Содержание к диссертации
I ' : СТр.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 5 -
ВВЕДЕНИЕ \ ' І '
ЧАСТЬ I.. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ л... 15
і
Глава 1. Взаимодействие иммунной и центральной нервной систем Л- 15
Асимметрия полушарий головного мозга и иммунитет: .' [:. 18
Неврологическая память и иммунитет....] .Ч.ГІ..Г.'..І. 21
Типы высшей нервной деятельности и иммунитет 23
Глава 2. Вегетативная нервная система и иммунитет..4!'....". 25
2.1. Иммунорегулирующие функции симпатического
отдела вегетативной нервной системы 26
2.2. Иммунорегулирующие функции парасимпатического
отдела вегетативной нервной системы 27
Глава 3. Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система в
регуляции иммунитета 29
Глава 4. Цитокины во взаимодействии иммунной и нервной систем 31
ЧАСТЬ II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 35
ЧАСТЬ Ш.РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 44
Глава 5. Доминантность полушарий головного мозга
и иммунологические особенности у здоровых людей 44
Асимметрия полушарий мозга и иммунологические параметры у мужчин 44
Асимметрия полушарий мозга и иммунологические особенности у женщин.. 45 Глава 6. Мышление и иммунитет у здоровых людей 47
Мышление и иммунитет у мужчин 47
Мышление и иммунитет у женщин 49
Глава 7. Неврологическая память и иммунологические особенности у здоровых людей 50
7.1. Память и иммунитет у мужчин и женщин 50
Глава 8. Типологические особенности нервной системы (темперамент)
и иммунитет у здоровых людей 52
8.1 .Показатели темперамента и особенности количественных и |
функциональных иммунологических параметров у мужчин 52
8.2. Показатели типологических особенностей нервной системы и
количественных и функциональных иммунологических параметров у
I *
женщин 54
Глава 9. Вегетативная нервная система в опосредовании иммунорегулирующего
і . |
влияния высшей нервной деятельности '. '. 58
Глава 10. Гормоны как посредники иммунорегулирующего влияния высшей нервной
і > І ^
деятельности ' : 62
Глава 11. Роль функциональной асимметрии мозга в опосредовании
иммунорегулирующих свойств темперамента 63
Глава 12. Комплексные механизмы иммунорегулирующего влияния ЦНС 100
12.1.1. Иммунные параметры у мужчин правшей и амбидекстров с
различными показателями ттипологических особенностей нервной системы.. 101
12.1.2. Общие способности, память и иммунитет у мужчин правшей
и амбидекстров с различными параметрами темперамента 115
12.2.1. Иммунные параметры у женщин правшей и амбидекстров с
различными показателями ттипологических особенностей нервной системы. 120
12.2.2. Общие способности и иммунитет у женщин правшей и
и амбидекстров с различными параметрами темперамента 137
1242.3. Память и иммунитет у женщин правшей и амбидекстров с
различными параметрами ттипологических особенностей нервной системы.. 142
12.3.1. Вегетативное обеспечение покоя и функциональных
нагрузок у мужчин правшей и амбидекстров с различными
типологическими особенностями нервной системы 146
12.3.2. Вегетативное обеспечение покоя и функциональных нагрузок у женщин правшей и амбидекстров с различными
типологическими особенностями нервной системы 166
Глава 13. Нейро-иммунные типы здоровых мужчин и женщин 185
ЧАСТЬ IV. ОБСУЖДЕНИЕ СОБСТВЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ 198
ЗАКЛЮЧЕНИЕ,
ВЫВОДЫ , 255
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 260
v і
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ГГНО
Д ,
ЕКК ИИМ
гаек ил
HO(IFN)
Кон-А
мРНК
ПОВНС
РБТЛ
со вне
Ad D
адреналин
ацетилхолин
большие гранулярные лимфоциты
вегетативная нервная система
гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось
дексаметазон
естественные киллерные клетки
индекс ингибиции миграции
иммунокомпетентные клетки
интерлейкины
интерфероны
конканавалин-А
краткий ориентировочный тест
мононуклеарные клетки-
матричная рибонуклеиновая кислота
показатель активации моноцитов
