Содержание к диссертации
ВВЕДЕНИЕ 6
РАЗДЕЛ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 16
ГЛАВА 1. Роль эндотелиальной дисфункции в развитии сердечно-сосудистой
патологии 16
ГЛАВА 2. Общность атеросклероза и воспаления 28
ГЛАВА 3. Противовоспалительные механизмы в сосудистой стенке 42
ГЛАВА 4. Методы коррекции эндотелиальной дисфункции и иммунных на
рушений ; 50
РАЗДЕЛ П. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 64
ГЛАВА 5. Материалы и методы исследования 64
ГЛАВА 6. Показатели эндотелиальной функции у больных ишемической бо
лезнью сердца: стабильной стенокардией напряжения П-Ш ф.к. в сочетании с
сахарным диабетом 2 типа 79
ГЛАВА 7. Показатели иммунного статуса у больных ишемической болезнью
сердца: стабильной стенокардией напряжения П-Ш ф.к. в сочетании с сахар
ным диабетом 2 типа 95
ГЛАВА 8. Цитокиновый статус у больных ишемической болезнью сердца:
стабильной стенокардией напряжения П-Ш ф.к. в сочетании с сахарным диа
бетом 2 типа 111
ГЛАВА 9. Взаимосвязь эндотелиальной дисфункции и иммунных нарушений
у больных ишемической болезнью сердца: стабильной стенокардией напря
жения П-Ш ф.к. в сочетании с сахарным диабетом 2 типа 129
ГЛАВА 10. Динамика иммунного статуса у больных ишемической болезнью
сердца: стабильной стенокардией напряжения П-Ш ф.к. в сочетании с сахар
ным диабетом 2 типа средней тяжести на фоне терапии бета-блокаторами и
эналаприлом 139
ГЛАВА 11. Динамика показателей иммунного статуса у больных ишемиче
ской болезнью сердца: стабильной стенокардией напряжения П-Ш ф.к. в со
четании с сахарным диабетом 2 типа тяжелого течения на фоне терапии бета-
блокаторами и эналаприлом 155
ГЛАВА 12. Динамика показателей иммунного статуса у больных ишемиче
ской болезнью сердца: стенокардией напряжение ІІ-ІІІ ф.к. в сочетании с СД
2 типа средней тяжести течения на фоне терапии антагонистами кальция и
эналаприлом 167
ГЛАВА 13. Динамика показателей иммунного статуса у больных ишемиче
ской болезнью сердца: стенокардией напряжения П-Ш ф.к. в сочетании с са
харным диабетом 2 типа тяжелого течения на фоне терапии антагонистами
кальция и эналаприлом 180
ГЛАВА 14. Сравнительная оценка эффективности влияния терапии бета-
блокаторами, антагонистами кальция и ингибиторами ангиотензинпревра-
щающего фермента на клиническую симптоматику и функциональное со
стояние эндотелия сосудистой стенки у больных ишемической болезнью
сердца: стенокардией напряжение П-Ш ф.к. в сочетании с сахарным диабе
том 2 типа 190
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 211
ВЫВОДЫ 248
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 250
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 251
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АГ — артериальная гипертензия
АД - артериальное давление
АПФ - ангиотензинпревращающий фермент
АII - ангиотензин II
АК - антагонисты кальция
ГМК - гладкомышечные клетки
ИАПФ - ингибиторы АПФ
ИБС - ишемическая болезнь сердца
ИМ - инфаркт миокарда
ИМТ - индекс массы тела
ИЛ - интерлейкины
ИЛ-1р - интерлейкин - 1 бета
ИЛ-1 - RA - антагонист рецептора ИЛ-1
ИЛ-4 - интерлейкин - 4
ИЛ-6 - интерлейкин - 6
ИЛ-8 - интерлейкин - 8
ИЛ-10 - интерлейкин - 10
ИНФ-у - интерферон - гамма
ЛЖ - левый желужочек
ЛП - липопротеиды
ЛПНП - липопротеиды низкой плотности
ЛПОВП - липопротеиды очень высокой плотности
ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности
NO- оксид азота
РААС - ренин - ангиотензин - альдостероновая система
СД — сахарный диабет
СРБ - С- реактивный белок
ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания
ССН - стабильная стенокардия напряжения
ОХ - общий холестерин
ф.к. - функциональный класс
ТИМ - толщина интима-медиа
ТФР-Рі - трасформирующий фактор роста - бета 1
ФНО-а — фактор некроза опухолей - альфа
ХСЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности
ХСН - хроническая сердечная недостаточность
ЦЭК - циркулирующие десквамированные эндотелиальные клетки
ЭД - эндотелиальная дисфункция
ЭЗВД - эндотелийзависимая вазодилатация
ЭТ-1 - эндотелии -1
ЭКГ - электрокардиография
ЭФР - эндотелиальный фактор релаксации
ЭхоКГ - эхокардиография
CD20+ - В- лимфоциты
CD4+ - хелперные Т- лимфоциты
CD8+ - цитотоксические Т- лимфоциты
CD25+ - рецептор для ИЛ-2
