Содержание к диссертации
ВВЕДЕНИЕ 5
Глава 1. УГРЕВАЯ БОЛЕЗНЬ: СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ
ЭТИОЛОГИИ, ИММУНОПАТОГЕНЕЗА И ТЕРАПИИ (Обзор
литературы) 12
Теории патогенеза угревой болезни 13
Гормональное влияние на патогенез угревой болезни 16
Роль иммунных нарушений в патогенезе угревой болезни 19
Цитокины как регуляторы и эффекторы иммунной системы при угревой болезни 24
Современные взгляды на терапию угревой болезни 30
Традиционные методы лечения 31
Возможности иммунотропной терапии в комплексном лечении угревой
болезни 40
Глава 2. КОНТИНГЕНТ, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Материал исследования. Характеристика обследуемого контингента....44
Направления, методы и объем исследований 47
Лабораторные методы исследования гормонов 47
Иммунологические методы исследования 48
2.4.1. Определение уровня цитокинов 48
2.5. Оценка эффективности иммунотропной терапии 49
Определение собственного эффекта модуляторов по абсолютным значениям показателей 49
Балльная оценка эффективности терапии 49
Оценка качества жизни 49
Статистические методы обработки результатов 52
Глава 3. ДИНАМИКА И УРОВЕНЬ ЦИТОКИНОВ В СЫВОРОТКЕ
КРОВИ ПАЦИЕНТОК С УГРЕВОЙ БОЛЕЗНЬЮ 55
Уровень и динамика провоспалительных (ФНО-а, ИЛ-3, ГМ-КСФ, ИНФ-у) цитокинов в сыворотке крови женщин с угревой болезнью....56
Содержание противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13)65
Оценка уровня регуляторных цитокинов - ИЛ-2, ИЛ-12-р40, р70 в
сыворотке крови женщин с угревой болезнью 71
Глава 4. ДИНАМИКА И УРОВЕНЬ ГОРМОНОВ В СЫВОРОТКЕ
КРОВИ ПАЦИЕНТОК С УГРЕВОЙ БОЛЕЗНЬЮ 77
4.1. Исследование гипофизареных гормонов 80
4.1.1. Оценка уровня гонадотропных гормонов — фолликулостимулирующего
гормона (ФСГ) и лютеонизирующего гормона (ЛГ) у женщин с угревой
болезнью 80
4.1.2. Исследование содержания пролактина 85
4.2. Исследование содержания периферических гормонов 88
Исследование содержания андрогена — тестостерона 88
Исследования содержания прогестерона 90
Исследование содержания эстрадиола 93
Исследование содержания кортизола 96
Глава 5. КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА РАЗНЫХ СХЕМ ЛЕЧЕНИЯ УГРЕВОЙ БОЛЕЗНИ У ЖЕНЩИН И
ОБОСНОВАНИЕ ИММУНОТРОПНОЙ ТЕРАПИИ 102
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 113
ВЫВОДЫ 121
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 123
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 125
4 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АГ - антиген
IgM - иммуноглобулины класса М
IgG - иммуноглобулины класса G
IL (ИЛ) - интерлейкин
IFN (ИНФ) - интерферон
NO - оксид азота
NK - натуральные киллеры
ЛГ - лютенизирующий гормон
ФСГ - фолликулостимулирующий гормон
Ts - Тестостерон
Th - Т-лимфоциты хелперы
ИФА — иммуноферментный анализ
ФНО (TNF) — фактор некроза опухолей
УБ - угревая болезнь
КОК - комбинированный оральный контрацептив
МУПВ — муниципальное унитарное предпреятие
Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ
Угревая болезнь (Acne vulgaris) является одним из наиболее распространенных кожных заболеваний у лиц молодого возраста. По данным различных авторов, она диагностируется у 60-95% обследованных лиц в возрасте от 12 до 25 лет (А.С. Повалюхина, 2000; В.П.Адаскевич, 2003; А.Н. Баринова, 2003; С.А. Монахов, 2007).
Высокая заболеваемость угревой болезнью, преимущественное поражение молодых, социально активных лиц, длительное течение с частыми обострениями, косметические дефекты кожи, снижающие качество жизни пациентов. Далеко не всегда успешная терапия определяет актуальность данной проблемы, ее медико-социальную значимость и неослабевающий интерес дерматологов к этому дерматозу (Н.В. Киселева, 2001; Н. Штаб, 2001; Н.В. Кунгуров, 2004; Я.А.Юцковская, 2005; P.Altheimer, 2003; Mclnturff et al., 2005).
Изучение вопросов, касающихся патогенеза заболевания и разработки новых методов лечения, является актуальной проблемой дерматологии. Уточнение патогенетических механизмов угревой болезни представляет с одной сторны, как большой теоретический интерес, с другой - имеет бесспорную практическую значимость, определяя новые направления профилактики и патогенетической терапии данного дерматоза (И.В. Пескова, 2001; А.Н. Баринова, 2003; Н.И. Мятенко, 2004; Т.Кпог, 2005; Mclnturff et al., 2005).