показатель активации нейтрофилов
парасимпатический отдел вегетативной нервной системы
периферическая нервная система
ревматоидный артрит
реакция блаеттрансформации лимфоцитов
симпатический отдел вегетативной нервной системы
центральная нервная система
электроэнцефалограмма
адреналин
дексаметазон
Ig IF
иммуноглобулины интерферон
IQ - коофициент интеллектуального развития
LPS - липополисахариды
PWM - поквид-митоген
Введение к работе
Актуальность проблемы
В последние годы растет интерес исследователей к изучению механизмов, принципов, закономерностей и значения для организма человека взаимодействия иммунной, эндокринной и нервной систем. Исследования, проведенные в этом направлении в России и за рубежом, позволили установить, что, во-первых, как в интактном организме, так и в процессе формирования иммунного ответа в центральной нервной системе (ЦНС) перманентно возникают закономерные модуляции на уровне электрофизиологических, биохимических и молекулярно-биологических параметров. Во-вторых, эфферентные отделы нервной системы постоянно участвуют в регуляции пролиферации, дифференцировки, миграции и кооперации популяций иммунокомпетентных клеток. При этом указанная регуляция осуществляется как через периферическую нервную систему (ПНС), в частности, ее вегетативную часть (симпатический и парасимпатический отделы, СО ВНС и ПО ВНС), так и через гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось (ГГНО) и регуляторные нейропептиды. ( Корнева Е.А., и др., 1989,1999; Абрамов В.В., 1991,1995; Акмаев И.Г., 1998; Blalock J.E., е.а.,1985; ; Saphier D.,1991; Ader R., e.a., 1995; Stalder A.K., e.a. 1997; Connor Т., 1998; Miller A.H., 1998 ). Известно, что указанные выше изменения функциональных показателей ЦНС в ходе иммуногенеза индуцируют нейромедиаторные механизмы регуляции функций иммунной системы, в частности серотонин-, дофамин- и ГАМК-ергические системы мозга ( Девойно Л.В., 1993; 1997; Идова Г.В., 1994 ), а также адренергические и холинергические механизмы регуляции функций лимфоидных клеток ( Гущин Г.В.,1993; Besedovsky et al.,1979 ). В процесс регуляции иммунитета включается ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники. При этом как гормоны гипофиза (АКТГ), так и надпочечников (глюкокортикоиды, адреналин) воздействуют на разные популяции иммунокомпетентных клеток через мембранные и цитоплазматические рецепторы (Крымская Л.Г. и др. 1992; Шхинек Э.К., 1993; Saphier D., 1991; Blotta М.Н., e.a., 1997). Кроме того, система цитокинов не только поддерживает определенный уровень пролиферации и дифференцировки, т.е. функционального состояния всех видов клеток, но и играет важную роль во взаимодействии между указанными
системами (Гребенщиков А.Ю., 1997; Кетлинский С.А., 2002; Симбирцев А.С., 2002; Козлов В.А., 2002; Abramov V.V., е.а., 1994; Morley е.а., 1987; Dunn, 1988).
Полученные данные свидетельствуют о существовании многих прямых и обратных связей между иммунной, эндокринной и нервной системами. Указанные комплексные связи позволяют компартментам этих систем взаимодействовать как в интактном организме, так в процессе формирования иммунного ответа. При этом подразумевается, во-первых, участие головного мозга в регуляции иммунитета и, во-вторых, регулирующее влияние иммунокомпетентных клеток на работу ЦНС. В то же время, одними из базисных показателей функционирования нервной системы, определяющих психологическую индивидуальность, являются не только параметры активности вегетативной нервной системы и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, но и параметры функциональной асимметрии полушарий, а также тип высшей нервной деятельности, память и, наконец, интеллектуальная деятельность. Однако, характер нейро-иммунного сопряжения между параметрами иммунитета с одной стороны и перечисленными выше функциональными модулями ЦНС, характеризующими разные уровни организации нервной системы с другой стороны, изучается сегодня явно недостаточно.
