Содержание к диссертации
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙРАЗДЕЛ 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Глава 1. Роль нарушений иммунного статуса в развитии эндотелиальной дисфункции у больных с сердечно-сосудистой патологией
Глава 2. Нарушения упруго-эластических свойств артериальной стенки и их роль в развитии и прогрессировании сердечнососудистых заболеваний
Глава 3. Влияние антигипертензивных препаратов на показатели иммунного статуса и упруго-эластические свойства артериальной стенки при кардиоваскулярной патологии
РАЗДЕЛ П. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Глава 4. Материалы и методы исследования
4.1 ..Общая характеристика больных
4.2. Методы лабораторных исследований
4.3. Методика определения упруго-эластических свойств артериальной стенки
4.4. Методика определения эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии
4.5. Исследование морфофункционального состояния сердца
4.6. Методы исследования почечного кровотока
4.7. Методы статистического анализа
Глава 5. Показатели иммунного статуса у больных сахарным днабетом типа с артериальной гипертензией
Глава 6. Показатели эндотелиальной функции, упругоэластических свойств артериальной стенки, морфофункционального состояния сердца и почечного кровотока у больных сахарным диабетом типа с артериальной гипертензией
Глава 7, Взаимосвязь показателей иммунного статуса с параметрами эндотелиальной дисфункции и ригидности сосудистого русла у больных артериальной гипертензией на фоне сахарного диабета
Глава 8. Динамика показателей иммунного статуса у больных сахарным диабетом типа с артериальной гипертензией на фоне терапии лизиноприлом и экватором
Глава 9. Влияние терапии лизиноприлом и экватором на показатели эндотелиальной функции, артериальной жесткости сосудистого русла, морфофункционального состояния сердца и почечного кровотока у больных артериальной гипертензией на фоне сахарного диабета типа
Введение к работе
Сахарный диабет считают «неинфекционной эпидемией», которая охватила более 150 млн. человек в мире и к 2010 году прогнозируется, что на Земле будет свыше 220 млн. больных, только в Российской Федерации сахарным диабетом страдают свыше 8 млн. человек.
Основной причиной высокой инвалидизации и смертности больных сахарным диабетом является поражение сердечно-сосудистой системы — инфаркт миокарда, артериальная гипертензия, инсульт. Именно поэтому сегодня сахарный диабет относят к сердечно-сосудистым заболеваниям [24, 136, 145]. Артериальная гипертензия при сахарном диабете встречается в 2 раза чаще, чем в основной популяции и является мощным фактором развития кардиоваскулярных осложнений. Результаты исследований Американской диабетической ассоциации (ADA, 1999), показали, что несмотря на значительные успехи в контроле гипергликемии, артериальной гипертензии и дислипидемии, достигнутые за последние 10 лет, смертность больных сахарным диабетом от сердечно-сосудистой патологии незначительно уменьшилась у мужчин и существенно возросла у женщин, в то время как в общей популяции лиц без сахарного диабета кардиоваскулярная смертность снизилась более чем на 30% [92]. Полученные данные явились основанием для дальнейшего изучения механизмов поражения артериального русла у больных сахарным диабетом. В этой связи актуальными являются исследования упругоэластических свойств магистральных артерий и их роли в развитии кардиоваскулярных осложнений у больных сахарным диабетом [92], поскольку в последние годы выявлена тесная взаимосвязь патологических изменений, связанных с нарушением механических свойств стенок артерий и частотой возникновения сердечно-сосудистых осложнений [101, 171, 178].
Важная прогностическая и клиническая значимость исследования механических свойств сосудистой стенки подтверждается мнением Комитета экспертов ASH Writing group, доказавшими, что ранними маркерами патологии сердечно-сосудистой системы и мишенью для фармакотерапии являются: снижение эластичности мелких и крупных артерий, эндотелиальная дисфункция, повышение скорости распространения пульсовой волны [92].
Исследования последних лет свидетельствуют о мультифакториальной природе нарушений механических свойств артериальной стенки. Повышение жесткости артерий связывают с такими причинами, как возраст [127], повышение уровня липопротеидов низкой плотности, уровня С-реактивного белка [162, 119, 192], повышение уровня глюкозы в плазме крови [155, 164], абдоминальное ожирение [108], эндотелиальная дисфункция [198]. При этом подчеркивается необходимость продолжения исследований механизмов прогрессирования сосудистой жесткости.
С этих позиций вызывает интерес изучение роли иммунной и эндотелиальной дисфункций в развитии нарушений упруго-эластических свойств сосудистой стенки при кардиоваскулярной патологии. Известно, что цитокины, являющиеся медиаторами иммунного воспаления, могут локально продуцироваться измененными эндотелиальными клетками сосудистого русла, модулировать функции сосудистой стенки [16, 45]. Следует отметить, что характеристики показателей иммунного статуса, эндотелиальной функции и их взаимосвязь с параметрами упруго-эластических свойств сосудистой стенки у больных артериальной гипертензией на фоне сахарного диабета 2 типа является практически не изученной проблемой, что затрудняет разработку методов оптимизации терапии данной патологии.