CD95+ - индукторный фактора апоптоза
HbAlc - гликолизированный гемоглобин
HLA-DR+ - молекулы гистосовместимости II типа
Ig - иммуноглобулины
IL - интерлейкины
ICAM -1 — молекулы межклеточной адгезии
VCAM-1- рецепторы ответственные за адгезию тромбоцитов
МСР -1 - белок хемотаксиса моноцитов
MCSF - колониестимулирующий фактор моноцитов
Введение к работе
Актуальность исследования
Ишемическая болезнь сердца занимает ведущее место в структуре общей заболеваемости и смертности, являясь одной из главных причин постоянной или длительной утраты трудоспособности. Процент инвалидизации от ишемической болезни сердца приблизился к 40% среди всех сердечнососудистых заболеваний, причем значительную часть инвалидов составляют лица трудоспособного возраста (17). Наряду с сердечно - сосудистой патологией сахарный диабет так же представляет собой серьезную медико-социальную проблему, что обусловлено его высокой распространенностью, сохраняющейся тенденцией к росту заболеваемости, хроническим течением, определяющим кумулятивный характер заболевания, высокой инвалидизаци-ей больных трудоспособного возраста.
Несмотря на успехи медицины, заболеваемость сердечно-сосудистой патологией за последние три года возросла на 39%, на 21% увеличилась распространенность и почти на 7% возросла смертность. Основной среди заболеваний сердечно-сосудистой системы является ишемическая болезнь сердца, на долю которой приходится более 60% умерших от кардиоваскулярных осложнений.
Патология сердечно-сосудистой системы отмечается более чем у половины больных сахарным диабетом, а по данным некоторых авторов, ее распространенность достигает 90-100% (4). В основе частой встречаемости ишемической болезни сердца у больных сахарным диабетом лежат процессы раннего и ускоренного развития атеросклероза коронарных сосудов, так называемой диабетической макроангиопатии (4, 12).
Большинство исследователей считают, что по своим морфологическим особенностям макроангиопатия полностью идентична атеросклерозу соответствующих сосудистых бассейнов. Отличает лишь то, что атеросклероти-
ческие изменения сосудов у больных диабетом возникают на 8-10 лет раньше, чем у их сверстников без диабета, что связано с наличием факторов, ускоряющих развитие атеросклероза при диабете (3, 296).
Согласно современным представлениям об атеросклерозе термин «ате-росклеротическое поражение артерий» ассоциируется с воспалением (100, 239, 274, 277). Установлено, что цитокины, являющиеся медиаторами иммунного воспаления, локально продуцируются клетками в атеросклеротиче-ских бляшках, координируют межклеточные взаимодействия и модулируют функции клеток сосудистой стенки.
В настоящее время отмечается большой интерес к изучению нарушений функции эндотелия при разных формах ишемической болезни сердца и ее осложнениях. Состояние эндотелия при этом характеризуется как дисфункция, проявляющаяся снижением дилатации сосудов и нарастанием вазокон-стрикции с активацией системы цитокинов и нарушением тромборезистент-ности сосудистой стенки (5, 251).
Накопленные сведения о роли эндотелия в патогенезе сердечнососудистых заболеваний привело к формированию концепции об эндотелии как о мишени для профилактики и лечения патологических процессов, приводящих или реализующих сердечно-сосудистые заболевания (26, 216, 219, 260).
Поэтому безусловный научно-практический интерес представляет изучение роли различных факторов в повреждении сосудистой стенки, при этом одно из ведущих мест в этом процессе отводится иммунным нарушениям, как наиболее ранним механизмам поражения сосудистой стенки при сердечно-сосудистой патологии. Данные положения обосновали новое направление фундаментальных и клинических исследований - разработка участия эндотелия в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний, а также способов эффективной коррекции его дисфункции. Что особо важно при сочетании ишемической болезни сердца и сахарного диабета, поскольку результаты завер-
шившегося в 1998 году многоцентрового проспективного исследования по первичной профилактике осложнений сахарного диабета не обнаружили достоверного влияния степени компенсации сахарного диабета на риск развития макрососудистых осложнений у таких больных (UKPDS, 1998).
