Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 9
1.1. Современное представление о множественной миеломе 9
1.2. Состояние сердечно-сосудистой системы у больных множественной миеломой 19
Глава 2. Материалы и методы исследования 33
2.1. Клиническая характеристика больных 33
2.2. Методы исследования 39
Глава 3. Функциональное состояние сердечно-сосудистой системы у больных множественной миеломой 44
3.1. Данные электрокардиографического исследования 45
3.2. Данные эхокардиографического исследования 48
3.3. Состояние суточного профиля артериального давления 50
3.4. Характеристика вариабельности ритма сердца 55
3.5. Корреляционные взаимоотношения показателей суточного профиля артериального давления и вариабельности ритма сердца с клинико-гемодинамическими параметрами у больных множественной миеломой 58
Глава 4. Функциональное состояние сердечно-сосудистой системы у больных множественной миеломой на фоне химиотерапии 61
4.1. Динамика электрокардиографического статуса у больных множественной миеломой на фоне химиотерапии 62
4.2. Показатели эхокардиографии у больных множественной миеломой при полихимиотерапии 67
4.3.Динамика суточного профиля артериального давления у больных множественной миеломой на фоне химиотерапии
4.4. Динамика вариабельности ритма сердца у больных множественной миеломой на фоне химиотерапии 79
Глава 5. Особенности развития кардиотоксических осложнений и их прогнозирование при множественной миеломе 87
Глава 6. Обсуждение результатов исследования 92
Выводы 109
Практические рекомендации-? 110
Список литературы
- Состояние сердечно-сосудистой системы у больных множественной миеломой
- Методы исследования
- Состояние суточного профиля артериального давления
- Показатели эхокардиографии у больных множественной миеломой при полихимиотерапии
Состояние сердечно-сосудистой системы у больных множественной миеломой
R. A. Cartwright et al. (2002) показали, что важным фактором в развитии гематологических заболеваний является половая принадлежность. ММ подвержены как мужчины, так и женщины. По данным Cancer Incidence in Five Continents (1992), в Великобритании, Канаде, ФРГ чаще болеют мужчины, на Кубе - женщины. Наряду с этим, во Франции и Японии уровень заболеваемости среди мужчин и женщин практически не отличается [Iwasaki Т., 2003]. В США соотношение мужчин и женщин составляет 3:2 [International Myeloma Foundation, 2003].
ММ известна как «болезнь пожилого возраста». Однако, по данным О.И. Камаевой и соавт. (1997), Д.Х. Калимуллиной и А.Б. Бакирова (2004), наметилась тенденция к «омоложению» данной патологии - средний возраст больных составил 55,5 ± 6,05 лет при доле лиц моложе 50 лет 16,7%, зарегистрированы случаи заболеваемости ММ, начиная с возраста 40-49 лет (1,92 на 100000 прикрепленного контингента). Проанализировав , причины смертности пожилых мужчин и женщин от ММ в 23 Европейских - странах, США и Японии, Q.F. Levi et al. (2001) пришли к выводу, что увеличение смертности, возможно, связано не только с увеличением заболеваемости, но и с улучшением диагностики. S. Franceschi et С. La Veccia (2001) изучали эпидемиологию раковькТюболШшйй у пожилых. Авторы считают, что возраст - не самая важная детерминанта риска рака, но он увеличивает время воздействия канцерогенных веществ. Подчеркивается трудность интерпретации данных заболеваемости по ММ; т.к. это может быть связано с улучшением диагностики. По? данным International Myeloma Foundation (2003), заболеваемость растет с возрастом.
По современным представлениям, факторами риска развития ММ являются контакт с пестицидами, нефтепродуктами, воздействие радиации [Сабирова З.Ф., 1999; Шигапов P.M., 2000;.Ганцев,Ш.Х., 2002; Чубирко М.И, 2002; Baker В.А., 2000; Becker N., 2001; Hatcher Y.L. et al., 2001;:Dainiak N., 2002]. И наоборот, иммуносупрессия, длительное раздражение иммунной системы (ревматические болезни) не сочетаются с повышенной заболеваемостью MM [Barlogie В., Gale R.P., 1992;. Но P. Joy, 2002]. Н.Е. Андреева и Е.В.Чернохвостова (1985), приводят свидетельства об индуцирующем влиянии хронической антигенной стимуляции.
