Содержание к диссертации
Содержание 2
Список сокращений 5
Введение 5
ГЛАВА'і! ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Опухоли лимфатической системы - фактор риска развития инфекционных осложнений 12
Терапия инфекционных осложнений у больных опухолями лимфатической системы 23
ГЛАВА 2. КЛИНИКО - ГЕМАТОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Клинико - гематологическая характеристика больных 37
Методы исследования 42
Статистический анализ результатов исследования 43
ГЛАВА 3. ХАРАКТЕРИСТИКА ИНФЕКЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ У
ПАЦИЕНТОВ С ОПУХОЛЯМИ ЛИМФАТИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ
Клинико - гематологическая характеристика больных опухолями лимфатической системы в зависимости от варианта заболевания 44
Характеристика инфекционных осложнений у больных опухолями лимфатической системы 46
Частота и структура инфекционных осложнений у больных опухолями лимфатической системы 46
Сравнительная характеристика частоты и структуры инфекционных осложнений у пациентов с опухолями лимфатической системы в зависимости от формы заболевания 49
Характеристика частоты и структуры инфекционных
осложнений у больных опухолями лимфатической системы
в зависимости от программы терапии 54
Особенности видового состава микрофлоры организма больных опухолями лимфатической системы 58
Характеристика видового состава микрофлоры организма больных опухолями лимфатической системы
в зависимости от программы терапии 61
3.2.6 Анализ резистентности микроорганизмов к
антимикробным препаратам у пациентов опухолями
лимфатической системы 72
ГЛАВА 4. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ
КОМБИНАЦИЙ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ ПРИ ЭМПИРИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ ОПУХОЛЯМИ ЛИМФАТИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ
4.1 Сравнительная эффективность цефтриаксона и цефепима в
комбинации с амикацином в режиме эмпирической терапии у
больных опухолями лимфатической системы 76
4.2 Сравнительная эффективность комбинаций цефепима и
амикацина с ванкомицином с комбинацией цефепим и
амикацином с зивоксом при эмпирической терапии у больных
опухолями лимфатической системы 83
4.3 Сравнительнительная эффективность комбинаций меропенем с амикацином и зивоксом с комбинацией цефепим с амикацином и зивоксом у больных
опухолями лимфатической системы 87
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 93
ВЫВОДЫ 100
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 102
Список сокращений
ВКЛ - волосатоклеточный лимфолейкоз ИО — инфекционные осложнения ММ - множественная миелома НХЛ - неходжкинские лимфомы ОЛЛ - острый лимфобластный лейкоз ОЛС - опухоли лимфатической системы ХЛЛ - хронический лимфолейкоз
Введение к работе
Актуальность проблемы
Опухоли лимфатической системы (ОЛС) являются широко распространенной гетерогенной группой заболеваний, происходящих из лимфоидной ткани. В настоящее время отмечаются значительные успехи в лечении ОЛС, что обусловлено, прежде всего, внедрением в клиническую практику новых препаратов и программ химио- и иммунохимиотерапии, включающих аналоги пурина, моноклональные антитела, ингибиторы протеосом - 26S, а также трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток. Вместе с тем одним из основных препятствий современного интенсивного лечения, позволяющего получить длительные полные, а в ряде случаев и молекулярные ремиссии, являются инфекции [Gaunor E.R. et al, 2001; Cavalli F.,2004; Kebudi R. et al.,2005]. Проблема инфекционных осложнений играет особую роль при ОЛС, так как они одновременно являются опухолями иммунной системы.
Одной из причин развития инфекции у данной категории больных могут быть нарушения функциональных свойств иммунокомпетентных клеток, регуляции метаболических процессов и активации эндогенной микрофлоры, обусловленных как самой опухолью, так и иммуносупрессией, особенно в период глубокой нейтропении. В этих случаях источником инфекции чаще всего является желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) [Hooper D.,2003; Gonnes R.N.,2003]. Назначение современных антибактериальных и антимикотических средств позволяет во многих случаях влиять на течение инфекционных осложнений. В то же время, в литературе периодически появляются сообщения, что при применении новых антимикробных препаратов, антисептиков, средств для энтеросорбции происходит естественная смена лидирующих видов микроорганизмов, выявляются новые штаммы бактерий в структуре возбудителей, меняется антибиотикорезистентность, расширяется спектр микрофлоры, ответственной за инфекционный процесс у больных с критической нейтропенией. Кроме того, более
агрессивная химиотерапия безусловно оказывает влияние на иммунитет, глубину и длительность нейтропении, что может повлечь за собой изменение частоты и структуры инфекционных осложнений [Rossi С.,2006; Klastersky J.,2005]. На сегодняшний день практически отсутствуют сведения о микробиологических нарушениях у больных ОЛС в зависимости от программ терапии.
