Содержание к диссертации
Список сокращений 3
Введение 4
Глава 1 Обзор литературы 8
1.1 Эпидемиология и особенности строения вируса простого герпеса 8
Характеристика генитальной герпес-вирусной инфекции 14
Особенности иммунного ответа на герпес-вирусную инфекцию 19
Роль системы интерферона и интерлейкинов в противовирусной защите.. 28
Основные подходы к лечению больных герпес-вирусной инфекцией 39
Глава 2 Материалы и методы 45
Общая характеристика обследованных больных 45
Препараты, использованные в работе 47
Оценка лабораторных параметров 49
Критерии оценки клинической эффективности терапии 60
Статистические методы обработки полученных данных 61
Глава 3 Клинико-иммунологическая характеристика пациентов с ^2
генитальным герпесом (Результаты собственных исследований)
Клиническая характеристика больных генитальным герпесом 62
Результаты иммунологического обследования больных 70
Результаты изучения расширенного интерферонового и цитокинового
профиля
3.4 Оценка специфического клеточного иммунитета 79
Глава 4 Изучение эффективности иммуномодулирующей терапии *-
Клиническая эффективность иммуномодулирующей терапии у больных gj генитальных герпесом
Динамика показателей иммунного статуса на фоне лечения 88
Динамика показателей расширенного интерферонового статуса на фоне 90 лечения
Динамика показателей цитокинового профиля на фоне лечения 96
Глава 5. Обсуиедение результатов 103
Выводы 121
Практические рекомендации 122
Список литературы 123
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АПК - антигенпрезентирующ'ая клетка
ВБН - вирус болезни Ньюкасла
ВИЧ - вирус иммунодефицита человека
ВПГ - вирус простого герпеса
ВПЧ - вирус папилломы человека
ВЭБ- вирус Эпштейна-Барр
ГГ - генитальный герпес
ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота
ИЛ - интерлейкин
ИФН - интерферон
ИПМ - индекс подавления миграции
МНС I (II) - главный комплекс гистосовместимости 1 и II класса
ОТ-ПЦР - обратная транскрипция-полимеразная цепная реакция
мРНК - матричная рибонуклеиновая кислота
ГЩР - полимеразная цепная реакция
РТМЛ - реакция торможения миграции лейкоцитов
ТАР - белок транспортной системы презентации антигена
ТФР-р - трансформирующий фактор роста бета
ФГА - фитогемагглютинин
ФНО - фактор некроза опухоли
ХРГВИ - хроническая рецидивирующая герпес-вирусная инфекция
ЦМВ - цитомегаловирус
ЦТЛ - цитотоксический лимфоцит
ЧЛИ - человеческий лейкоцитарный интерферон
Ig - иммуноглобулин
gC - гликопротеин С
NK- клетки - натуральные (естественные) киллеры
TCR - Т-клеточный рецептор
Th - Т- лимфоциты хелперы
Введение к работе
Герпетическая инфекция занимает одно из ведущих мест среди вирусных заболеваний человека в связи с повсеместной распространенностью вируса и с?со^5ностыо_ к пожизненной _ііерсистенции__у_ человека после перштаного инфицирования. За последние десять лет в разных странах отмечено значительное увеличение частоты генитального герпеса - одной из часто встречающихся форм герпес-вирусной инфекции, вызванной вирусами простого герпеса (ВПГ) 1,2 типа [4, 11, 20, 74, 89, 113, 150]. По данным проведенных исследований более 20% сексуально активного населения России инфицированы генитальным герпесом, при этом клинические проявления в виде рецидивов отмечаются в 50-75% случаев [8, 21, 47].
Чертами современного течения генитальной герпес-вирусной инфекции являются распространение атипичной и бессимптомной форм, торпидность течения, высокая частота рецидивирования заболевания, часто формирование постгерпетических осложнений и иммунодефицитаых состояний на фоне длительного течения генитального герпеса [8, 69, 87, 210].
Патогенетически обоснованным подходом в лечении и профилактике герпетических заболеваний стало применение препаратов как этиотропного, так и иммуномодулирующего действия [6, 10, 22, 30, 37, 53, 76]. Ациклические нуклеозиды являются одними из наиболее часто применяемых препаратов для терапии герпес-вирусной инфекции [6, 36, 56, 115,118]. Однако, несмотря на очевидные достоинства, терапия ациклическими нуклеозидами является недостаточной, поскольку они действуют только на активно реплицирующиеся вирусы, кроме того, возможно развитие устойчивости к этой группе препаратов [53,76,88,164].
В последнее время перспективным стало применение иммунотропных препаратов, оказывающих непосредственное влияние на механизмы иммунорезистентности при герпес-вирусной инфекции [16, 27, 50, 52, 66, 77, 86]. Установлено, что противовирусное действие этих препаратов опосредовано влиянием на различные звенья не только иммунной системы, но и индукцией
цитокинов. Синтез таких цитокинов как ИФН-а, ИФН-у, ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-12, ИЛ-15, ФНО-а при ВПГ-инфекции приводит к активации основных антигенпрезентирующих клеток и развитию ТЫ-клеточного противовирусного иммунного ответа [18, 26, 43, 60, 70].
