Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Генитальныи герпес. современные тенденции эпидемиологии и патогенеза, разнообразие клинических форм, диагностика и лечение (обзор литературы) 19
1.1. Этиология, патогенез и клиника генитальной хронической рецидивирующей герпес-вирусной инфекции 19
1.1.1. Свойства вирусов простого герпеса, особенности строения и репликации 19
1.1.2. Этиология и патогенез герпес-вирусной инфекции; факторы реактивации 21
1.1.3. Клинические проявления генитального герпеса. Влияние заболевания на личность пациента 26
1.2. Механизмы иммунологической адаптации человека к вирусу простого герпеса 33
1.2.1. Гуморальный иммунный ответ при HSV-инфекции 38
1.2.2. Клеточный иммунный ответ при HSV-инфекции 40
1.2.3. Роль факторов неспецифической резистентности противогерпетического иммунного ответа 43
1.2.4. Роль герпес-вирусной инфекции в формировании иммунодефицитного состояния 52
1.3. Цитокиновый профиль больных генитальным герпесом
1.4. Лечение генитального герпеса противовирусными и иммуномодулирующими препаратами 63
1.4.1. Лечение генитального герпеса противовирусными препаратами 63
1.4.2. Иммуномодулирующая терапия
генитального герпеса 67
Глава II. Материалы и методы 81
2.1. Общая характеристика обследованных больных 81
2.2. Препараты, использованные в работе 83
2.3. Оценка лабораторных параметров 85
2.3.1. Верификация вируса простого герпеса методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) 85
2.3.2. Определение содержание иммуноглобулинов IgA, IgG, IgM в сыворотке крови 87
2.3.3. Методика определения субпопуляций лимфоцитов в периферической крови 88
2.3.4. Определение функциональной активности NK-клеток 88
2.3.5. Оценка показателей расширенного интерферонового статуса 91
2.3.6. Определение активности мРНК цитокинов в мононуклеарах периферической крови 92
2.3.7. Методика определения уровня специфических антител к вирусу простого герпеса 1,2 типа 98
2.4. Критерии оценки клинической эффективности проведенной терапии 99
2.5. Статистические методы обработки полученных данных 100
Глава III. Диагностика и лечение герпес-виру сньгх инфекций (результаты исследования) 102
3.1. Клиническая характеристика больных генитальным герпесом 103
3.2. Результаты комплексного вирусо-иммунологического обследования больных генитальным герпесом 124
3.2.1. Идентификация вирусного антигена 124
3.2.2. Состояние специфического гуморального иммунитета у больных генитальным герпесом 130
3.3. Сравнительный анализ эффективности противовирусной и иммуномодулирующей терапии больных генитальным герпесом 133
3.3.1. Эффективность стандартного противовирусного лечения больных генитальным герпесом 133
3.3.2. Эффективность иммуномодулирующей терапии больных генитальным герпесом 154
3.3.3. Критерии эффективности иммунотерапии больных генитальным герпесом 162
Глава IV. Заключение (аналитический подход к диагностике и лечению генитального герпеса) 171
Выводы 204
Список литературы
- Клинические проявления генитального герпеса. Влияние заболевания на личность пациента
- Верификация вируса простого герпеса методом полимеразной цепной реакции (ПЦР)
- Состояние специфического гуморального иммунитета у больных генитальным герпесом
- Эффективность стандартного противовирусного лечения больных генитальным герпесом
Клинические проявления генитального герпеса. Влияние заболевания на личность пациента
Вирусы простого герпеса 1 и 2 типов вызывают разнообразные инфекционные заболевания и поражают слизистые оболочки, кожные покровы, центральную нервную систему и внутренние органы [19]. Судя по данным литературы, единственным источником HSV являются зараженные люди. Вирусы обоих типов поражают область гениталий, ротовую полость и кожу лица. Клинические проявления инфекции, вызванные HSV-1 и HSV-2, идентичны, однако частота реактивации заболевания зависит от типа вируса и локализации поражения [19, 233].
Как показали проведенные ранее исследования, основной причиной генитального герпеса является HSV-2 [217]. В то же время многие авторы отмечают тенденцию роста генитальных заболеваний, вызванных HSV-1, что обусловлено увеличением числа оро-генитальных контактов в последние годы [95, 115, 159, 161, 168, 218, 226].
Судя по данным литературы, большинство населения Земли инфицировано HSV-1, HSV-2 или тем и другим одновременно [233, 241]. У 4 пациен 22 тов со смешанной HSV-инфекцией гениталий Fli et al. [170] выделили 4 HSV-1 и 7 HSV-2 изолятов. При бессимптомном ГГ чаще встречается HSV-2 [151].