Таким образом, заболеваемость множественной миеломой значительно отличается по разным, регионам мира и в разных возрастных группах. Многочисленными работами доказано влияние различных экологических факторов на развитие онкологических заболеваний у, человека.
Миеломные клетки при ММ локализованы в костном мозге чаще всего в тесной ассоциации со стромальными клетками. Они являются долгоживущими клетками, в которых гены иммуноглобулинов подвергаются соматической гипермутации способом, очень напоминающим антигенную селекцию [Нагорный СВ. и др., 2002; Галимова Р.С., 2003;. Калимуллина Д.Х., и др., 2004, Климкович Н.Н., Козорезова Т.Н., 2005; Fritschi L., Johnson К.С., 2002]. В костном мозге миеломные и стромальные клетки секретируют цитокины и взаимодействуют друг с другом, активируя стромальные клетки (включая остеокласты), которые в дальнейшем поддерживают рост и выживание миеломных клеток и ведут к осложнениям, связанным с множественной миеломой [Зарайский М.И., 1998; Яковлева СВ., 2000; Shaughnessy J. et al., 2001; Sibley К. et al., 2002].
ПролиферацияТ дй ф енцировка и функция лимфо - и гемопоэтических клеток регулируется с помощью сложной сети лимфо- и гемопоэтических ростовых факторов и молекул поверхности клеток, которые определяют взаимодействие между лимфо- и гемопоэтическими предшественниками в костном мозге [Сидорович Г.И., Ушакова И.И., 2002; Adegoke O.J. 2003; Petrucci М.Т. et al., 2002; Bernasconi P. et al., 2002]. Эти ростовые факторы связываются со специфическими рецепторами, расположенными на поверхности клетки и относятся к различным семействам, к которым можно отнести тирозинкиназы рецепторов и рецепторы цитокинов гемопоэза [Майорова О.А., 2000; Kuninaka S. et al., 2000; Chesi M., Brents L.A., 2001].
Патогенез MM зависит от присутствия некоторых из этих цитокинов, которые поддерживают выживание, пролиферацию и дифференцировку клеток множественной миеломы в костном мозге на протяжении различных стадий заболевания [Кольман Л.Л., 2000; Kroeger К.М., et al., 2000; Nakamura Т., 2003]. В культурах миеломных клеток in vitro продуцируются многие цитокины, в частности, гранулоцито-макрофагальный колонийстимулирующий фактор, интерлейкин-6 (IL-6), интерлейкин-10 (IL-10), интерлейкин-11 (IL-11), фактор некроза опухолей-а (ФНО-а) и онкостатин М [Foster СВ., Lehrbecher Т., 2000; Davies F.E. et al, 2000; Kaw M., 2001; Jurisic V., Colovic M., 2002; Koch W., Tiroch K., 2003]. Уровень цитокинов, секретируемых плазматическими клетками, во многом определяет клиническую картину течения множественной миеломы, а степень активности патологического процесса, прежде всего, определяется биологией опухолевых клеток [Пинчук В.П., 1990; Cascorbi I. et al., 2001]. IL-6 является главным ростовым фактором миеломных клеток in vitro [Bagli М. et al, 2000; Ota N. et al., 2001; Howell W.M. et al., 2002]. IL-6 поддерживает выживание и распространение миеломных клеток не только стимуляцией клеточного деления, но и путем предотвращения программированной клеточной гибели - апоптоза [Zheng Ch.Y. et al., 2000; Dring A.M., Davies F.E. et al., 2001; Alexandrakis M.G. et al., 2003]. Источником IL-6 при MM являются опухолевые клетки, макрофаги, стромальные клетки костного мозга, остеобласты [Jones K.G. et al., 2001; Drescher S. et al., 2002; KawancfM.MretaC2002; Zhang В., 2003]: "
Наиболее важными маркерами, по которым опухолевые клетки, вероятно, можно отличить от нормальных плазматических клеток костного мозга, являются уровень экспрессии CD 13 8 (синдексан-1) в комбинации с высокой экспрессией CD38 и отсутствием экспрессии CD19. В большинстве случаев миеломные клетки имеют высокую экспрессию CD56, в то время как нормальным плазматическим клеткам экспрессия этого маркера не свойственна. Предполагают, что CD56 включается в процессы адгезии и имеет отношение к остеолизу [Indulski J.A., 2000; Yetgin S. et al., 2001; Fromm M.F., 2002; Sauer G., 2002]. Потеря CD56 ассоциируется с более агрессивным течением и тенденцией к диссеминации плазматических клеток в периферической крови. Для больных с агрессивным течением множественной-миеломойхарактерно повышение численности CD38+ и CD10+ В-лимфоцитов при значительно сниженном уровне CD95+ клеток. Количество CD3+, CD4+ Т-лимфоцитов и CD16+, напротив, при индолентном и активном, течении множественной миеломы достоверно выше, чем при агрессивном. Выявленные иммунофенотипические различия мононуклеарных клеток костного мозга могут быть использованы в качестве дополнительных критериев для определения типа течения заболевания, прогнозирования ответа на терапию и выживаемость пациентов [Баранов.B.C., 2000; Tanabe М. et al., 2001; Naka Т. et al., 2002; Lauta V.M., 2003].