Так, остается много неясного в феномене иммунорегулирующего влияния полушарий головного мозга, особенно у здоровых людей. Например, активно изучаются роль функциональной асимметрии мозга в познавательных процессах, памяти, эмоционально-личностных качествах, процессах адаптации (Леутин В.П., и др., 1988; Хомская Е.Д., и др., 1997). Однако, имеются преимущественно лишь статистические исследования, свидетельствующие о более частом возникновении иммунопатологии у левшей по сравнению с правшами (Geschwind N., Behan P., 1984; Kang D.H., е.а., 1991 ), либо данные о клинико-иммунологических особенностях заболеваний ( в частности РА) у больных с доминированием левого и правого полушарий головного мозга ( Kozlov V.V., е.а., 1990; Абрамова Т.Я., 1995; Клименко Л.Л., и др. 2003 ). Практически неизученным остается вопрос о возможности и, тем более, механизмах взаимосвязи между неврологической и иммунологической памятью, хотя теоретические разработки этой проблемы уже имеются ( Абрамов В.В., 1988; 1991; Абрамов В.В., и др. 1998 ). Что касается возможной роли в иммунорегуляции собственно умственной,
интеллектуальной деятельности, то даже в теоретическом плане этот вопрос почти не разрабатывался.
Более изучена зависимость параметров иммунного ответа от типа высшей нервной деятельности. Так, имеется работа, автор которой на основании исследований, проведенных на животных, делает заключение о существовании указанной зависимости ( Монаенков A.M., 1970 ). Иммунологическое тестирование с учетом типа нервной системы, нейроэндокринного и вегетативного реагирования, биоритмологических характеристик в норме проводилось Васильевым Н.В., и др. (1989). Семке В.Я., и др. (1990) анализируют пограничные нервно-психические расстройства с учетом нейрофизиологического субстрата. Имеются сообщения о зависимости иммунологических показателей от типов акцентуации характера ( Забродский П.Ф., Тимофеев Д.А., 1997; Бораева А.И., и др.2003а; 20036 ), особенностей поведения ( Ader R., 1992 ), психоэмоционального напряжения ( Арцимович Н.Г., и др., 1999 ) и от соматотипа при психической патологии (Ветлугина Т.П. 2000).
Однако, во-первых, требуются дополнительные исследования на здоровых людях и, во-вторых, важно рассмотреть вопрос и о возможной комплексной взаимозависимости на этом уровне. Так, представленные данные получены, как правило, в результате проведения фрагментарных исследований, затрагивающих лишь один из модулей взаимодействия указанных систем. Но ведь мозг и лимфоидные органы работают в виде целостных структурно-функциональных блоков и, следовательно, имеется необходимость проведения комплексного изучения на уровне обозначенных выше параметров высшей нервной деятельности. Представляется, что такая необходимость обосновывается также наличием в нервной и иммунной системах указанных выше "родственных" признаков, между которыми, возможно, существует связь (функциональная асимметрия, память, типы реагирования).
В связи с этим ЦЕЛЬЮ исследования являлось определение характера сопряженности параметров иммунной системы и высшей нервной деятельности («общих способностей», кратковременной памяти, типологических особенностей ЦНС) у здоровых людей ( мужчин и женщин ) с различной функциональной асимметрией полушарий головного мозга. В процессе достижения указанной цели планировалось последовательное решение следующих ЗАДАЧ:
Определение особенностей иммунного статуса у здоровых людей с различной функциональной асимметрией полушарий головного мозга («правшей» и «амбидекстров»).