Известно, что в патогенезе угревой болезни принимают участие ряд взаимосвязанных факторов: гиперсекреция и гипертрофия сальных желез, нарушение кератинизации фолликулярного эпителия в результате изменения количественных и качественных параметров кожного сала, с последующим усиленным размножением микрофлоры, в частности, Propionibacterium acnes, и развитием воспаления (Ю.К. Скрипкин и В.Н. Мордовцев, 1999; WJ.Cunliffe et al., 2001; UJappe, 2003).
Дефекты кожи, нередко обезображивающие кожу лица, особенно у девушек и молодых женщин, резко снижают качество жизни, тяжело отражаются на> нервно-психическом состоянии больных, являясь нередко причиной развития депрессии. Это может приводить к снижению или временной утрате трудоспособности (Н.В. Кунгуров, 2004; Я.А.Юцковская, 2005; WJ Cunliffe et al., 2000) и даже к суицидальным попыткам (UJappe, 2003).
Важную роль в развитии себореи и угревой болезни играет состояние
гипоталамо-гипофизарно-адренало-овариальной системы, претерпевающей
перестройку в пубертатном периоде (М.А. Самгин, С.А. Монахов, 2005).
Тогда как другие называют причиной возникновения угрей гиперплазию
сальных желез, вызванную нарушением баланса между основными половыми
стероидами — андрогенами, прогестинами и эстрогенами (К.Н. Суворова,
2000; В.Н. Гурьев, 2002; С.А. Монахов,2005). Вместе с тем, установлено
изменение продукции половых гормонов, повышение
андрогенчувствительности инкреторного аппарата гонад к воздействию гонадотропинов у женщин, страдающих угревой болезнью в овуляторную и лютеиновую фазы цикла, а также снижение эстрогенной чувствительности гонад у женщин в фолликулиновую и овуляторную фазы цикла (Т.В. Маяцкая, 1985; В.Н. Гурьев, 2002; 2003; А.В. Самцов и соавт., 2003 Я.А.Юцковская, 2005).
В настоящее время большое значение придается < изучению иммунологических аспектов угревой болезни. Установлено, что при угревой болезни инициирующим фактором воспаления являются цитокины, производные кератиноцитов и других иммунокомпетентных клеток кожи (Г.Н. Ужегов, 2000; G.M. Graham et al., 2004; Е. Basal et al., 2005; A. Bialecka et al., 2005).
Следует заметить, что поскольку угревой сыпью страдают в основном пациенты молодого возраста, они часто обращаются за помощью к педиатрам, дерматологам-косметологам, терапевтам, эндокринологам. Однако,
7 специализированное лечение может быть оказано только профессионалами
дерматологами, следящими за эволюцией в этой области.
Таким образом, учитывая важную роль эндокринной и иммунной систем в
патогенезе вульгарных угрей, целесообразно изучение системы цитокинов и
половых гормонов, возможных корреляций между ними, что позволит
углубить знания о патогенезе угревой болезни и расширить терапевтический
арсенал, приблизив его максимально к патогенетически ориентированной
терапии (J.K. Lalla et al., 2001; A.M. Layton et ah, 2001; I. Werret, 2001; S. Kang
et al., 2005).
Цель исследования:
Охарактеризовать взаимосвязи уровня цитокинов и половых гормонов и на этой основе разработать патогенетически обоснованный метод лечения женщин с угревой болезнью.
Задачи исследования:
1. Определить уровень провоспалительных цитокинов ФНО-а, ИЛ-3, ГМ-
КСФ, ИФН-у в сыворотке крови у женщин при разной степени тяжести
угревой болезни.
Определить уровень противоспалительных цитокинов ИЛ-4, ИЛ-10 и ИЛ-13 в сыворотке крови у женщин с угревой болезнью в зависимости от степени тяжести заболевания.
Определить уровень регуляторных цитокинов ИЛ-2, ИЛ-12р40, ИЛ-12р70 в сыворотке крови у женщин при первой, второй и третьей степени тяжести угревой болезни.
4. Изучить уровень гормонов ФСГ, ЛГ, про л актина, прогестерона,
тестостерона, эстрадиола, кортизола в фолликулиновую фазу менструального
цикла сыворотки крови у женщин с угревой болезнью.
5. Выявить возможные корреляционные связи между показателями
системы цитокинов, уровнем ЛГ и эстрадиола, при разных степенях тяжести угревой болезни у женщин.
6. Изучить особенности цитокинового спектра и гормонального статуса у
женщин с угревой болезнью взрослых.
7. Исследовать влияние компонентов комплексной патогенетической
терапии на динамику клинических и иммунологических показателей.
Научная новизна.
Впервые проведен мониторинг цитокинов (ФНО-а, ГМ-КСФ, ИФН-у, ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13, ИЛ-2, ИЛ-12р70, ИЛ-12р40) в сыворотке крови у женщин с угревой болезнью, что позволило установить различные типы иммунного ответа при разной степени тяжести угревой болезни и расширило представление о функционировании цитокиновой сети при данном дерматозе.