Кроме того, характеристика показателей иммунного статуса и их взаимосвязь с эндотелиальной дисфункцией у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с сахарным диабетом 2 типа является малоизученной проблемой, что затрудняет разработку методов оптимизации терапии данной патологии, тем более, что только контроль клинических проявлений ишемической болезни сердца и сахарного диабета, без коррекции дисфункции эндотелия не может считаться успешно решенной клинической задачей. Поскольку, согласно современным концепциям, коррекция эндотелиальной дисфункции при атеросклерозе должна быть рутинной и обязательной частью терапевтических и профилактических программ, а также критерием оценки их эффективности (56, 249, 250, 256).
Следует отметить, что разработанные к настоящему времени терапевтические подходы и рекомендации по диагностике и лечению ишемической болезни сердца при сахарном диабете выполнены у больных ишемической болезнью сердца без предварительной стратификации выборки в зависимости от наличия сахарного диабета (44, 62). Поэтому современные представления о благоприятных эффектах того или иного терапевтического вмешательства у больных ишемической болезнью сердца при диабете в основном базируются на результатах группового анализа исследований с участием лиц, не имеющих сахарного диабета.
Перспективным представляется изучение иммунокорригирующих и ва-зопротективных эффектов препаратов, традиционно используемых в лечении сердечно-сосудистых заболеваний, что позволит осуществить выбор наиболее эффективного лекарственного средства, избежать дополнительной медикаментозной нагрузки на пациента и будет способствовать достижению оп-
тимального «комплайнса» при лечении больного, позволит разработать дифференцированные подходы к терапии ишемической болезни сердца на фоне сахарного диабета 2 типа. Это особенно важно при наличии у больных сочетания ишемической болезни сердца и сахарного диабета, требующих постоянной многоплановой медикаментозной коррекции. Все выше сказанное, определило цель и задачи исследования.
Цель работы: изучение взаимосвязи иммунных нарушений и эндотели-альной дисфункции у больных ишемической болезнью сердца: стабильной стенокардией напряжения П-Ш функционального класса в сочетании с сахарным диабетом 2 типа и возможности их фармакологической коррекции.
Задачи исследования:
Исследовать функциональное состояние эндотелия сосудов у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с сахарным диабетом 2 типа различной тяжести.
Оценить фенотипическую и функциональную активность лимфоцитов, содержание неоптерина у больных ишемической болезнью сердца: стабильной стенокардией напряжения П-Ш функционального класса на фоне сахарного диабета 2 типа различной тяжести.
Изучить содержание провоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных стенокардией П-Ш функционального класса на фоне сахарного диабета 2 типа различной тяжести и длительности.
Определить концентрацию противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных при сочетании стенокардии напряжения П-Ш функционального класса с сахарным диабетом 2 типа различной тяжести и длительности.
Исследовать активность системы комплемента и содержание иммуноглобулинов при данной патологии.
Определить взаимосвязь иммунных нарушений с показателями эндо-телиальной функции у больных стенокардией напряжения П-Ш функцио-
нального класса на фоне сахарного диабета 2 типа.
Провести сравнительную оценку эффективности корригирующего влияния ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, антагонистов кальция, Р-блокаторов на иммунные нарушения и эндотелиальную дисфункцию при сочетанной патологии.
Разработать дифференцированные подходы к терапии иммунных нарушений и эндотелиальной дисфункции у больных ишемической болезнью сердца на фоне сахарного диабета 2 типа.
Положения, выносимые на защиту
Сочетание ишемической болезни сердца: стабильной стенокардии напряжения II-III функционального класса и сахарного диабета 2 типа сопровождается развитием эндотелиальной дисфункции, одним из основных механизмов формирования которой является синдром иммунного воспаления.
Прогрессирование эндотелиальной дисфункции и иммунных нарушений у больных стабильной стенокардией напряжения П-Ш функционального класса в сочетании с сахарным диабетом 2 типа развивается параллельно тяжести и длительности сахарного диабета.
Одним из механизмов реализации эндотелиальной дисфункции у больных ишемической болезнью сердца на фоне сахарного диабета 2 типа является нарушение фенотипической и функциональной активности лимфоцитов периферической крови, повышение активности моноцитов/макрофагов, активация системы комплемента, гиперпродукция иммуноглобулинов М и G.
При сочетании стабильной стенокардии напряжения П-Ш функционального класса и сахарного диабета 2 типа имеет место прямая зависимость между тяжестью эндотелиальной дисфункции и нарушениями цитокинового статуса.