Рецидивирующее течение заболевания отмечено приблизительно у 20% пациентов. Современные противовирусные препараты не устраняют вирусную латенцию. Поэтому один и тот же человек может быть инфицирован, реинфицирован или суперинфицирован. Кроме того, возможна аутоинокуля-ция вируса на новое место [241].
В 99,9% случаев ГГ передается половым путем при генито-генитальных, ано-генитальных или оро-генитальных контактах. Это, так называемый, горизонтальный путь передачи инфекции от носителей вируса к здоровому человеку. Вертикальный путь заражения возможен при трансплацентарном инфицировании плода. В тех случаях, когда больной сам переносит вирус из очага инфекции на незараженную часть тела, принято говорить об аутоинокуляции. Попав в организм человека, HSV сохраняется в нем на притяжении всей жизни, вызывая рецидивы заболевания различной степени тяжести [65]. Следует подчеркнуть, что наличие клинических проявлений у одного из партнеров значительно увеличивает риск передачи ГГ [108], поэтому своевременное выявление рецидива с рекомендацией избегать в это время незащищенных половых контактов весьма актуальны [160].
По данным Patel et al. [264], инфекция обычно передается при тесном контакте с кожей или слизистой полового партнера, поврежденной HSV. Возможно заражение в результате бессимптомного выделения вируса при отсутствии видимых повреждений покровных тканей [177]. Как показали исследования, бессимптомное выделение вируса из половых путей, как правило, наблюдается в течение первых 3-х месяцев после первичного инфицирования HSV. Этот период наиболее опасен для заражения полового партнера [154].
По данным литературы, распространенность ГГ постоянно растет [227]. Одной из причин эпидемии заболевания Эдварде и соавт. [100] считают плохую диагностику субклинических или атипичных форм герпес 23 вирусной инфекции. В таких случаях реактивация вируса наблюдается гораздо реже, чем при рецидивирующем течении заболевания с клиническими проявлениями [238]. Вирус может передаваться и в период клинической ремиссии рецидивирующего ГГ. Данный тип вирусовыделения зарегистрирован как у женщин, так и у мужчин. Вирус удалось выделить из инфицированных клеток и внутренних, и наружных половых органов. Следует отметить, что такое хроническое вирусовыделение может стать причиной инфицирования новорожденных и развития у них неонатальной герпесвирусной инфекции [15, 83, 114].
В ряде исследований было установлено, что наличие HSV-2 антител положительно коррелирует с увеличением возраста пациентов, низким уровнем жизни и образования, ростом количества половых партнеров, женским полом, гомосексуальной активностью у мужчин и ВИЧ-инфицированием [172,202,224,234].
Судя по данным литературы, для HSV характерна высокая тропность к эпителиальным и нервным клеткам [107]. Вирус проникает в организм через поврежденную слизистую оболочку или кожу и размножается в месте инокуляции [1]. Затем проникает в кровяное русло и лимфатическую систему. На ранних этапах герпетической инфекции вирусные частицы внедряются также в нервные окончания кожи или слизистой оболочки [62, 64], центростремительно продвигаются по аксонам и достигают сегментарных и регионарных чувствительных ганглиев центральной нервной системы, где пожизненно сохраняются в латентном состоянии [41, 169]. Инфицирование сенсорных ганглиев - один из важных этапов патогенеза герпесвирусной инфекции. При ГГ - это чувствительные ганглии люмбо-сакрального отдела позвоночника, которые служат резервуаром вируса. Распространение HSV в центробежном направлении во время рецидива простого герпеса определяет анатомическую фиксацию очагов поражения. Помимо нейрогенного распространения инфекции, большое значение имеет и гематогенный путь, связанный с тропностью HSV к эритроцитам [39, 79]. В этих случаях вирусемия является обязательным этапом первичного и рецидивирующего ГГ. Установлено, что HSV оседает в строме эритроцитов в виде элементарных телец, при этом высокая частота выявления вируса соответствует максимальной вирусемии. HSV также выявляется в лейкоцитах, тромбоцитах и лимфоцитах. Кроме того, вирусные частицы неизбежно сталкиваются с макрофагами и захватываются ими. В лимфатической системе вирус может находиться в свободном состоянии или быть связан с лимфоцитами [65, 115].