Впервые установлено, что ведущим патогенетическим признаком является гиперпродукция ФНО-а, этот показатель может служить дополнительным критерием прогноза течения угревой болезни.
Выявлены особенности гормонального статуса у молодых и зрелых женщин при угревой болезни. Показано повышение эстрадиола и снижение прогестерона у женщин зрелого возраста, тогда как у молодых повышен уровень лютеонизирующего гормона и эстрадиола.
Впервые изучена сопряженность изменений цитокинового и гормонального статуса у пациенток с угревой болезнью, что позволило разработать дополнительные критерии дифференциальной диагностики угревой болезни, прогноза течения заболевания и эффективности его лечения.
Впервые показана иммунологическая эффективность препарата «Тинростим-СТ» в комплексе с традиционными методами лечения пациенток со второй степенью тяжести угревой болезни.
9 Практическая значимость.
Угревую болезнь следует рассматривать как комплексное мультифакториальное заболевание, в патогенезе которого важнейшую роль играет состояние иммунной и эндокринной систем. Установлены особенности гормонального статуса у молодых и зрелых женщин при разной степени тяжести угревой болезни.
Расширены представления о взаимосвязи гормонального статуса и уровнем цитокинов. ФНО-а коррелирует с уровнем эстрадиола: при первой и второй степени тяжести угревой болезни установлена обратная взаимосвязь с эстрадиолом, а при третьей, напротив, происходит стимуляция выработки эстрадиола наряду с гиперпродукцией пролактина. Полученные данные позволяют оптимизировать патогенетическую терапию угревой болезни, а уровень ФНО-а считать дополнительным диагностическим и прогностическим критерием, который необходимо исследовать у пациентов с угревой болезнью.
Выявленные изменения предопределяют возможность применения иммунокоррегирующей терапии в комплексе с традиционной терапией у женщин с угревой болезнью (антиандрогены и наружные средства). Установлена эффективность применения БАД — «Тинростим-СТ» в комплексной терапии с «Жанином» и гелем «Скинорен» у пациенток со второй степенью тяжести угревой болезни.
Для осуществления контроля за проводимой комплексной терапией необходимо проводить мониторинг уровня ФНО-а, у молодых женщин уровень лютеонизирующего гормона и эстрадиола, а у зрелых женщин содержание прогестерона и эстрадиола в сыворотке крови, их концентрацию целесообразно определять не реже, чем через 6 месяцев после начала терапии.
Апробация работы.
Материалы диссертации представлены и доложены на различных научных форумах российского, регионального уровней: Российских:
10
Межрегиональной научно-практической конференции «Дни
иммунологии», Санкт-Петербург, 2005;
Региональных:
«Междисциплинарные вопросы против старения», Владивосток, 2004;
«Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины», Владивосток, 2004;
«Междисциплинарные вопросы против старения» Хабаровск, 2005; 2006; 2007;
«Проблемы дерматовенерологии и медицинской косметологии на современном этапе», Владивосток, 2005; 2006;
«Проблемы дерматовенерологии и медицинской косметологии на современном этапе», Владивосток, 2006;
Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Владивосток, 2007;
На межкафедральном заседании кафедр патофизиологии и дерматовенерологии с курсом медицинской косметологии ГОУ ВПО «ВГМУ Росздрава», Владивосток, 2007.
Публикации: по теме диссертации опубликовано 24 печатные работы, в том числе в журналах: 4 статьи из них 2 в журналах, рекомендованных ВАК и 1 методическое пособие.
Объем и структура диссертации: Диссертация изложена на 148 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов трех глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 47 таблицами. Указатель литературы включает 228 источников, в том числе 126 отечественных и 113 зарубежных авторов. Основные положения, выносимые на защиту:
1. Ведущим нарушением в цитокиновом профиле у женщин с угревой болезнью является гиперпродукция ФНО-а. Установлены особенности иммунного ответа: при первой степени тяжести дерматоза на фоне
гиперпродукции ФНО-а наблюдается функциональный дефицит иммунокомпетентных клеток. При второй степени тяжести угревой болезни наблюдается преимущественно Th2 иммунный ответ, а при третьей — смешанный Thl/Th2 ответ.
2. Нарушения эндокринной регуляции разной степени выраженности присутствуют у всех обследуемых женщин и сопряжены с изменением уровня цитокинов. При первой степени тяжести угревой болезни определяющую роль играют уровень лютеонизирующего гормона, эстрадиола и тестостерона, при второй - прогестерона и эстрадиола, при третьей - пролактина и эстрадиола. Увеличение уровня эстрадиола при 1, 2 и 3 степени тяжести угревой болезни сопряжено с повышенным содержанием ФНО-а. Включение «Тинростима-СТ» в комплексную терапию пациенток со
второй степенью тяжести угревой болезни улучшает клинико-
иммунологическую эффективность лечения за счет нормализации продукции
ФНО-а и ГМ-КСФ.
