Содержание к диссертации
ОГЛАВЛЕНИЕ 2
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 5
ВВЕДЕНИЕ 7
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. Иммунопатогенез инфекции вирусом простого
герпеса и нейроиммунные взаимодействия при соматических заболеваниях 12
Этиология и патогенез инфекции вирусом простого герпеса 12
Иммунный ответ при инфекции ВПГ 14
Факторы врожденного иммунного ответа 14
Факторы адаптивного иммунного ответа 19
Т-клеточный ответ 19
Гуморальный иммунный ответ 23
Индукция цитокинов вирусом простого герпеса 25
Формирование иммуносупрессии при инфекции ВПГ 32
Тендерные особенности иммунного ответа 34
1.3. Взаимодействие факторов иммунной и нервной систем в процессе иммунного ответа 37
1.3Л.Взаимосвязь личностных характеристик и особенностей функционирования
иммунной системы 37
1.3.2.Влияние стрессовых факторов на иммунную систему 38
1.3.3 .Память и иммунные реакции 40
1.3.4.Влияние вегетативной нервной системы на иммунный ответ 41
1.3.5.Функциональная межполушарная асимметрия мозга, иммунный ответ и
соматические заболевания 47
І.З.б.Влияние инфекции ВПГ и цитокинового ответа на состояние нервной системы..51
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 56
Объект исследования 56
Иммунологические методы 57
Психологические методы 60
Методы функциональной диагностики 61
Статистическая обработка данных 63
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 64
3.1. Характеристика показателей иммунного статуса пациентов с рецидивирующей
инфекцией ВПГ 64
3.2. Характеристика показателей высшей нервной деятельности пациентов с
рецидивирующей инфекцией ВПГ 68
3.2.1. Общая характеристика показателей высшей нервной деятельности пациентов
с рецидивирующей инфекцией ВПГ 68
Особенности клинического течения инфекции ВПГ у пациентов с различными характеристиками памяти 70
Особенности клинического течения инфекции ВПГ, показателей иммунного статуса и активности отделов ВНС у пациентов с различными общими способностями 72
Характеристика показателей иммунного статуса, высшей нервной деятельности и активности отделов вегетативной нервной системы у больных рецидивирующей инфекцией ВПГ, с различным типом функциональной межполушарной асимметрии головного мозга 74
Характеристика активности отделов ВНС общей группы пациентов с инфекцией
ВПГ 78
3.4.1. Общая характеристика активности отделов вегетативной нервной системы у
пациентов с рецидивирующей инфекцией ВПГ 78
3.4.2. Особенности клинического течения рецидивирующей инфекции ВПГ,
показателей иммунного статуса и ВНД у пациентов с различной фоновой
активностью отделов вегетативной нервной системы 79
3.4.3. Особенности клинического течения инфекции ВПГ у пациентов с различной
реакцией ВНС на проведение функциональных проб 86
3.5. Характеристика иммунного статуса, показателей ВНД и активности отделов ВНС
у пациентов в период ремиссии и рецидива инфекции ВПГ 88
3.6. Характеристика состояния иммунной и нервной систем у пациентов с различным
клиническим течением инфекции ВПГ 90
Характеристика иммунного статуса, показателей ВНД и активности отделов ВНС у пациентов с различной частотой рецидивов инфекции ВПГ 90
Характеристика иммунного статуса, показателей ВНД и активности отделов ВНС у пациентов с различной площадью поражения 96
Характеристика иммунного статуса, показателей ВНД и активности отделов ВНС у пациентов с различной продолжительностью обострений 98
Характеристика иммунного статуса, показателей ВНД и активности отделов ВНС у пациентов со склонностью к развитию регионарного лимфаденита и вторичному инфицированию участков герпетических высыланий 101
Характеристика иммунного статуса, показателей ВНД и активности отделов ВНС у пациентов с различной эффективностью противовирусной терапии 104
Характеристика иммунного статуса, показателей ВНД и активности отделов ВНС у больных рецидивирующей инфекцией ВПГ с различной частотой острых респираторных вирусных инфекций 106
Характеристика иммунного статуса, показателей ВНД и активности отделов ВНС у пациентов с различными провоцирующими факторами рецидива 109
Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ 113
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 132
ВЫВОДЫ 135
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 137
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 138
СПИСОК СОКРАЩЕНИИ
АКТГ
внд вне впг
ИИМфга
ИМфга
Кон А
КТ-РГ
ОРВИ
ПАПР
повне
ПЭФфга
СО вне
GM-CSF
адренокортикотропный гормон
амплитуда моды - число кардиоинтервалов, соответствующих
значению моды (%)
активные формы кислорода
высшая нервная деятельность
вегетативная нервная система
вирус простого герпеса
вариационный размах - степень изменчивости кардиоинтервалов - при
строго стационарных процессах по своей физиологической значимости
не отличается от среднеквадратического отклонения
вариабельность сердечного ритма
генитальный герпес
гиперчувствительность замедленного типа
глюкокортикоиды
герпетический стромальный кератит
дендритные клетки
индекс вегетативного равновесия, вычисляемый по формуле
ИВР=АМо/ВР
индекс ингибиции миграции под влиянием фитогемагглютинина
индекс миграции под влиянием фитогемагглютинина
индекс напряжения, вычисляемый по формуле ИН=АМо/2ВР-Мо
иммунный ответ
иммунорегуляторный индекс
конканавалин А
кортикотропин-рилизинг гормон
микролитры
мононуклеарные клетки периферической крови
мода - диапазон значений наиболее часто встречающихся R-R
интервалов (сек.)