Возникновение вирусной инфекции обусловлено конкуренцией геномов вируса и клетки. В настоящее время установлено, что реактивируемая латентная герпес-вирусная инфекция сенсорных нейронов периферических ганглиев является молекулярной основой рецидивов инфекции. После репликации вновь сформированные вирионы покидают клетку и контактно поражают окружающую ткань [20]. Проникновение HSV в нейроны не сопровождается репликацией вируса и гибелью клетки. Напротив, клетка оказывает на вирусные геномы угнетающее влияние и приводит их в состояние, при котором существование вируса совместимо с нормальной активностью клетки [131]. В последние годы в литературе появились сообщения о возможности перехода вируса герпеса в латентное состояние в тканях центральной нервной системы. Это подтверждается наличием вирусной ДНК в головном мозге [174]. Через какое-то время может произойти реактивация вирусного генома с последующей репликацией вируса и его миграцией по эфферентным путям (чувствительным нервным окончаниям). В некоторых случаях возможны высыпания на новых обширных поверхностях, находящихся на значительном удалении от первичной локализации везикул [50].
Верификация вируса простого герпеса методом полимеразной цепной реакции (ПЦР)
В местах поражений производился мазок с пораженного участка кожи или слизистой при помощи стерильного металлического одноразового зонда с ватным тампоном на конце. После забора материала зонд опускался в стерильную пробирку типа «Эппендорф», содержащую 1 мл буферного раствора, отжимался о стенку пробирки и удалялся. Пробирка герметично закрывалась крышкой. В таком виде материал доставлялся в лабораторию, где методом ПЦР определялось наличие антигенов ВПГ1/ВПГ2.
Стадии постановки ПЦР включали подготовку пробы биологического материала, амплификацию и оценку результатов реакции. Выделение ДНК ВПГ проводилось следующим образом. Образцы центрифугировали 10 мин. при 14000 об/мин. Отбирали супернатант, оставив примерно 50 мкл. (оса-док+супернатант). Добавляли 150 мкл. лизирующего раствора и 20 мкл. предварительно ресуспендированного сорбента и хорошо перемешивали на вор-тексе. Инкубировали 20 мин при температуре 50С. Осаждали сорбент центрифугированием 1 мин. при 14000 об/мин. и отбирали супернатант. Добавляли к осадку 200 мкл. промывочного раствора №1 (набор для выделения ДНК «Проба — ГС») и хорошо перемешивали на вортексе, добившись полного ре-суспендирования осадка. Центрифугировали 1 мин. при 14000 об/мин. и отбирали супернатант. Промывали осадок 200 мкл. промывочного раствора №2, добившись полного ресуспендирования осадка. Центрифугировали 1 мин. при 14000 об/мин. Отбирали супернатант, добавляли к осадку 200 мкл промывоч 86 ного раствора №3 и хорошо перемешивали на вортексе, добившись полного ресуспендирования осадка. Центрифугировали 1 мин. при 14000 об/мин. Отбирали супернатант и подсушивали осадок 5 мин. при 60С. Добавляли 100 мкл элюирующего раствора, перемешивали на вортексе и прогревали 5 мин. при 50С. Если образцы предполагалось хранить, то переносили надо-садочную жидкость в чистую пробирку.
На стадии амплификации необходимые компоненты реакционной смеси включали специфические праймеры, Taq - полимеразу, смесь дезоксинук-леотидтрифосфатов, ПНР-буфер и анализируемый образец. Для амплификации ДНК ВПГ 1 и 2 типа была выбрана пара праймеров, фланкирующая участок гена тимидинкиназы размером 478 пар оснований: hsvS 5 - ССС TGC AGC GAC CCG CTT АТС AGC GTC A - У hsvAS 5 - GTT АТС TGG GCG CTT GTC ATT ACC ACC - У Пробирка с подготовленной смесью помещалась в амплификатор. Для проведения амплификации (амплификатор «Терцик») использовалась следующая программа:
Содержание иммуноглобулинов в сыворотке крови определяли методом радиальной иммунодиффузии по Mancini. Использовали бараньи моноспецифические сыворотки против иммуноглобулинов человека (Центральный НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова). Принцип метода заключался в том, что в результате диффузии и иммунопреципитации в агаре образовывались кольца преципитации, диаметр которых зависел от концентрации данного иммуноглобулина в исследуемой сыворотке. Для постановки реакции 1,25% агар ("Difco") в веронал-мединаловом буфере (состав: веронала 0.278г; мединала 4.78г на 1 литр дистиллированной воды) (рН=8,4) смешивали в разведении 1:13 с соответствующей моноспецифической сывороткой. После заливки и застывания агара толщиной в 1 мм, в нем выбивали лунки диаметром 2,7мм, куда вносили исследуемую сыворотку по 2 мкл/лунку. В средние 8 лунок вносили стандартную сыворотку с известным содержанием каждого иммуноглобулина в определенных разведениях. Через 24 часа (для IgA и IgG) и через 48 часов (для IgM) определяли диаметр колец преципитации под микроскопом МБС-9; концентрацию иммуноглобулинов рассчитывали с помощью компьютерных программ; по результатам исследований стандартных растворов строили калибровочную кривую регрессионного анализа и по формуле, описывающей эту кривую, рассчитывали содержание иммуноглобулинов в исследуемых образцах. 233. Методика определения субпопуляций лимфоцитов в периферической крови
Оценка содержания субпопуляций лимфоцитов проводилась методом иммунофенотипирования лимфоцитов с помощью моноклональных антител и проточной лазерной цитометрии с одинарной флюоресцентной меткой. В основе метода лежало взаимодействие моноклональных антител, меченых флюоресцентной меткой, с поверхностными антигенами лимфоцитов и последующий анализ образцов на проточном лазерном цитометре.