Методы исследования
Для верификации поражения сердечно-сосудистой системы и оценки кардиотоксического эффекта цитостатических препаратов всем больным проводили эхокардиографию (ЭхоКГ) на аппаратах «АПоса 2000» (Япония), HDI 1500 и HDI 5000 (Англия) с использованием датчиков мощностью 2,5 и 3,5 МГц по стандартной методике (Американская ассоциация эхокардиографии, ASE).
Основные параметры левого желудочка определяли из парастернальной длинной оси левого желудочка на уровне нижнего края створок митрального клапана: конечные систолический (КСР) и диастолический (КДР) размеры левого желудочка, толщину миокарда задней стенки левого желудочка в систолу (ТЗСЛЖс) и диастолу (ТЗСЛЖд), толщину межжелудочковой перегородки в систолу (ТМЖПс) и диастолу (ТМЖПд).
Значения КДО и КСО были получены при количественной оценке двухмерных эхокардиограмм. Для этой цели использовали модифицированный метод Simpson (метод дисков), основанный на планиметрическом определении и суммировании площадей 20 дисков, представляющих собой своеобразные поперечные срезы левого желудочка на разных уровнях [Shiller, N.B. 1991].
Ударный объём определялся как разность конечного диастолического и конечного систолического объёмов (УО = КДО - КСО). Фракция выброса представляет собой отношение ударного объёма к величине конечно-диастолического объёма, выраженного в процентах: УО кдо Исследование диастолической функции левого желудочка проводилось из апикального доступа (четырехкамерная позиция), при этом контрольный объем устанавливался параллельно кровотоку над местом смыкания створок митрального клапана. Получали допплеровскую запись трансмитрального кровотокаТсостоящую из двух пиков: пик Е, характеризующий кровоток его диастолического наполнения левого желудочка и пик А, характеризующий кровоток во время систолы предсердий.
Для количественной оценки диастолической функции левого желудочка вычислялись такие параметры кровотока, как: максимальная скорость раннего пика Е; максимальная скорость предсердной систолы А; соотношение Е/А. Суточное мониторирование артериального давления Исследование суточного профиля артериального давления проводилось с помощью аппарата системы «BPlab» США по стандартной схеме [Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., 1999], с измерением АД в дневное время с интервалом 15 минут и в ночное - 30 минут. Определяли средние показатели систолического и диастолического давления днем и ночью (процент измерений АД, превышающих уровень, принятый за верхнюю границу нормы), суточный индекс (отношение среднедневных показателей к средненочным), величину утреннего подъема АД (разница между максимальным утренним и минимальным ночным систолическим и диастолическим АД в период с 4 до 10 часов), скорость утреннего подъема АД. Согласно Л.И. Ольбинской. и соав. (1998), Н.В. Сидоровой и Ю.А. Белькина (2001), по степени ночного снижения артериального давления выделяют следующие группы: дипперы - лица с нормальным ночным снижением АД (на 10-22%), нон-дипперы - лица с недостаточным ночным снижением (менее чем на 10%), найт-пикеры - лица с ночной гипертензией (показатель ночного снижения АД имеет отрицательное значение).
Методы исследования вариабельности ритма сердца Для оценки состояния тонуса вегетативной нервной системы у всех больных анализировали вариабельность ритма сердца (ВРС) с помощью _прибора_и_программы_«Поли=спектр»_(«Нейрософт»,-ЕФ).-Применялась-запись ЭКГ за короткий период времени: фоновая запись - 5 минут и ортостатическая проба - 6 минут. Определяли временной анализ ВРС с определением статистических величин: длительности интервалов NN (R-R) и разности длительности соседних интервалов NN.