норадреналин
острая респираторная вирусная инфекция
показатель активности моноцитов
показатель активности нейтрофилов
показатель активности процессов регуляции, вычисляемый по формуле
АМо/Мо.
пикограммы
парасимпатический отдел вегетативной нервной системы
показатель эффекторных функций под влиянием фитогемагглютинина
симпатический отдел вегетативной нервной системы
фитогемагглютинин
функциональная межполушарная асимметрия
центральная нервная система
гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор
высокочастотная составляющая спектра (0,15-0,4 Гц), отражающая
ваго-инсулярное влияние на сердечный ритм
Ig IL LAT
NN50
pNN50 RMSSD
SDNN
белок инфицированной клетки
интерферон
иммуноглобулин
интерлейкин
транскрипты, ассоциированные с латенцией
низкочастотная составляющая спектра (0,04-0,15 Гц), отражающая
симпатическую активность, состояние ренин-ангиотензиновой системы
и барорегуляторных сдвигов
количество случаев, в которых разница между длительностью
последовательных NN, превышает 50 мсек.
пропорция интервалов между смежными NN, превосходящих 50 мсек
квадратный корень средних квадратов разницы между смежными NN
интервалами
стандартное отклонение NN интервалов - квадратный корень из
разброса NN
Т - клеточный рецептор
трансформирующий фактор роста
Т- хелперы
фактор некроза опухолей
общая мощность спектра
очень низкочастотная составляющая спектра (0,0033-0,04 Гц),
характеризующая уровень основного обмена, терморегуляции,
эрготропных функций, активность гуморально-метаболических
влияний на ритм
Введение к работе
Около 90% населения планеты инфицировано вирусом простого герпеса (ВПГ) [15, 22, 44, 200], 20% инфицированных имеют диагностированный симптоматический герпес, в том числе - с тяжелым течением, характеризующимся частотой рецидивов свыше 6 раз в год, большой площадью поражения и развитием интоксикационного синдрома [7, 200]. Во всем мире отмечается прогрессирующий рост инфицированности и заболеваемости инфекцией ВПГ, летальность от нее по статистике ВОЗ занимает 2-е место среди вирусных поражений человека, уступая лишь гриппу [35]. В России самая высокая заболеваемость регистрируется в возрастных группах наиболее трудоспособного населения: 20-29 лет (41,0-46,9%) и 30-39 лет (24,2-29,4%) [37].
ВПГ пожизненно персистирует в сенсорных ганглиях вегетативной нервной системы (ВНС), а также в нейронах гипоталамуса и спинного мозга [40, 198], оказывая прямое влияние на нервную систему, вызывая альтерации цитоскелета нейронов [337], даже находясь в латентном состоянии [143, 144]. С инфекцией ВПГ в настоящее время связывают развитие болезни Альцгеймера [157] и myastenia gravis [131], у больных инфекцией ВПГ в 56% случаев выявляется синдром вегетативной дистонии [40]. Воздействие ВПГ на клетки иммунной системы приводит к развитию иммуносупрессии в связи с продуктивным инфицированием макрофагов, дендритных клеток, лимфоцитов и действием механизмов, препятствующих формированию адекватного иммунного ответа [7, 17]. За счет интеграции ВПГ в генетический аппарат клеток возможна неопластическая трансформация, доказана связь ВПГ с развитием рака шейки матки и предстательной железы [234]. ВПГ-2 повышает риск заражения ВИЧ [19, 83], герпесвирусная инфекция является одной из СПИД-индикаторных инфекций [17]. С инфекцией ВПГ связывают развитие атеросклероза и артериальной гипертензии, в стенке атеросклеротически измененной аорты методом ПЦР ВПГ обнаруживается у 67,5-85% пациентов [262]. Частота как первичной, так и рецидивирующей инфекции ВПГ-1 и ВПГ-2 выше у женщин, чем у мужчин [142, 383], что создает риск неонатальной инфекции, а у серонегативных женщин имеется высокий риск первичного инфицирования ВПГ.