Поэтому безусловную научно-практическую значимость представляют исследования по изучению роли этих факторов, в развитии нарушений упруго-эластических свойств артериального русла у больных артериальной гипертензией на фоне сахарного диабета 2 типа.
Актуальность этого направления исследований обусловлена еще и тем положением, что завершенное к настоящему времени международное многоцентровое исследование COMPILOR, по оценке влияния антигипертензивной терапии на эластические свойства артерий, показало, что уменьшение жесткости сосудистой стенки в ответ на проводимую терапию лишь частично связано со снижением артериального давления, что предполагает наличие независимого от антигипертензивного эффекта механизма улучшения эластических свойств магистральных артерий, требующего дальнейшего изучения.
Поэтому с этих позиций перспективными являются исследования по сравнительной оценке эффективности влияния основных групп антигипертензивных препаратов (ИАПФ и антагонисты кальция) на иммунные и эндотелиальные механизмы формирования нарушений упруго-эластических свойств сосудистой стенки у больных артериальной гипертензией на фоне сахарного диабета 2 типа, что позволит осуществить выбор наиболее эффективного лекарственного средства, влиять на прогноз заболевания. В последние годы внимание врачей вновь привлекают фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов, содержащие в одной таблетке два и более лекарственных средства, преимуществами которых наряду с простотой назначения, является снижение дополнительной медикаментозной нагрузки на пациента, позволяющее повысить приверженность больного к лечению, что является одним из основных факторов контролирования прогрессирования заболевания. Данные положения обосновали цель и задачи исследования.
Цель работы: изучение роли иммунных нарушений и эндотелиальной дисфункции в развитии повышенной жесткости сосудистой стенки у больных сахарным диабетом 2 типа с артериальной гипертензией и эффективности их коррекции лизиноприлом и экватором.
Задачи исследования.
1. Определить содержание цитокинов про- (ИЛ-ip, ФНОа, ИЛ-6, ИЛ8, ИНФ-у) и противовоспалительного действия (ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР-р]), концентрацию неоптерина, молекул межклеточной адгезии (sVCAM-1) в сыворотке крови больных сахарным диабетом 2 типа средней тяжести в сочетании с артериальной гипертензией.
2. Представить характеристику упруго-эластических свойств артериальной стенки у больных сахарным диабетом 2 типа средней тяжести в сочетании с артериальной гипертензией.
3. Дать оценку функционального состояния эндотелия сосудистого русла на основе определения уровня в сыворотке крови эндотелина-1, циркулирующих десквамированных эндотелиоцитов, эндотелийзависимой вазодилатации у больных сахарным диабетом 2 типа с артериальной гипертензией.
4. Изучить взаимосвязь между показателями иммунного статуса, упруго-эластических свойств сосудистой стенки, эндотелиальной функции, процессами ремоделирования сердечно-сосудистой системы и параметрами почечного кровотока у больных сахарным диабетом 2 типа в сочетании с артериальной гипертензией.
5. Провести сравнительную.оценку эффективности коррекции лизиноприлом и экватором нарушений иммунного статуса, упруго-эластических свойств сосудистой стенки, эндотелиальной функции, внутрисердечной гемодинамики, почечного кровотока больных сахарным диабетом 2 типа в сочетании с артериальной гипертензией.
Научная новизна.
Впервые выявлено, что у больных сахарным диабетом 2 типа средней тяжести имеет место повышение жесткости и снижение эластичности сосудистого русла, наличие артериальной гипертезии приводит к усугублению нарушений механических свойств артериального русла.
Установлено, что у больных сахарным диабетом 2 типа средней степени тяжести с артериальной гипертензией имеет место повышение содержания в сыворотке крови цитокинов про - (ИЛ-ip, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а,
ИНФ-у) и противовоспалительного действия (ИЛ-4, ИЛ-10, TOP-(3i), неоптерина, молекул межклеточной адгезии (sVCAM-1), коррелирующее с увеличением жесткости артериального русла. Определено наличие у больных сахарным диабетом 2 типа с артериальной гипертензией эндотелиальной дисфункции, характеризующейся снижением вазорегулирующей активности эндотелия, гиперпродукцией эндотелина-1, гиперэндотелиоцитемией. Установлены достоверные корреляционные взаимосвязи между показателями иммунного статуса, эндотелиальной функции и жесткости сосудистой стенки у больных артериальной гипертензией на фоне сахарного диабета 2 типа.