Установление характера сопряженности параметров иммунной системы, «общих способностей», кратковременной памяти и типологических особенностей ЦНС у мужчин и женщин.
Обоснование роли вегетативной нервной системы, ее симпатического и парасимпатического отделов, а также ГГНС и цитокинов в обеспечении сопряженности параметров иммунной системы и высшей нервной деятельности у здоровых людей.
Выявление комплексной сопряженности параметров иммунной системы и высшей нервной деятельности («общих способностей», кратковременной памяти и типологических особенностей ЦНС) у «правшей» и «амбидекстров» и определение на этой базе нейро-иммунных типов среди здоровых людей (мужчин и женщин).
Научная новизна
Впервые установлено, что параметры высшей нервной деятельности («общие способности», память, типологические особенности ЦНС), характеризующиеся латерализацией на уровне полушарий' головного мозга, связаны с вегетативной активностью, а их иммунорегулирующий потенциал опосредуется нейромедиаторами (адреналином, ацетилхолином), а также глюкокортикоидами и цитокинами, воздействующими на иммунокомпетентные клетки, и способствующими формированию определенного иммунного статуса. При этом содержание гормонов (кортизола, пролактина) и цитокинов ( ИЛ-1; ИЛ-2; ИЛ-4; ИЛ-6; у-ИФ; ФНО ) в крови связано с уровнем «общих способностей», памяти, типологическими особенностями ЦНС и активностью отделов ВНС у здоровых людей, что определяет «чувствительность» МНК к воздействию нейромедиаторов и гормонов у индивидуумов (мужчин и женщин) с разной функциональной асимметрией полушарий головного мозга.
Впервые выявлены и охарактеризованы пейро-иммунные типы среди здоровых мужчин и женщин, базирующиеся на билатерально-асимметричной организации ЦНС.
Указанная организация является основным структурно-функциональным свойством,
определяющим вклад «общих способностей», памяти и типологических особенностей
ЦНС, ( силы, уравновешенности и подвижности нервных процессов ) в нейро-иммунное
сопряжение, осуществляемое с участием ВНС на надсегментарном и сегментарном
уровнях. Так, преобладание у мужчин «правшей» уровня «общих способностей» и
памяти, связанное с их принадлежностью к сангвиникам и флегматикам, а также с
более высоким уровнем активности СО ВНС сопряжено с уменьшением содержания
CD8+, CD8+ DR+ лимфоцитов в крови и увеличением CD4+/CD8+, а также с
ингибирующим эффектом нейромедиаторов и гормонов на Кон-А индуцированную
пролиферацию МНК по сравнению с амбидекстрами, характеризующимися
оппозитными показателями ВНД и ВНС. Тенденция к преобладанию параметров ВНД
у «амбидекстров», не связанная с типологическими особенностями ЦНС, но
сопряженная с относительно низкими параметрами активности СО ВНС,
сопровождается: а) увеличением у них миграционных свойств нейтрофилов; б)
усилением ингибирующего влияния адреналина и дексаметазона на спонтанную и Кон-
А индуцированную пролиферацию МНК; в) стимулирующим эффектом ацетилхолина
на PWM-стимулированную пролиферацию, по сравнению с «правшами»,
характеризующимися оппозитными неврологическими свойствами. В то же время,
латерализация лишь вегетативных параметров, когда «амбидекстры» (1)
характеризуются повышением активности СО ВНС и не отличаются от «правшей» (2) показателями ВНД, сопровождается повышением количества CD4+ - лимфоцитов и относительной ММ ЦИК, но снижением миграционных свойств нейтрофилов и уровня IgM в крови, а также более выраженным стимулирующим эффектом дексаметазона на спонтанную пролиферацию МНК во второй группе.