В этой связи сохраняется актуальность уточнения характера инфекционных осложнений и особенностей видового состава микрофлоры организма, включая слизистые оболочки ЖКТ при современной противоопухолевой терапии, а также остается важным проведение микробиологического мониторинга зева и кишечника у пациентов ОЛС.
Клинические проявления инфекционных осложнений у больных ОЛС отличаются выраженным своеобразием, которое требует особых подходов к их профилактике, диагностике и лечению. В последние годы ведутся активные исследования и внедрение в клиническую практику эффективных антимикробных препаратов. Однако, современное противомикробное лечение больных ОЛС представляет большую сложность в связи с чрезмерной распространенностью госпитальных полирезистентных штаммов микроорганизмов, требующих разработки новых схем антибактериальной терапии. Несмотря на очевидные успехи антимикробных мероприятий, задача лечения больных с инфекционными осложнениями, возникшими на фоне ОЛС, до сих пор не решена. Сохраняется проблема резистентности бактерий как к хорошо известным, так и к новым антибактериальным препаратам. Окончательно не решен вопрос, какие антибиотики, в какой дозе и как долго необходимо использовать в качестве Iй линии эмпирической терапии. Отсутствуют четкие показания для монотерапии и приемлема ли она в лечении инфекции при ОЛС на современном этапе. Повышение эффективности лечения больных ОЛС, безусловно, зависит от разработки более активной эмпирической антимикробной терапии, обладающей минимальной токсичностью.
Все выше сказанное предопределяет актуальность, цель и задачи исследования.
Цель работы: охарактеризовать инфекционные осложнения у больных ОЛС при современной терапии.
Задачи исследования
Изучить частоту и структуру инфекционных осложнений у больных ОЛС в зависимости от формы, этапа заболевания и программы терапии.
Изучить динамику видового состава и чувствительность микрофлоры к антибиотикам и антимикотическим препаратам у больных ОЛС в зависимости от формы заболевания и программы терапии.
Определить факторы риска развития инфекционных осложнений у больных ОЛС.
Сравнить эффективность антибиотиков различных классов при эмпирической антимикробной терапии инфекционных осложнений у больных ОЛС.
Научная новизна
Получены новые данные о частоте и структуре инфекционных осложнений у больных ОЛС в зависимости от формы и этапа заболевания на основе репрезентативного материала. Представлены особенности инфекционных осложнений на фоне как традиционной, так и современной химио- и иммунохимиотерапии, включающей аналоги пурина, моноклональные противоопухолевые антитела, ингибиторы протеосом. Определены микробный спектр и чувствительность к антимикробным препаратам выделенных микроорганизмов в зависимости от формы, этапа заболевания и программы терапии. Охарактеризованы новые факторы риска развития инфекционных осложнений у больных ОЛС. Разработана более эффективная антимикробная терапия у данной категории больных по сравнению с традиционными режимами лечения.
/
Научно - практическая значимость
В работе определены частота и структура инфекционных осложнений и особенности их течения у больных с различными формами ОЛС на фоне традиционной и современной химио - и иммунохимиотерапии.
Установлено, что наиболее часто инфекционные осложнения наблюдались у больных ОЛЛ в первично - активной фазе и в период рецидива, при применении химиотерапии по протоколам «3X3» и «ОЛЛ - 05»; у больных ХЛЛ в период индукционной полихимиотерапии с включением антроциклинов, флюдарабина и/или моноклональных анти-СБ20, анти-СТ)52 антител; у пациентов волосатоклеточным лимфолейкозом (ВКЛ) на фоне лечения аналогами пурина (флударабином, кладрибином); у больных множественной миеломой (ММ) при применении полихимиотерапии с включением антроциклинов и ингибитора протеосом - S 26 (бортезомиб).
Наиболее опасной и угрожающей с точки зрения развития тяжелой инфекции (бактериальный или грибковый сепсис, острая пневмония, язвенно-некротическая энтеропатия) у больных ОЛС является нейтропения с числом нейтрофилов менее 1,5х109/л.
