Содержание к диссертации
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 4
ВВЕДЕНИЕ 5
Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. Иммунные и гематологические нарушения у
онкологических больных при проведении противоопухолевой терапии 10
Актуальность проблемы 10
Дисфункции иммунитета и кроветворения, обусловленные опухолевым ростом 11
1.2.1. Основы противоопухолевого иммунитета и опухольассоциированная
иммуносупрессия 11
1.2.2. Анемия при злокачественных новообразованиях 22
1.3. Нарушения гемо- и иммунопоэза у больных злокачественными новообразованиями,
индуцированные противоопухолевой терапией 24
1.3.1. Супрессивное влияние на иммунитет и кроветворение хирургического
вмешательства, лучевой терапии, химиотерапии 24
1.3.2. Иммунная реконституция после проведения полихимиотерапии.
Гомеостатическая пролиферация 32
1.4. Принципы иммунотерапии в онкологии, подходы к иммунореабилитации больных при
проведении противоопухолевой терапии 35
Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 42
Характеристика больных 42
Методология исследования 44
Методы оценки иммунного статуса и клеточного состава периферической крови 44
Методы определения продукции цитокинов 48
Статистическая обработка полученных результатов 49
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 50
Характеристика иммунной системы и кроветворения у больных РМЖ после лучевой терапии и хирургического лечения до начала ПХТ 50
Характеристика иммунной системы и кроветворения у больных РМЖ через 1 месяц после окончания адыовантной ПХТ 59
Характеристика иммунной системы и кроветворения у больных РМЖ через 3 месяца после окончания адыовантной ПХТ 73
3.4. Влияние иммунокорригирующей терапии в раннем восстановительном периоде после ПХТ на клинические и лабораторные показатели, эффективность лечения у больных РМЖ
: 81
ОБСУЖДЕНИЕ 92
ВЫВОДЫ 100
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 101
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ....' 105
4 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АС - схема химиотерапии: Адриамицин и Циклофосфамид
IFN - интерферон
IL - интерлейкин
МСР - monocyt chemoattractant protein
МІР - macrophage inflammatory protein
TNF - фактор некроза опухоли
АПК - антигенпрезентирующая клетка
АГ - антиген
ВК - венозная кровь
ГКГ - главный комплекс гистосовместимости
ГП - гомеостатическая пролиферация
ДК - дендритные клетки
ИВ - индекс влияния
ИИМ - индекс ингибиции миграции
ИМ - индекс миграции
ИТ - иммунотерапия
ЛПС - липополисахарид
МФ - макрофаги
НК - натуральные киллеры
ОАА - опухолеассоциированные антигены
ПАМ - показатель активации моноцитов
ПАН - показатель активации нейтрофилов
ПК - периферическая кровь
ПХТ - полихимиотерапия
ПЭФ - показатель эффекторных функций
РМЖ - рак молочной железы
СКК - стволовая кроветворная клетка
ТКР - Т-клеточный рецептор
Th - Т-хелперы
Т-рег. - регуляторные Т-клетки
XT - химиотерапия
ЦТЛ - цитотоксические лимфоциты
Введение к работе
За последние два десятилетия произошел несомненный прогресс в клинической онкологии. Однако, несмотря на имеющиеся успехи, онкологическая заболеваемость и смертность остаются высокими. Рак молочной железы (РМЖ) стал национальным несчастьем многих стран мира. Рост заболеваемости раком груди является общемировой тенденцией, в то время как смертность во многих странах Европы и в Америке последние 10 лет снижается. Это происходит благодаря улучшению эффективности лечения, а главное -ранней диагностике заболевания. К сожалению, в России летальность в связи с РМЖ остается по-прежнему высокой [20, 28, 32, 94, 123].
За период 1996-2006гг в структуре онкологической заболеваемости населения г. Новосибирска удельный вес злокачественных новообразований молочной железы увеличился с 9,5 до 11%. В структуре смертности населения нашего города РМЖ занимает третье место (8,9%) среди всех злокачественных новообразований. Приведенные показатели заболеваемости/летальности отражают общероссийскую тенденцию по этой проблеме.