В настоящее время роль цитокинов в формировании противогерпетического иммунитета у больных рецидивирующим генитальным герпесом несомненна, однако сведения о них в литературе крайне ограничены и противоречивы. Поэтому, актуальной задачей остается изучение механизмов функционирования цитокиновой сети при рецидивирующей герпес-вирусной инфекции и поиск новых препаратов с противовирусной и иммуномодулирующей активностью для лечения этого заболевания.
Цель настоящего исследования: Изучение особенностей интерферонового и интерлейкинового профиля у пациентов с хронической часто рецидивирующей генитальной герпес-вирусной инфекцией и коррекция выявленных нарушений.
Задачи исследования:
Изучить клинические особенности течения генитальной герпес-вирусной инфекции у пациентов с высокой частотой рецидивов.
Исследовать закономерности клеточного и цитокинового ответа у пациентов с генитальной герпес-вирусной инфекцией в зависимости от продолжительности периода высокой частоты рецидивов.
Оценить взаимосвязь нарушений в клеточном и интерфероновом, интерлейкиновом ответе у пациентов с генитальной герпес-вирусной инфекцией.
Исследовать изменения цитокинового ответа на фоне терапии индукторами интерферона у пациентов с генитальной герпес-вирусной инфекцией.
Провести сравнительный анализ клинической эффективности проводимой терапии и изменений цитокинового профиля у пациентов с генитальной герпес-вирусной инфекцией.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
На основании данных клинического течения генитальной герпес-вирусной инфекции впервые определены основные различия по формированию клеточного и цитокинового ответа в группах больных с коротким и продолжительным периодом частых обострений герпес-вирусной инфекции.
Впервые показано, что при высокой частоте рецидивов более одного года формируется вторичная иммунная недостаточность. Выявлено, что при высокой частоте рецидивов более одного года снижается суммарный уровень киллерных клеток с фенотипом CD8+ и CD 16+, играющих важную роль в иммунопатогенезе герпес-вирусной инфекции.
Благодаря сравнительному изучению получены новые данные о формировании более выраженной недостаточности продукции ИФН и тенденции к Тп2-направленности цитокинового ответа у пациентов с высокой частотой рецидивов более одного года.
Впервые отмечено снижение или отсутствие специфического клеточного ответа in vitro на антигены ВПГ-1 и 2 типа у 88,0% пациентов с высокой частотой рецидивов более одного года.
Впервые показано, что комбинированная терапия Анафероном и ациклическими нуклеозидами благоприятно влияет на течение рецидива генитального герпеса, приводя к укорочению периода купирования общих и местных симптомов, ускорению процесса реэпителизации.
Выявлено, что в начале рецидива генитального герпеса наблюдается развитие цитокинового ответа по Th-2 пути, при этом применение терапии, способствующей усилению экспрессии мРНК ИФН-гамма, способствует переключению иммунного ответа по Th-І пути.
Впервые показана тенденция смещения цитокинового ответа у пациентов в сторону Th-І пути (клеточного иммунного ответа) при положительном клиническом эффекте во время комбинированной терапии Анафероном. Обнаружено, что отрицательный клинический эффект наблюдается при
отсутствии изменений в экспрессии генов цитокинов или тенденции изменения цитокинового ответа по Th-2 пути у данных пациентов.
ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ. ~ ~1; Пряма"взаймосвязь между продолжительностью периода высокой частоты рецидивов и направленностью цитокинового и клеточного ответа определяет тактику ведения и лечения больных с рецидивирующим генитальным герпесом.
Снижение суммарного содержания киллерных клеток с фенотипом CD8+ и CD 16+, недостаточность стимулированной ИФН-реакции лейкоцитов периферической крови как в отношении ИФН-а, так и в отношении ИФН-у, тенденция направленности цитокинового ответа по Тп2-типу являются иммунопатогенетической особенностью противовирусного ответа у пациентов с высокой частотой рецидивов более одного года.
Снижение или отсутствие специфического клеточного ответа на антигены ВПГ-1 и ВПГ-2 в период обострения у 88,0% пациентов, а также слабая нормализация клеточного ответа на специфические антигены в период ремиссии является показателем функциональной недостаточности лейкоцитов у пациентов с высокой частотой рецидивов генитального герпеса.
Проведение комбинированной терапии ацикловиром и анафероном способствует нормализации продукции ИФН-гамма в 66,7% случаев и чувствительности к препаратам ИФН-гамма в 50,0%, увеличению активности мРНК ИФН-гамма в 70,8%, ИЛ-12 в 12,5% и ИЛ-2 в 41,7%, что сопровождается положительным клиническим эффектом (увеличением периода ремиссии, снижением тяжести рецидивов генитального герпеса).
5. Положительный клинический эффект терапии коррелирует с
цитокиновым ответом с тенденцией к увеличению экспрессии мРНК ИФН-
гамма, ИЛ-2, ИЛ-12, в то время как отрицательный клинический эффект
наблюдается при тенденции к снижению экспрессии мРНК ИФН-гамма, ИЛ-2,
ИЛ-12, повышении синтеза мРНК ИЛ-10 у пациентов с высокой частотой
рецидивов генитальной герпес-вирусной инфекции.
![Прогностическая роль и возможность коррекции показателей липидного спектра и гемостаза у больных, перенесших инфаркт миокарда [Электронный ресурс]](/i/i/4589/181484.png "Прогностическая роль и возможность коррекции показателей липидного спектра и гемостаза у больных, перенесших инфаркт миокарда [Электронный ресурс] Глебова Светлана Анатольевна")