Введение к работе
Актуальность проблемы. Атопический дерматит (АтД) является важной медико-социальной проблемой, значимость которой определяется его широким распространением. В последние годы отмечается интенсивный рост заболеваемости АтД и тенденция к развитию более тяжёлых, непрерывно рецидивирующих форм заболевания, сопровождающихся изнурительным кожным зудом, торпидных к традиционной терапии. АтД, начинающийся в раннем детском возрасте, часто сопровождает больных всю жизнь и проявляется обострениями различной степени тяжести. Основным и постоянным признаком АтД, независимо от степени тяжести, является кожный зуд, который приводит к повреждению кожи, образованию эрозий, экскориаций, корок, лихенификации, рубцов, гипер- и гипопигментации, и, как следствие, к увеличению высвобождения медиаторов воспаления, которые, в свою очередь, усиливают его (формируется зудо-чесоточный цикл). Зуд приводит к нарушению сна и развитию невротического состояния. В связи с этим кожный зуд в значительной степени влияет на качество жизни пациентов и определяет степень тяжести и течение АтД.
Вследствие субъективности ощущения чувства зуда, трудности его
точного определения и моделирования, патогенез зуда остается во многом
неясным. В исследованиях последнего времени показано, что чувство зуда
зарождается в свободных нервных окончаниях, содержащих нейропептиды,
и передается субпопуляцией демиелинизированных волокон, имеющих
независимые пути передачи. Эти «зудные» волокна, ответственные за
возникновение чувства зуда, имеют низкую скорость проведения
возбуждения, большие территории иннервации, высокий чрескожный
электрический порог возбуждения и не реагируют на механические
раздражители (Paus R. et al., 2006). В настоящее время представление о
развитии зуда основывается на том, что сам эпидермис и связанные с ним
разветвления тонких внутриэпителиальных С-волокон можно
рассматривать как «рецептор зуда». Иными словами под «рецептором
зуда» следует понимать не какие-то специальные нервные окончания, а
интегральное образование, включающее в первую очередь кератиноциты с
набором высвобождаемых из них медиаторов и представляемых на их
поверхности рецепторов. Их взаимодействие с немиелинизированными С- у-.,
волокнами составляет пусковой механизм возникновения зуда. ^" ) у
Современное представление о зуде включает два важных положения. Во-первых, не существует универсального периферического медиатора зуда. В зависимости от природы заболевания в процесс вовлекается набор разнообразных посредников. Во-вторых, разные медиаторы клеток кожи способны активировать и сенсибилизировать нервные окончания, участвующие в формировании зуда, и даже модулировать их рост (Steinhoff М. et al., 2006).
Известно, что некоторые медиаторы, такие, как нейропептиды, протеазы, цитокины, участвуют в развитии зуда, либо непосредственно связываясь с рецепторами зуда, либо опосредованно вызывают высвобождение гистамина.
Есть основание считать, что роль ацетилхолина (АЦХ) в развитии кожного зуда при АтД явно недооценена. Еще в 1962 г. Scott показал, что биоптаты, полученные из поверхностных участков кожи больных АтД, содержат АЦХ в высоких концентрациях (Scott А., 1962). Содержание АЦХ в коже больных намного превышает таковое в коже здоровых лиц. Повышенный уровень АЦХ в коже больных АтД сохраняется даже в период ремиссии заболевания, причем, следует иметь в виду, что АЦХ быстро разрушается ацетилхолинэстеразой. Grando et al. (1993г.) установили, что АЦХ может синтезироваться и выделяться в человеческих кератиноцитах in vitro, а сам АЦХ выполнять функцию узколокальной (за счет быстрого разрушения) клеточной сигнальной молекулы, регулирующей пролиферацию, клеточную адгезию, десмосомальные клеточные контакты, и, тем самым, барьерную функцию кожи и активность экскреторных желез. АЦХ также может вызывать зуд за счет непосредственного связывания с «рецепторами зуда» (Standler S. et al., 2002). В проведенных исследованиях показано, что внутрикожное введение АЦХ больным АтД вызывает у них чувство зуда, в отличие от здоровых лиц, которые отмечают боль и жжение в месте инъекции этого медиатора, причем, чувство зуда у больных АтД возникает сразу и длится намного дольше, чем чувство жжения у здоровых, вызванное введением АЦХ (Неуег G.R. et al., 1999). Кроме того, инъекция АЦХ в поврежденную кожу больных АтД вызывает более интенсивное чувство зуда и боли по сравнению с чувством зуда, возникающего при инъекции АЦХ в неповрежденную кожу больных АтД, что свидетельствует о различиях патофизиологических путей развития зуда в поврежденной и неповрежденной коже больных АтД.