Впервые выявлено, что лизиноприл и экватор, наряду с антигипертензивной активностью, обладают корригирующим действием на нарушения иммунного статуса, эндотелиальной функции у больных артериальной гипертензией на фоне сахарного диабета 2 типа, что сопровождается достоверным уменьшением жесткости и повышением эластичности артериального русла, положительной динамикой показателей внутрисердечного и почечного кровотока.
Практическая значимость.
Проведенные исследования выявили роль иммунных нарушений и эндотелиальной дисфункции в формировании повышенной жесткости сосудистой стенки у больных артериальной гипертензией на фоне сахарного диабета 2 типа. Установлено, что корригирующее влияние лизиноприла и экватора на параметры артериальной жесткости напрямую коррелирует с противовоспалительной и эндотелиопротективной активностью препаратов. Выявлено, что при сопоставимой с лизиноприлом антигипертензивной активностью, экватор обладает большей эффективностью влияния на иммунную и эндотелиальнз^о дисфункции, нарушения упруго-эластических свойств сосудистой стенки, внутрисердечного и почечного кровотока. Наибольшая иммунокорригирующая, вазопротективная и органопротективная активность лизиноприла и экватора установлена у больных артериальной гипертензией 1 степени на фоне сахарного диабета 2 типа длительностью менее 5 лет. Обосновано назначение лизиноприла больным артериальной гипертензией 1 степени с длительностью сахарного диабета менее 5 лет, при 2 степени артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом длительностью более 5 лет показан прием экватора.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Наличие артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом 2 типа сопровождается достоверно более высоким содержанием в сыворотке крови цитокинов про- (ИЛ-ip, ИЛ-6, ФНОа, ИЛ-8, ИНФ-у) и противовоспалительного действия (ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР-Pi), неоптерина крови, молекул межклеточной адгезии (sVCAM-1), в сравнении с больными сахарным диабетом без признаков артериальной гипертензии.
2. Повышение жесткости и снижение эластичности сосудистого русла у больных сахарным диабетом 2 типа средней степени тяжести с артериальной гипертензией прогрессирует с тяжестью артериальной гипертензии и длительностью диабетического анамнеза.
3. Одним из факторов формирования повышенной жесткости артериального русла у больных сахарным диабетом 2 типа с артериальной гипертензией является повышение концентрации цитокинов провоспалительного действия (ИЛ-1р, ИЛ-6, ФНОа, ИЛ-8, ИНФ-у), неоптерина, sVCAM-1, эндотелина-1 и циркулирующих десквамированных эндотелиоцитов в сыворотке крови, снижение величины эндотелийзависимой вазодилатации.
4. У больных сахарным диабетом 2 типа с артериальной гипертензией увеличение жесткости сосудистой стенки коррелирует с иммунной и эндотелиальной дисфункциями, процессами ремоделирования- сердечно-сосудистой системы, нарушениями внутрипочечной гемодинамики.
5. При сопоставимой антигипертензивной активности экватор обладает более выраженным в сравнении с лизиноприлом корригирз^ющим влиянием на иммунные и эндотелиальные механизмы формирования повышенной жесткости сосудистого русла у больных артериальной гипертензией на фоне сахарного диабета 2 типа.
Апробация работы.
Основные положения диссертации обсуждены на Съезде кардиологов и терапевтов центра России «От научньгк достижений до внедрения в практику» (Москва-Рязань, 2008), Национальной конференции «Аллергология и клиническая иммунология - междисциплинарные проблемы» (Москва, 2008), II Международной научной конференции ученых - медиков (Курск, 2008), IV Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2008), научной конференции Курского государственного медицинского университета и Центрально — Черноземного центра РАМН, итоговой наз^ной конференции студентов и молодых ученых Курского государственного медицинского университета (Курск, 2008-2009гг.), межкафедральной научно - практической конференции кафедр: внутренних болезней №1, №2, ФИО, клинической иммунологии и аллергологии, пропедевтики внутренних болезней, нервных болезней, эндокринологии Курского государственного медицинского университета.
Внедрение полученных результатов.
Результаты проведенных исследований внедрены и используются в работе эндокринологических, кардиологических отделений областной клинической больницы г. Курска, эндокринологических, кардиологических отделений областной клинической больницы г. Брянска, МУЗ ГБ №1, МУЗ ГБ СМИ г. Курска, МУЗ ГБ №6 г. Курска, МУЗ ГБ Трубчевская ЦРБ Брянской области, МУЗ ГБ Черемисиновская ЦРБ Курской области.
Публикации Положения диссертации опубликованы в 14 работах в центральной и местной печати, содержат полный объем информации, касающиеся темы диссертации.
Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 157 страницах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 205 литературных источников, в том числе 87 отечественных и И 8 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 18 таблицами и 18 рисунками.