Впервые установлено, что нейро-иммунная сопряженность у женщин проявляется на уровне асимметрии вегетативных параметров, а именно, иммунологическая разнородность у них связана с особенностями функциональной асимметрии полушарий мозга и вегетативного обеспечения. Так, преобладание активности СО ВНС у «правшей» сопровождается значительным снижением ПАН и пролиферативной активности МНК, но повышением содержания CD3+- лимфоцитов и ЦИК в периферической крови по сравнению с оппозитной группой «амбидекстров».
Преобладание же активности СО ВНС у «амбидекстров» сопряжено с увеличением у них количества CD8+- лимфоцитов, но снижением показателей абсолютного лимфоцитоза и миграционных свойств нейтрофилов по сравнению с оппозитной группой «правшей».
Теоретическая значимость и практическая ценность работы
Теоретическая значимость работы заключается в расширении знаний об иммунорегулирующих свойствах ЦНС на уровне высшей нервной деятельности и механизмах их реализации у мужчин и женщин, что является новым направлением исследований в рамках нейроиммунологии.
Практическая значимость работы заключается в обосновании необходимости тестирования параметров асимметрии полушарий головного мозга, высшей нервной деятельности («общих способностей», памяти, темперамента), а также уровня активности ВНС и ГГНС и индивидуумов при определении у них количественных и функциональных показателей иммунной системы. При этом обоснование существования нейро-иммунных типов среди мужчин и женщин создает условия для разработки новых методов прогнозирования характера течения заболеваний, связанных с нарушениями функций иммунной системы, а также для направленного выбора соответствующих, дифференцированных схем их коррекции. Так, установление зависимости иммунологических параметров, например, от составляющих типа функционирования нервной системы (силы, подвижности и инертности процессов возбуждения и торможения) у конкретных людей может помочь в разработке прогноза течения острых и хронических заболеваний.
Полученные результаты могут послужить основой для пересмотра представлений о нормативных иммунологических параметрах, которые определены в настоящее время для всей популяции здоровых людей (мужчин и женщин) без учета их принадлежности к определенному нейро-иммунному типу.
Результаты работы могут послужить основой для разработки новых способов регуляции высшей нервной деятельности, основанных, например, на использовании
иммуномодуляторов, а также для регуляции параметров иммунной системы с учетом индивидуальной реактивности нервной системы.
Результаты проведенных исследований включены в программу подготовки клинических ординаторов и аспирантов в Институте клинической иммунологии СО РАМН, а также используются в курсе лекций для врачей - иммунологов кафедры иммунологии НГМА.
Предложенный методический подход в полном объеме или частично используется при обследовании больных вторичными иммунодефицитами, бронхиальной астмой, раком желудка и кишечника.
Положения, выносимые на защиту
1. У здоровых людей (мужчин и женщин) существует сопряженность
иммунологических параметров, а также показателей функциональной асимметрии
полушарий головного мозга, уровня «общих способностей», кратковременной памяти и
типологических особенностей ( силы, уравновешенности и подвижности нервных
процессов).
У здоровых людей билатерально-асимметричная структурно-функциональная организация мозга лежит в основе сопряженности параметров иммунной системы и высшей нервной деятельности.
Вегетативная нервная система ( симпатический и парасимпатический отделы ), ГГНС и цйтокины обеспечивают связь иммунной системы и высшей нервной деятельности у здоровых людей.
4. Существуют нейро-иммунные типы среди здоровых людей, характеризующиеся
особенностями сопряжения параметров высшей нервной деятельности и иммунной
системы.
Апррбация материалов диссертации и их публикация
Основные положения диссертации доложены и обсуждены: 1. на семинаре лаборатории нейроиммунологии ИКИ СО РАМН ( Новосибирск, 1998 ); 2. на восьмой научно-практической конференции врачей "Актуальные вопросы современной
медицины" ( Новосибирск, 1998 ); 3. на заседании Ученого совета ИКИ СО РАМН (Новосибирск, 1999); 4. на втором съезде иммунологов России (Сочи, 6-10 сентября 1999); 5. на расширенном семинаре ИКИ СО РАМН ( Новосибирск, 2000; 2003 ); 6. На IV съезде физиологов Сибири (июль, 2002 г.). 7. на Всероссийской конференции с международным участием «Современные проблемы биологической психиатрии и наркологии» ( Томск, 12-13 марта 2003 г.) 8. на расширенном заседании Проблемной комиссии (Новосибирск, 5 ноября 2003 г.).