Лимфоциты выделяли из гепаринизированной крови на 3% желатине. 1-0,1 млн. лимфоцитов в объеме 50 мкл. вносили в лунки кругло донного 96-луночного планшета. К клеткам добавляли 5 мкл. моноклональных антител заданной специфичности и инкубировали 30-45 мин при +4 С. В работе использовали набор антител «Сорбент» для одинарной метки. Клетки отмывали средой 199 в количестве 150 мкл 5 мин при 200 g. После удаления су-пернатанта к осадку добавляли 50 мкл ФИТЦ-меченых антимышиных антител в разведении 1:100. Клетки ресуспендировали и инкубировали при +4 С 30 мин. Клетки отмывали средой 199 в количестве 150 мкл 5 мин при 200 g. Лизис эритроцитов проводили с помощью инкубирования в течение 10 мин с 200 мкл лизирующего раствора. Клетки осаждали центрифугированием и отмывали. Если цитометрия образцов проводилась через несколько часов после их приготовления, то образцы фиксировали 1% раствором пара-формальдегида на среде 199. Цитометрический анализ образцов проводился на лазерном проточном цитофлюориметре ФАКСКалибур производства фирмы Бек-тон Дикинсон с программой СимулСЕТ для анализа данных.
Состояние специфического гуморального иммунитета у больных генитальным герпесом
Состояние специфического гуморального иммунитета у всех больных ГГ, включенных в исследование, оценивали в динамике на 1, 7, 14 и 28 сутки заболевания. Определяли специфические антитела классов М и G к вирусу простого герпеса с помощью иммуноферментной системы «BeKToHSV-стрип».
Оценка динамики формирования раннего и позднего гуморального иммунного ответа показала, что в первые сутки клинических проявлений независимо от формы герпес-вирусной инфекции наблюдается повышение уровня специфических IgG. При типичном течении ГГ с редкими рецидивами оно наблюдается у 58% больных, при тяжелом течении заболевания - у 83%. При атипичной форме заболевания соответственно у 57% и 79% пациентов (рис. 3.2.2.1). Такая эскалация уровня специфических IgG свидетельствует о хроническом течении заболевания и адекватном гуморальном иммунном ответе у данных пациентов.
Что касается дальнейшей динамики уровня специфических иммуноглобулинов, то при типичном и атипичном течении ГГ с низкой частотой рецидивов к 28 суткам наблюдения неуклонно увеличивается число пациентов с повышенным уровнем IgG. Как видно из табл. 3.2.2.1, в первые сутки повышение специфических антител наблюдается только у 28,8% больных, на 14 и 28 сутки уже у 67,2 и 78,8%.
При типичном и атипичном течении герпес-вирусной инфекции с высокой частотой рецидивов у большинства больных уровень IgG повышен постоянно. В 1 сутки число таких пациентов составляет 65,9%, на 7 сутки -61,1%, на 14 сутки - 76,0%, на 28 сутки - 11,09% (табл. 3.2.2.1). Сравнение типичной и атипичной форм заболевания с низкой и высокой частотой рецидивов показало, что при тяжелом течении ГГ в 1 и 7 сутки выявляется достоверно больше пациентов с повышенным уровнем IgG.