Факторами, определяющими выраженность иммунных нарушений и эндотелиальной дисфункции у больных ИБС: стабильной стенокардией на-
пряжения ІІ-ІП функционального класса на фоне сахарного диабета 2 типа наряду с тяжестью и длительностью сахарного диабета, являются гиперлипи-демия, ожирение, в меньшей степени артериальная гипертензия.
При сопоставимой клинической эффективности антагонисты кальция (верапамил-ретард и нифедипин-ретард) обладают более выраженным в сравнении с р-блокаторами (метопролол и бисопролол) корригирующим влиянием на иммунный статус и эндотелиальную дисфункцию при ишемической болезни сердца на фоне сахарного диабета.
Использование в лечении ишемической болезни сердца на фоне сахарного диабета наряду с антагонистами кальция и (3-блокаторами, ингибитора ангиотензинпревращающего фермента - эналаприла, потенцирует противовоспалительную и вазопротективную активность терапии, при этом наибольшей эффективностью обладает применение эналаприла и в сочетании с верапамилом-ретард.
Применение комплексной терапии (антагонисты кальция + эналаприл, Р-блокаторы + эналаприл) в большей степени повышает эффективность коррекции иммунных нарушений и эндотелиальной дисфункции у больных ишемической болезнью сердца на фоне сахарного диабета тяжелой формы в сравнении со среднетяжелым течением сахарного диабета.
Научная новизна В работе впервые изучен характер нарушений иммунного статуса и эндотелиальной функции у больных ишемической болезнью сердца на фоне сахарного диабета 2 типа. Установлено, что при сочетанной патологии имеет место эндотелиальная дисфункция, основными механизмами развития которой, являются иммуновоспалительные. Выявлено, что сочетание ишемической болезни сердца и сахарного диабета характеризуется увеличением в сыворотке крови концентрации эндотелина-1, циркулирующих десквамирован-ных эндотелиоцитов, уменьшением величины эндотелийзависимой вазодила-тации. Данные изменения коррелируют с тяжестью и длительностью сахар-
ного диабета.
Определено, что развитие эндотелиальной дисфункции при сочетанной патологии формируется на фоне нарушения фенотипической и функциональной активности лимфоцитов, проявляющейся увеличением лимфоцитов CD4+ и СТ)20+фенотипа, снижением уровня CD8+ клеток, гиперэкспрессией лимфоцитами ранних (CD25+) и поздних (HLA-DR+) маркеров активации, индукторного фактора апоптоза (CD95+). Определено повышение уровня не-оптерина крови, указывающее на активацию моноцитов/макрофагов у больных ИБС на фоне сахарного диабета. Выявлено повышение активности системы комплемента и содержания иммуноглобулинов М и G, нарастающее с усугублением эндотелиальной дисфункции.
Установлено повышение провоспалительных цитокинов ИЛ-1 р, ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФ-у в сыворотке крови больных ишемической болезнью сердца на фоне сахарного диабета. Впервые определено повышение содержания противовоспалительных цитокинов ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР-рі при сочетанной патологии. Выявлено нарастание иммунных нарушений с прогресси-рованием эндотелиальной дисфункции у больных с сочетанием ишемической болезни сердца и сахарного диабета 2 типа.
Определено увеличение выраженности иммунной и эндотелиальной дисфункции у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с сахарным диабетом 2 типа с тяжестью, длительностью сахарного диабета, при наличии ожирения, гиперлипидемии, артериальной гипертензии.
Проведенная сравнительная оценка влияния антиангинальной терапии антагонистами кальция и (3-блокаторами на иммунный статус и эндотелиаль-ную дисфункцию у больных ишемической болезнью сердца на фоне сахарного диабета 2 типа показала, что антагонисты кальция обладают более активным противовоспалительным и вазопротективным действием в сравнении с Р-блокаторами.
Установлено, что использование в комплексной терапии наряду с анта-
гонистами кальция и р-блокаторами, ингибитора ангиотензинпревращающе-го фермента - эналаприла приводит к потенцированию корригирующего влияния терапии на иммунные нарушения и эндотелиальную дисфункцию при ишемической болезни сердца на фоне сахарного диабета, наибольшей эффективностью при этом характеризуется сочетанное применение эналаприла и верапамила-ретард.