ВПГ может в течение длительного времени находиться в латентном состоянии под контролем иммунной системы. Срыв иммунного ответа, приводящий к возникновению рецидива, обычно индуцируется физическим или эмоциональным стрессом и сопровождается изменением активности ЦНС и ВНС, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси. Таким образом, при инфекции ВПГ в равной степени страдают
иммунная и нейро-эндокринная системы. Учитьшая целостность организма, непрерывное взаимодействие этих систем посредством нейротрансмиттеров и цитокинов [1, 40, 112, 303], сопряженность параметров иммунного ответа с высшей нервной деятельностью (ВНД), функциональной межполушарной асимметрией головного мозга (ФМА) и активностью отделов ВНС [5, 6], изменения каждой из них могут компенсировать, либо усугублять нарушения со стороны другой, создавая предпосылки для возникновения клинических особенностей течения заболевания.
В настоящее время подробно изучается иммунный ответ при инфекции ВПГ, но мало работ, в которых проводится комплексный анализ состояния иммунной и нервной систем при этом заболевании [40], остается неясным, какие факторы предрасполагают к формированию клинических особенностей течения заболевания, не рассмотрены тендерные особенности нейроиммунного ответа и зависимость тяжести течения инфекции ВПГ от состояния нейроиммунного статуса пациентов, большинство исследований выполнено в период обострения инфекции и не затрагивают изменений, имеющихся в межрецидивный период [143, 144], на фоне которых и возникают предпосылки для развития рецидива. Предполагается, что у больных с разными типологическими свойствами высшей нервной деятельности (ВНД) и ВНС имеются клинико-иммунологические особенности течения инфекции ВПГ. В связи с этим, представляется актуальным выявление отличий в состоянии иммунной системы, ВНД и активности отделов ВНС у мужчин и женщин с рецидивирующей инфекцией ВПГ в сравнении со здоровыми .людьми, а также оценка состояния иммунной и нервной систем, нейроиммунного взаимодействия у пациентов с различным клиническим течением инфекции ВПГ, что позволит уточнить патогенетические механизмы срыва контроля организма над вирусом, формирования особенностей клинического течения заболевания и разработать комплекс дифференцированных профилактических и лечебных мероприятий.
На основании изложенного, определены цели и задачи исследования.
Цель и задачи исследования
Целью работы явилось изучение особенностей состояния иммунной системы, высшей нервной деятельности и вегетативной нервной системы у мужчин и женщин с рецидивирующей инфекцией ВПГ. В соответствии с целью были сформулированы
следующие задачи исследования:
Провести сравнительную оценку показателей иммунного статуса (количественного содержания и функциональной активности иммунокомпетентных клеток, включая оценку продукции Thl/Th2 цитокинов) у мужчин и женщин, больных рецидивирующей инфекцией ВПГ, в межрецидивный период и здоровых лиц.
Исследовать тип ВНД, когнитивные способности, функциональную межполушариую асимметрию головного мозга, активность отделов ВНС у мужчин и женщин с рецидивирующей инфекцией ВПГ, провести сравнительную оценку данных показателей у больных в межрецидивный период и здоровых лиц.
Изучить наличие и характер нейроиммунных взаимоотношений у мужчин и женщин с рецидивирующей инфекцией ВПГ, а также их связь с клиническими особенностями течения заболевания.
Определить особенности состояния иммунной и нервной систем у пациентов с рецидивирующей инфекций ВПГ в период ремиссии и рецидива заболевания.
Научная новизна результатов исследований
Впервые проведена комплексная оценка параметров иммунного статуса, показателей ВНД, функциональной межполушарной асимметрии головного мозга, активности отделов вегетативной нервной системы у мужчин и женщин с рецидивирующей инфекцией ВПГ, в том числе, с различным клиническим течением заболевания. Впервые выявлены тендерные особенности нейроиммунной регуляции при инфекции ВПГ с различным вектором сопряженности параметров иммунного статуса и активности отделов ВНС у мужчин и женщин.