Большинство больных РМЖ нуждаются в проведении многокомпонентного лечения, включающего лучевую терапию, операцию и лекарственную терапию. Все составляющие современного комплексного лечения РМЖ оказываются факторами, индуцирующими нарушение функций иммунной и кроветворной систем [1, 12, 14, 50, 189]. В первую очередь этому способствует цитотоксическая терапия, использование которой по принципу химиотерапевтического радикализма (в максимально переносимых дозах) сопровождается развитием миелотоксичных и инфекционных осложнений.
Иммунодефицит, ассоциированный с процессом малигнизации, и
иммуносупрессивные составляющие лечения обусловливают глубокую иммунодепрессию, характерную для онкопатологии [8, 41, 52]. Иммунологические расстройства при злокачественных заболеваниях носят сложный комбинированный характер и заключаются, главным образом, в снижении количественных и функциональных показателей клеточного иммунитета.
Несмотря на то, что в литературе существует множество сообщений о различных изменениях иммунного статуса и параметров крови при онкопатологии, ряд вопросов, касающихся развития нарушений гемоиммунопоэза у больных РМЖ при проведении противоопухолевого лечения, изучены недостаточно. В частности не ясно, какое влияние
оказывают разные методы лечения на цитокин-секреторную функцию клеток крови, на каком этапе противоопухолевой терапии наиболее выражены дисфункции иммунитета и кроветворения, являются ли эти нарушения однотипными или же могут различаться в зависимости от возраста больных и стадии заболевания, через какие механизмы происходит восстановление пула циркулирующих клеток после циторедуктивных воздействий.
Современные представления об иммуноонкогенезе и данные о негативном воздействии противоопухолевой терапии на иммунокомпетентные клетки побуждают многих исследователей к дальнейшему изучению состояния иммунной системы и к разработке на этой основе более эффективных схем лечения больных РМЖ с включением иммунотерапии (ИТ). К настоящему времени опубликовано множество работ, в которых доказывается необходимость иммунореабилитационных мероприятий у больных с опухолями. Но, несмотря на разнообразие иммунотропных препаратов, предлагаемых для использования в онкологии, четкого алгоритма применения для большинства из них не существует, что свидетельствует о дефиците в настоящее время объективных данных об их эффективности и механизмах действия. Очевидно, что противоопухолевые средства должны составлять первую линию лечения, а иммунокоррегирующие методы применяться адьювантно, сопровождая и дополняя их. Но остается открытым вопрос о наиболее благоприятных сроках для назначения иммунотропных препаратов. В данный момент идет рутинный процесс накопления экспериментальных данных о новых препаратах и их комбинациях.
Эти положения определили цели и задачи исследования.
Цель исследования
Изучить особенности нарушений иммунной и кроветворной систем, механизмы иммунной реконституции и возможности иммунореабилитации у больных РМЖ при проведении комплексной противоопухолевой терапии.
Задачи исследования
1. Изучить показатели периферической крови и параметры иммунитета (включая
оценку продукции факторов гемоиммунопоэза, про- и противовоспалительных
цитокинов клетками периферической крови) у больных РМЖ на этапе завершения лучевой терапии и хирургического лечения до начала химиотерапии (XT).
Охарактеризовать показатели иммунитета и кроветворения у больных РМЖ после проведения адьювантной XT (в том числе в зависимости от применения препарата ДНК - дерината) и проанализировать взаимосвязь показателей иммунитета с развитием инфекционных осложнений.
Исследовать состояние иммунитета и кроветворения у больных РМЖ в восстановительном периоде (через 3 месяца) после завершения XT.
Оценить влияние комбинированной иммунотерапии (ронколейкин, тимоген и лейкинферон), проводимой после завершения комплексного лечения РМЖ (восстановительный период) на показатели гемоиммунопоэза и выживаемости больных.