Таким образом, проявление зудообразующего действия АЦХ у больных АтД и возникновение у них выраженного чувства зуда при внутрикожном введении именно АЦХ позволяет предположить важную роль холинергических патофизиологических механизмов развития зуда при АтД. Участие АЦХ в формировании зуда опосредуется его вовлечением как в передачу нервного возбуждения при зуде, так и в индукцию кожного зуда за счет его продукции и секреции ненейрональными элементами, в частности, кератиноцитами.
Несмотря на важную роль АЦХ в развитии кожного зуда, гистамин остается важным медиатором аллергического воспаления и участвует в патогенезе АтД. Поэтому и в настоящее время антигистаминные препараты в качестве средств, уменьшающих зуд при АтД, рекомендованы в современных протоколах лечения АтД. Имеются сведения, свидетельствующие о целесообразности применения в качестве противозудных средств Н-1 блокаторов I поколения, которые, обладая аитихолинергическими свойствами, способны воздействовать на различные рецепторы, помимо гистаминовых рецепторов, и подавлять высвобождение других медиаторов, участвующих в механизме зуда. Поэтому изучение именно холинергическои составляющей кожного зуда при АтД и поиск фармакологических средств для ее контроля является актуальной задачей, решение которой позволит разработать адекватные подходы к терапии АтД в целом.
Цель работы: Оценить холинергическую составляющую в развитии кожного зуда и сравнить эффект фармакологических препаратов, комбинированно воздействующих на М-холинорецепторы и гистаминовые рецепторы, и препаратов с избирательным действием на гистаминовые рецепторы, в отношении кожного зуда, индуцированного введением АЦХ, у больных АтД.
Задачи исследования:
Разработать критерии субъективной оценки интенсивности кожного зуда на основании анкетирования больных АтД при помощи дневника самоконтроля.
Изучить особенности возникновения кожного зуда у больных АтД при внутрикожном введении АЦХ в сравнении с больными поллинозом и группой контроля.
Изучить влияние внутрикожного введения АЦХ на локальную микроциркуляцию крови у больных АтД при помощи лазерного допплеровского флоуметра.
Изучить величину локального отека и гиперемии на внутрикожное введение АЦХ у больных АтД в сравнении с больными поллинозом и группой контроля.
Провести сравнительную субъективную и объективную оценку интенсивности локальных изменений на введение АЦХ у больных АтД в зависимости от стадии и степени тяжести АтД.
Изучить влияние антигистаминных препаратов, комбинированно воздействующих на М-холинорецепторы и гистаминовые рецепторы, и препаратов с избирательным действием на гистаминовые рецепторы на динамику объективных и субъективных показателей интенсивности индуцированного АЦХ кожного зуда у больных АтД.
Научная новизна: Впервые изучена холинергическая составляющая кожного зуда у больных АтД различной степени тяжести, и определено ее потенциальное значение в патогенезе клинических проявлений АтД. Впервые изучен характер реакции на внутрикожное введение АЦХ у больных АтД в стадии обострения и ремиссии, у больных, страдающих поллинозом, и у здоровых лиц. Впервые изучена возможность фармакологического контроля кожного зуда, индуцированного введением АЦХ, у больных АтД. Изучено влияние антигистаминных препаратов на интенсивность кожного зуда, а также оценена корреляция клинических показателей с изменением локального кровотока и величиной местной реакции на введение АЦХ. Впервые дана оценка противозудного действия антигистаминных препаратов, комбинированно воздействующих на М-холинорецепторы и гистаминовые рецепторы, и препаратов с избирательным действием на гистаминовые рецепторы в отношении индуцированного АЦХ кожного зуда у больных с АтД.
Практическая значимость работы: Обоснована целесообразность использования антигистаминных препаратов с учетом их противозудной активности на основании объективных и субъективных показателей в комплексной терапии АтД. Оптимизирован алгоритм лечения больных АтД на основании установленной возможности индивидуального подбора антигистаминных препаратов, оказывающих противозудное действие.
Апробация работы: По теме диссертации опубликовано 4 печатных работы в научных изданиях, рекомендованных ВАК РФ для публикации материалов докторских и кандидатских диссертаций. Результаты исследований были представлены на X Конгрессе «Современные проблемы иммунологии, аллергологии и иммунофармакологии» (2009г., Казань).
Объем и структура диссертации: Диссертация изложена на 158 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения полученных данных и выводов. Библиографический указатель включает 125 источников, в том числе 26 отечественных и 98 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 6 таблицами, 38 рисунками, 1 фотографией.