Изучение уникальной группы больных, включающей 48 человек, у которых впервые возникли клинические проявления ГГ, показало, что в первые сутки у 86,3% сформировался первичный ранний гуморальный ответ. На 7-14 сутки у 26,4-47,2% больных начал проявляться поздний иммунный ответ в виде роста уровня специфического IgG на фоне снижения уровня специфического IgM. Как видно на рис. 3.2.2.2, к 28 суткам заболевания у 38,1% пациентов не наблюдалось сероконверсии: нам не удалось выявить никакого повышения уровня специфических IgM и IgG. Поздний гуморальный иммунный ответ сформировался у большинства этих пациентов (86,4%) только через два месяца.
Таким образом, проведенное нами исследование показало, что в период конверсии раннего гуморального ответа в поздний (к 28-м суткам) у 38,1% пациентов с дебютом клинических проявлений ГГ формируется «серонега-тивная» зона. По нашему мнению, в этот период возможны ложноотрица-тельные результаты исследования специфического гуморального иммунитета, которые могут быть расценены как отсутствие инфицирования вирусом простого герпеса.
Больная Б., 35 лет, клинический диагноз: Хроническая рецидивирующая герпес-вирусная инфекция, атипичное течение, высокая частота рецидивов (более 6 раз в год), фаза обострения. Herpes simplex, лабиальная форма, фаза ремиссии. Острый фарингит, ларингит. Ротоглоточный кандидоз. Хронический гастродуоденит. Дисбактериоз кишечника I ст. Хронический аутоиммунный тиреоидит. Субклиническое течение гипотиреоза.
При поступлении предъявляла жалобы на пузырьковые высыпания в ягодичной области, возникающие 1 раз в месяц и сопровождающиеся зудом, жжением, болезненностью по передне-боковой поверхности правой нижней конечности; першение и болезненность в горле, сухой кашель, озноб, нарушения сна.
Анамнез заболевания: со школьного возраста страдает лабиальной формой герпес-вирусной инфекции, отмечает 2-3 обострения в год. С 2002 года после смены полового партнера присоединилась генитальная форма герпес-вирусной инфекции с локализацией высыпаний в экстрагенитальной - ягодичной - области. Рецидивы возникают не более 1 раза в месяц, связаны с началом менструального цикла, простудными заболеваниями, стрессом. В течение 10-12 дней беспокоят выраженные местные симптомы, невралгия, ухудшение общего состояния (общая слабость, озноб, повышение температуры тела до 37,5С). Получала местную терапию - раствором Фукорцина, Ацикловиром (5% мазь). Настоящее обострение герпес-вирусной инфекции в течение последних 2-х дней.
При поступлении: состояние удовлетворительное. Кожные покровы обычной окраски, умеренно влажные. Носовое дыхание свободное. Небные дужки умеренно гиперемированы, миндалины рыхлые. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Сердечные ритм правильный, тоны ясные. ЧСС - 84 в минуту. АД 110/80 мм рт ст. Живот мягкий, безболезненный. Печень не увеличена. Периферических отеков нет. Симптом Пастернацкого отрицательный с обеих сторон. Дизурических расстройств нет.
Status localis: на коже левой ягодицы очаг сгруппированных пузырьковых высыпаний до 1,5 см в диаметре, окруженных зоной гиперемии до 2,5 см в диаметре. Паховые лимфоузлы слева увеличены до 1,0 см, безболезненные, не спаянные с окружающими тканями.
Эффективность стандартного противовирусного лечения больных генитальным герпесом
Полученные результаты позволяют нам считать, что высокая частота рецидивов ГТ способствует истощению синтеза эндогенного интерферона, соответственно, таким пациентам следует рекомендовать прием препаратов, индуцирующих выработку интерферона.
По данным литературы, индукторы интерферона обладают одним существенным недостатком: через определенное время после их введения наступает фаза гипореактивности: отсутствие выработки интерферона после повторного использования индуктора. Поэтому такие введения следует проводить через строго определенные промежутки времени [36, 69, 178, 192]. Нам не удалось обнаружить гипореактивность, возможно, она строго специфична и должна оцениваться в динамике отдельно у каждого пациента.
Исследованию системы интерферонов при HSV посвящено большое количество исследований, которые показали, что роль интерферонов в формировании противогерпетического иммунитета не ограничивается подавлением репродукции вируса или санацией организма от его активных форм, но и проявляется в иммуномодуляции защитных реакций, в частности, усилении цитотоксичности NK-клеток. Определение уровня альфа - и гамма-интерферона дает информацию о потенциальной активности интерфероновой системы [8, 44, 58, 186, 237, 293].