По теме работы опубликовано 33 печатных работы, в том числе 2 монографии и 10 статей в центральной печати.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 286 страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований, их обсуждения и выводов. Работа иллюстрирована 34 рисунками, 1 схемой и содержит 63 таблицы. Список литературы включает 138 отечественных и 184 зарубежных источников.
Работа выполнена в лаборатории клинической иммунопатологии ИКИ СО РАМН ( рук. лаб., д.м.н. Кожевников B.C.). Психологические, нейрофизиологические исследования, а также большая часть иммунологического обследования здоровых людей выполнены автором лично.
Автор выражает искреннюю благодарность сотрудникам лабораторий клинической иммунологии, клинической иммунопатологии, молекулярной биологии и нейроиммунологии ИКИ СО РАМН, ассистентам кафедры иммунологии НГМА, а также лично - руководителю лаборатории иммунопатологии, д.м.н. Кожевникову B.C., ст.н.с лаборатории иммунопатологии к.м.н.С.В.Киселеву, руководителю отделения функциональной диагностики клиники ИКИ СО РАМН к.м.н. СВ. Труфакину, руководителю лаборатории клинической иммунофармакологии ИКИ СО РАМН, д.м.н., профессору B.C. Ширинскому и директору ИКИ СО РАМН, академику РАМН, профессору, доктору мед. наук В.А. Козлову.
ЧАСТЬ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Многочисленные данные, опубликованные в последние годы в рамках нейроиммунологии, свидетельствуют о существовании комплексных механизмов взаимодействия, интеграции иммунной, эндокринной и нервной систем. Так, формирование иммунного ответа сопровождается задействованием афферентного отдела нервной системы с соответствующей модуляцией функциональных параметров ряда мозговых структур ( Абрамов В.В., 1988; Гребенщиков А.Ю., 1997; Abramov V.V., е.а., 1994; Blatteis СМ., 1992; Carnahan J., 1995; Dantzer R., e.a., 1992; Dantzer R., 1994; Stalder A.K., e.a., 1997). При этом в ЦНС возрастает общий синтез РНК (Абрамов В.В., 1991; Абрамов В.В., и др., 1998), закономерным образом изменяется уровень специфических РНК (мРНК ИЛ-lb) (Гребенщиков А.Ю., 1997), нейромедиаторов, нейропептидов, гормонов ( Gottschall Р.Е., е.а., 1991; Dantzer R., Wollman Е., 1998), наблюдаются модуляции электрофизиологических показателей ( Корнева Е.А., и др., 1989). Как результат в последующем эфферентный отдел ( вегетативная нервная система и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось) "включаются" в процесс регуляции иммунитета ( Крыжановский Г.Н.,Магаева СВ., и др., 1997; Blotta М.Н., е.а., 1997; Petrovsky N., Harrison L.C, 1997; Sanders V.M., e.a., 1997). Более того, иммунная и нейро-эндокринная системы не только связаны указанными прямыми и обратными связями, но, по-видимому, работают в виде единого структурно-функционального блока (Абрамов В.В., 1991; Абрамов В.В., Абрамова Т.Я., 1996). В пользу такой точки зрения свидетельствуют следующие данные.
![Характеристика системы иммунитета и овариальной функции у женщин с бесплодием при проведении экстракорпорального оплодотворения [Электронный ресурс]](/i/i/4499/207873.png "Характеристика системы иммунитета и овариальной функции у женщин с бесплодием при проведении экстракорпорального оплодотворения [Электронный ресурс] Айзикович Ирина Валентиновна")