Практическая значимость
Проведенные исследования установили наличие эндотелиальной дисфункции и выявили значимость иммунных механизмов в ее прогрессирова-нии у больных ишемической болезнью сердца на фоне сахарного диабета. Полученные результаты обосновали целесообразность использования в лечении больных стабильной стенокардией напряжения П-Ш ф.к. в сочетании с сахарным диабетом 2 типа препаратов, обладающих наряду с антиангиналь-ной активностью, корригирующим влиянием на иммунные нарушения и эндотелиальную дисфункцию.
Результаты сравнительной оценки противовоспалительной и вазопро-тективной активности основных групп антиангинальных препаратов (антагонистов кальция и бета-блокаторов) показали при сопоставляемой клинической эффективности большую активность корригирующего влияния на иммунную и эндотелиальную дисфункции антагонистов кальция. Определено, что нифедипин-ретард обладает наиболее выраженным действием на иммунные показатели и параметры эндотелиальной функции при ишемической болезни сердца на фоне сахарного диабета в сравнении с верапамилом-ретард и бета-блокаторами.
Установлено, что терапия метопрололом не обладает значимым влия-ниием на иммунный статус и функциональное состояние эндотелия сосудистой стенки при сочетанной патологии. Показано, что для достижения противовоспалительного и вазопротективного действия при лечении метопрололом больных стабильной стенокардией напряжения П-Ш функционального класса
на фоне сахарного диабета, следует использовать данный препарат в качестве компонента комплексной терапии о эналаприлом.
Выявлено, что назначение больным ишемической болезнью сердца на фоне сахарного диабета, наряду с антагонистами кальция или бета-блокаторами ингибитора ангитензинпревращающего фермента - эналаприла, сопровождается потенцированием противовоспалительной и вазопротектив-ной активности терапии.
Разработаны дифференцированные подходы к назначению комплексной терапии: антагонисты кальция + эналаприл и бета-блокаторы + эналаприл при ишемической болезни сердца на фоне сахарного диабета. Наибольшая эффективность влияния комплексной терапии на иммунный статус и эндоте-лиальную дисфункцию достигается у больных с сочетанием ишемической болезни сердца и сахарного диабета 2 типа тяжелой формы.
Апробация работы
Основные положения диссертации обсуждены на VIII, IX Всероссийских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2001, 2002 гг.), 5-й Конгресс РААКИ «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и имму но фармакологии» (Москва, 2002), Международном конгрессе «Практикующий врач» (Дагомыс, 2002 г.), Российской научно-практической конференции «Рациональное использование лекарств» (Пермь, 2004 г.), Всероссийском конгрессе кардиологов (Томск, 2005 г.), Региональной конференции «Современные вопросы медицинской науки и практики» (Курск, 2004 г.), 67-69 Итоговых научных сессиях КГМУ (Курск, 2002-2006 гг.), Юбилейной межвузовской конференции студентов и молодых ученых «Молодежная наука и современность (Курск, 2005 г.), VII, VIII Российских научных форумах «Кардиология 2005», «Кардиология 2006» (Москва, 2005, 2006 гг.), Юбилейной научной конференции КГМУ «Университетская наука: взгляд в будущее» (Курск, 2005, 2006 гг.), региональной научно-практической конференции, посвященной 20-летию факультета последипломного образования
КГМУ, межкафедральной научно-практической конференции кафедр внутренних болезней №1, №2, внутренних болезней ФПО, клинической аллергологии и иммунологии, эндокринологии, пропедевтики внутренних болезней, нервных болезней, биологической химии, патологической физиологии, общей врачебной практики Курского государственного медицинского университета.
Внедрение полученных результатов
Результаты проведенных исследований внедрены и используются в работе кардиологических и эндокринологических отделений Областной клинической больницы г. Курска, МУЗ ГБСМП г. Курска, МУЗ ГКБ №1 г. Курска, городской поликлиники №58 УЗ ЗАО г. Москвы, городской поликлиники №131 УЗ ЗАО г. Москвы, городской поликлиники №199 УЗ ЗАО г. Москвы, используются в лечебной, научной работе и педагогическом процессе на кафедрах внутренних болезней №1, эндокринологии и диабетологии, внутренних болезней ФПО Курского государственного медицинского университета.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 286 страницах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 331 литературный источник, в том числе 156 отечественных и 175 зарубежных. Работа иллюстрирована 44 таблицами и 28 рисунками.
Публикации. Основное содержание работы изложено в 48 печатных работах в центральной и региональной печати, получено положительное решение о выдаче патента на изобретение.
![Иммунные нарушения у больных гипертонической болезнью и их коррекция [Электронный ресурс]](/i/i/4299/194289.png "Иммунные нарушения у больных гипертонической болезнью и их коррекция [Электронный ресурс] Эль Шариф Мазен Али")