У больных рецидивирующим генитальным герпесом резко снижена активность NK-клеток и продукция интерферона-гамма, особенно в состоянии ремиссии. Видимо, рецидив генитального герпеса связан с истощением выработки интерферона-альфа, что создает благоприятные условия для перси-стенции вируса. При дефиците интерферона организм не может адекватно контролировать распространение вирусной инфекции. Снижение образования интерферона у больных рецидивирующей HSV-инфекцией может быть связано с определенными факторами в сыворотке крови, ингибирующими продукцию интерферона [184].
По данным литературы [183, 178], между продукцией альфа - и гамма-интерферонов существует достоверная отрицательная взаимосвязь: при высокой способности лейкоцитов продуцировать интерферон-альфа снижена способность лимфоцитов к продукции интерферона-гамма и наоборот.
Мы не выявили такой зависимости. Как отмечено выше, показатели интерферонового статуса у всех больных ГТ, включенных в наше исследование, были снижены за счет индуцированной альфа - и гамма-фракции интерферона. При этом сывороточный интерферон был повышен.
Мы полностью подтвердили данные литературы о том, что у больных с синдромом интерферонового дефицита нет индукции противовирусного ответа клеток и достоверно снижен синтез интерферона-альфа и интерферона-гамма [240]. Мы поддерживаем мнение А.А. Халдина [91], о том, что частота рецидивов заболевания связана с низким синтезом лимфоцитами интерферона-гамма и цитотоксичностью NK-клеток. Продолжительность острой фазы воспалительного процесса напрямую зависит от выработки интерферона-альфа. Существует прямая корреляция между глубиной нарушений интерфе-роновой системы, цитотоксичностью NK-клеток и частотой рецидивов заболевания. У пациентов с 1 -4 рецидивами в год нарушения иммунитета имеют транзиторный характер. При частых манифестациях HSV (6 и более раз в год) наблюдаются выраженные изменения иммунной системы, соответствующие вторичному иммунодефициту.
Цитокиновый профиль составляет основу специфических иммунных реакций и оказывает непосредственное влияние на механизмы иммунорези-стентности при герпес-вирусной инфекции. Так как в настоящее время роль цитокинов в формировании противогерпетического иммунитета у больных рецидивирующим генитальным герпесом не определена, и сами цитокины находятся в стадии изучения, то сведения о них в литературе крайне ограничены и противоречивы [44, 133, 155].
Как показало наше исследование цитокинового профиля, у больных ГГ с высокой частотой рецидивов в период обострения до начала противовирусной терапии превалирует экспрессия мРНК интерферона-альфа и ИЛ-18, кроме того, отмечена тенденция к повышению экспрессии мРНК ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10. Мы рассматриваем это как свидетельство активации Th-2 лимфоцитов.
Наше исследование выявило определенные тенденции к изменению активности мРНК интерлейкинов в зависимости от вида противовирусной терапии. После лечения Кагоцелом и Аллокином-альфа наблюдалась тенденция к повышению экспрессии мРНК интерферона-альфа, интерферона-гамма, ИЛ-2, ИЛ-10, ИЛ-12, ФНО-альфа и понижению ИЛ-4 и ИЛ-8. Мы связываем такие изменения с переключением цитокинового ответа с типа Th-2 на Тп-1.
Полученные нами данные позволяют предположить, что во время лечения Кагоцелом и Аллокином-альфа может активироваться макрофагально-моноцитарное звено. Об это свидетельствует наличие ИЛ-1р и ИФН-у, ИЛ-8, ИЛ-12 и ФНО-а. Кроме этого, снижение частоты выявляемости ИЛ-4 и ИЛ-6 заставляет нас думать об угнетении гуморального иммунного ответа. Наличие положительного баланса ИЛ-10, с одной стороны, может быть вызвано положительным балансом ФНО-а и ИФН-у. С другой стороны, эти изменения могут свидетельствовать о завершающем этапе воспалительной реакции.
Известно, что нормальное функционирование иммунной системы обеспечивают ТЫ и Th2-лимфоциты при равноценной продукции их регулятор-ных цитокинов [4, 115, 172] Однако некоторые [16, 18] отрицают строгое разделение цитокинов на ТЫ и Тп2-типы, т. к. считают, что один цитокин не способен влиять на степень выраженности иммунологического эффекта. Наряду с функциональным антагонизмом цитокинов существует их ингиби-рующее влияние друг друга, обусловленное конкуренцией за связывание клеточных рецепторов [247].