Охарактеризованы иммунодефицитные состояния у мужчин и женщин^ больных инфекцией ВПГ, в межрецидивный период и впервые продемонстрирована сопряженность параметров иммунной системы с показателями ВНД, вегетативной регуляции и особенностями клинического течения заболевания у данных больных. Впервые показано, что более ранний дебют рецидивирующей инфекции ВПГ отмечается у женщин с доминантным правым полушарием головного мозга на фоне нарушений в моноцитарно-макрофагальном звене иммунной системы в сравнении с пациентами, характеризующимися другими типами ФМА. Установлена связь увеличения частоты рецидивов инфекции ВПГ с состоянием Т-клеточного звена иммунной системы у мужчин и моноцитарно-макрофагального звена - у женщин на фоне снижения вариабельности сердечного ритма. Показана связь увеличения площади поражения кожи и слизистых оболочек с активностью клеток, участвующих в клиренсе ВПГ (CD8 Т-лимфоциты, NK-клетки). Продемонстрировано, что увеличение продолжительности рецидивов у мужчин
ассоциируется со снижением количества NK-клеток на фоне активации симпатического отдела ВНС, у женщин, напротив, отмечается активация парасимпатического отдела ВНС. Установлено наличие нарушения когнитивных способностей при инфекции ВПГ, с более вьфаженным снижением памяти, нарастанием инертных и тормозных процессов у женщин на фоне снижения вариабельности сердечного ритма. Впервые выявлено увеличение активности парасимпатического отдела ВНС.у больных инфекцией ВПГ в сравнении со здоровыми, с ее нарастанием в период рецидива.
Теоретическая и практическая значимость работы
Полученные нами данные свидетельствуют о сочетанном поражении иммунной и нервной систем при рецидивирующей инфекции ВПГ и об их тесном взаимодействии в процессе контроля над инфекцией ВПГ. Установлены особенности нейроиммунного статуса пациентов с различным клиническим течением заболевания.
Выявленные нами взаимосвязанные патологические изменения со стороны
иммунной системы, высшей нервной деятельности и вегетативной нервной системы,
свидетельствуют о целесообразности применения комплексного
психонейроиммунологического подхода к обследованию и лечению пациентов, страдающих рецидивирующей инфекцией ВПГ, что позволит своевременно прогнозировать изменение характера течения заболевания, повысить эффективность терапии, минимизировать риск присоединения патологических состояний, ассоциированных с инфекцией ВПГ и улучшить качество жизни таких больных.
Основные положения, выносимые на защиту
У пациентов с рецидивирующей инфекцией ВПГ имеются сочетанные патологические изменения иммунного статуса, высшей нервной деятельности, активности отделов вегетативной нервной системы.
У больных с рецидивирующей инфекцией ВПГ существует сопряженность иммунологических параметров с показателями высшей нервной деятельности, активности отделов вегетативной нервной системы и функциональной межполушарной асимметрией головного мозга с формированием особенностей нейроиммунного статуса при различном клиническом течении заболевания.
Существуют тендерные особенности нейроиммунных взаимоотношений у пациентов с инфекцией ВПГ.
Личное участие автора в получении научных результатов
Динамическое наблюдение больных с рецидивирующей инфекцией ВПГ, организация обследования, подготовка супернатантов цельной крови для измерения содержания цитокинов, тестирование параметров высшей нервной деятельности, функциональной межлолушарной асимметрии пациентов, статистическая обработка и интерпретация данных выполнены автором лично. Научные положения и выводы, сделанные в диссертационной работе, обоснованы результатами собственных исследований автора.
Работа выполнена в ГУ НИИ КИ СО РАМН на базе иммунологического отделения клиники (руководитель отделения, заслуженный врач РФ, к.м.н. Н.М.Старостина) при участии лабораторий ГУ НИИ КИ СО РАМН: лаборатории клинической иммунологии (руководитель проф. В.СКожевников), лаборатории клеточной иммунотерапии (руководитель проф. Е.Р.Черных), клинико-биохимической лаборатории (руководитель Е.В.Меняева) и отделения функциональной диагностики (рук. отд., д.м.н. Труфакин СВ.) Автор благодарит руководителя иммунологического отделения клиники иммунопатологии ИКИ СО РАМН к.м.н. Н.М. Старостину за помощь в формировании группы больных для исследования, д.м.н. ТЛ. Абрамову за обучение и помощь в проведении обследования пациентов, а также творческое участие в обсуждении результатов.
Апробация материалов диссертации
Материалы диссертации доложены и обсуждены на семинарах лаборатории нейроиммунологии ГУ НИИКИ СО РАМН (Новосибирск, 2004, 2005) и иммунологического, отделения клиники иммунопатологии ИКИ СО РАМН (Новосибирск, 2005). По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них 3 в центральной печати, 1 в сборнике научных трудов ГУ НИИКИ СО РАМН.
Объем и структура диссертации
Диссертация написана в традиционном стиле и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 6 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов и выводов. Материал изложен на 172 стр. машинописного текста, содержит 19 рисунков и 24 таблицы. Список литературы включает 343 ссылки на 47 отечественных и 296 иностранных авторов.