У больных ОЛС на фоне современных программ терапии доминирует
сочетанная инфекция (бактериально-вирусная и бактериально-грибковая). В
структуре бактериальных инфекций выявлено превалирование
грамположительной микрофлоры (72%) над грамотрицательной (11%). Вместе с тем при проведении современных программ противоопухолевой терапии у больных возрастает роль грамотрицательных условно-патогенных бактерий и дрожжевых грибов рода Candida.
При проведении эмпирической антибактериальной терапии в работе даны рекомендации по выбору препаратов в зависимости от клинической и микробиологической ситуации. У больных ОЛС доказано преимущество антибактериальной комбинации цефепимом и амикацином в качестве Iй линии терапии по сравнению с сочетанием цефалоспоринов III поколения
(цефтриаксона) с амикацином. Установлено, что 46% больных ОЛС с инфекционными осложнениями нуждаются в модификации антибактериальной терапии с добавлением антибиотиков резерва, таких как ванкомицин, зивокс, а также противовирусных, противогрибковых и иммунокорригирующих препаратов. У 12% больных имеются показания для использования карбопенемов в качестве антибиотиков Iй линии терапии. Комплексная антимикробная терапия существенно повышает эффективность лечения инфекционных осложнений и уменьшает летальность больных ОЛС.
Представлены обоснования необходимости постоянного мониторинга микрофлоры с определением их чувствительности к антибиотикам.
Основные положения, выносимые на защиту
Более чем у 70% больных ОЛС на разных этапах заболевания развиваются инфекционные осложнения (в дебюте, в процессе химиотерапии, в рецидиве и в периоде ремиссии). Современные программы химио - и иммунохимиотерапии оказывают значительное влияние на частоту и структуру инфекционных осложнений.
Факторами риска развития инфекционных осложнений у больных ОЛС являются возраст, этап заболевания, программа противоопухолевой терапии, глубина (менее 1,0x109/л) и длительность (более 14 дней) нейтропении.
У больных ОЛС при современной противоопухолевой терапии доминирует сочетанная инфекция: бактериально-вирусная и бактериально-грибковая. В структуре бактериальных инфекций превалирует грамположительная условно-патогенная флора, исключение составляют инфекции мочевыводящих путей. Вместе с тем возрастает роль грамотрицательной микрофлоры и грибов при возникновении пневмонии и сепсиса, соответственно 14% и 44%; 8% и 22%.
Для повышения эффективности антимикробной терапии требуется постоянный микробиологический мониторинг с определением чувствительности к антибиотикам и противогрибковым препаратам, которая
имеет индивидуальный характер у микроорганизмов, персистирующих в различных лечебно-профилактических учреждениях. 5. При лечении инфекционных осложнений у больных ОЛС, учитывая развитие вторичного иммунодефицита, следует использовать в качестве Iй линии эмпирической антибактериальной терапии комбинации цефалоспоринов IV поколения (цефипим) с аминогликозидами III поколения (амикацин).
Апробация диссертационного материала
Результаты исследования и основные положения работы обсуждены на заседании Кировского областного общества гематологов и трансфузиологов (январь 2007); на научно-практической конференции молодых ученых «Вопросы трансфузиологии и клинической медицины» ФГУ «Кировский НИИ гематологии и переливания крови Росмедтехнологий» (апрель 2007); на научно-практической конференции ГОУ ВПО «Кировская государственная медицинская академия Росздрава» «Актуальные вопросы онкологии» (май 2007).
Личное участие автора в получении результатов
Проведен ретроспективный и проспективный анализ частоты и структуры инфекционных осложнений, микробиологического профиля и антимикробной терапии у пациентов с ОЛС, получавших стационарное и амбулаторное лечение в гематологической клинике ФГУ«КНИИГиПК Росмедтехнологий».
Объем и структура диссертации
Материалы диссертации изложены на 135 страницах машинописного текста, иллюстрированы 32 таблицами, 6 рисунков. Указатель литературы содержит 302 библиографических источника (171 отечественных и 131 иностранных авторов).
Работа осуществлялась в период с сентября 2004 года по сентябрь 2007 года на базе клиники ФГУ «КНИИГ и ПК Росмедтехнологий». Клиническое,
инструментальное, лабораторное подтверждение наличия инфекционного осложнения проводилось при участии врачей гематологов, практикующих в I и IV гематологических отделениях (зав. отд. кмн А.В.Кудрявцева и зав. отд. Н.В. Минаева), бактериологические исследования проводились в бактериологической лаборатории клиники ФГУ «КНИИГиПК Росмедтехнологий» (зав. лаб. Э.А.Дуброва).
Публикации материалов исследования
По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ: 4 тезисов, 1 статья в центральной печати.