Научная новизна
Впервые получены новые данные о динамике развития нарушений гемоиммунопоэза у больных РМЖ на разных этапах комплексного противоопухолевого лечения. Установлено, что уже до начала XT — после лучевой терапии и хирургического лечения - развиваются цитопения и иммунодепрессия, которые усугубляются в процессе проведения последующей XT. Впервые охарактеризовано влияние противоопухолевой терапии на цитокин-продуцирующую функцию клеток крови. Показано, что после радиотерапии/хирургического лечения у больных выявляется усиление продукции ростовых кроветворных факторов (G-CSF, IL-17) и хемокинов (МСР-1, МГР-lp), возрастание индуцированной продукции провоспалительных цитокинов (IL-ip, IL-12, IL-17) и снижение уровня IL-13. При этом XT приводит к дальнейшему усилению спонтанной продукции G-CSF и ослаблению продукции цитокинов/хемокинов с провоспалительной активностью (МГР-ip, IL-12, IL-17). Получены новые данные, косвенно свидетельствующие о включении механизмов гомеостатической пролиферации уже на ранних этапах противоопухолевого лечения, предшествующих XT.
Установлена взаимосвязь частоты инфекционных осложнений XT с изменением продукции цитокинов. Показано, что иммунотерапия препаратом ДНК (деринат), проводимая одновременно с XT, сопровождается снижением содержания эритроцитов, нарастанием частоты инфекционных осложнений и не способствует улучшению показателей
иммунитета в раннем восстановительном периоде. В то же время короткий курс комбинации иммуностимуляторов (ронколейкин, лейкинферон, тимоген) после окончания противоопухолевого лечения характеризуется противовоспалительным эффектом и улучшает показатели крови.
Практическая значимость.
Проведенные исследования расширяют представления о характере и динамике нарушений кроветворения и иммунной системы в процессе проведения комплексного противоопухолевого лечения у больных РМЖ и являются обоснованием для назначения иммунокорригирующей терапии. При этом полученные результаты свидетельствуют, что иммунотерапия является эффективной, когда проводится в виде короткого курса комбинации иммуномодуляторов после завершения XT. В то же время часто назначаемый во время XT препарат ДНК не позволяет добиться коррекции иммунных дисфункций у больных РМЖ и приводит к углублению анемии и более частому развитию инфекционных осложнений.
Основные положения, выносимые на защиту:
Нарушения гемоиммунопоэза являются ранним осложнением комплексного противоопухолевого лечения больных РМЖ, развиваются к моменту завершения радиотерапии и хирургического лечения (до начала XT) и характеризуются рядом признаков, характерных для включения гомеостатической пролиферации.
Короткий курс иммунотерапии в виде комбинации иммунотропных препаратов (ронколейкин, лейкинферон, тимоген) у больных РМЖ является эффективным на этапе завершения комплексного лечения, тогда как проведение иммунокоррекции препаратом ДНК (деринат) во время адьювантной XT приводит к усилению выраженности анемии и повышению частоты развития инфекционных осложнений.
Апробация результатов
Материалы диссертации были изложены на врачебных научно-практических конференциях (Новосибирск, 2006г), научной отчетной сессии ГУ НИИ клинической иммунологии СОРАМН (Новосибирск, 200бг), V международном конгрессе по
иммунопатологии (Москва, 2007г), научном семинаре ГУ НИИ клинической иммунологии СОР АМН (Новосибирск, 2008).
Работа выполнена в ГУ НИИ КИ СОР АМН на базе иммунологического отделения клиники (руководитель отделения, заслуженный врач РФ, к.м.н. Н.М.Старостина) при участии 1) лабораторий ГУ НИИ КИ СОР АМН: лаборатории клеточной иммунотерапии (руководитель проф. Е.Р.Черных), лаборатории клинической иммунологии (руководитель проф. В.С.Кожевников), клинико-биохимической лаборатории (руководитель Е.В.Меняева); 2) онкологического и радиологического отделений МУЗ ГКБ №1 г.Новосибирска.
Объем и структура диссертации
Диссертация написана в традиционном стиле и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 4 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов и выводов. Материал изложен на 118 страницах, включает 24 таблицы и 4 рисунка. Прилагаемая библиография содержит ссылки на 194 литературных источника, в том числе 122 иностранных.
![Характеристика системы иммунитета и овариальной функции у женщин с бесплодием при проведении экстракорпорального оплодотворения [Электронный ресурс]](/i/i/4499/207873.png "Характеристика системы иммунитета и овариальной функции у женщин с бесплодием при проведении экстракорпорального оплодотворения [Электронный ресурс] Айзикович Ирина Валентиновна")