С учетом рекомендаций совместного заседания Европейской и Североамериканской кардиологических ассоциаций (1996) для исследования выбрали показатель (HRV, 1996): SDNN - стандартное отклонение величин интервалов NN за весь рассматриваемый период.
Проводили спектральный анализ ВРС, где различают следующие компоненты спектральной мощности: общая мощность спектра (TFotal Frequency от 0,003 до 0,4 Гц); очень низкочастотный (VLF-Veri Low Frequency от 0,003 до 0,03 Гц), отражающий активность нейрогуморальных систем; низкочастотный (LF-Low Frequency от 0,03 до 0,14Гц) - маркер активности симпатического отдела ВНС; высокочастотный (HF-High Frequency от 0,15 до 0,4 Гц), который опосредуется парасимпатическим отделом ВНС, компоненты в абсолютных единицах (мс2), и индекс LF/HF, отражающий соотношение симпатических и парасимпатических влияний. Статистические методы Статистическая обработка полученных результатов выполнялась с помощью биометрических методов анализа [Лисицын Ю.П., 1999; Урбах В.Ю., 1975; Харисова И.М., Н.Х. Шарафутдинова, 1999]. Корреляционный анализ проводился с использованием стандартного пакета программ Microsoft Excel. Вычислялись среднее арифметическое значение (М), средняя ошибка средней арифметической (т).
Состояние суточного профиля артериального давления
Анализ состояния вариабельности ритма сердца у больных с разным течением множественной миеломой не показал существенных различий в значениях исследованных параметров.
Таким образом, результаты спектрального анализа вариабельности ритма сердца свидетельствуют о том, что у больных множественной миеломой как с медленно, так и с быстро прогрессирующим течением заболевания уровни вагусных влияний снижены и в регуляции сердечного ритма преобладает активность симпатического отдела вегетативной нервной системы, при этом снижена активность только парасимпатического отдела, а мощность симпатических и гуморально-метаболических воздействий сохранена.
Характеризуя состояние артериального давления и сердечного ритма у больных множественной миеломой, нами была сделана попытка ответить на вопрос, сопряжены ли изменения суточного профиля АД и вариабельности ритма сердца с показателями внутрисердечнои гемодинамики, отражающими степень дисфункции левого желудочка. У больных ММ были сопоставлены уровни факторов артериальной гипертензии и маркеров нарушения модуляции сердечного ритма с конечным диастолическим и конечным систолическим объемами, толщиной межжелудочковой перегородки и задней стенки ЛЖ, фракцией выброса, а также с показателями диастолической дисфункции.
Обнаружено, что до лечения у больных ММ показатели внутрисердечнои гемодинамики коррелируют с большинством исследованных параметров. При оценке диастолической функции наиболее значимые обратные взаимосвязи выявлены для показателя Е с величиной утреннего подъема ДАД (г = -0,56, р 0,05), при проведении ортостатической пробы с показателями LF (г = -0,52, p 0,05) и HF (г = -0,69, p 0,05). В то же время для максимальной скорости потока в фазу позднего наполнения (А) корреляционные связи не наблюдались.
Анализ взаимоотношений характеристик систолической функции ЛЖ с параметрами АД и сердечного ритма показал, что значения КДО находятся в прямой статистическо значимой корреляционной связи со скоростью утреннего подъема систолического и диастолического АД (соответственно г = 0,51 и г = 0,39, р 0,05), а также с фоновой мощностью высокочастотных колебаний (HF) в покое (г = 0,42, р 0,05). Для величин КСО обнаружена прямая связь с показателями HF (г = 0,45, р 0,05), обратная - с уровнем нейрогуморальных систем (VLF) в покое (г = -0,36, р 0,05). Показатели толщины миокарда задней стенки левого желудочка (ТЗЛЖ) положительно коррелировали со значениями скорости утреннего подъема диастолического артериального давления (СУПДАД) (г = 0,43, р 0,05), VLF в покое (г = 0,36, р 0,05), а также с уровнями LF и HF при проведении ортостатической пробы (г = 0,38 и г = 0,40, р 0,05), тогда как величина толщины межжелудочковой перегородки (ТМЖ) -только с СУПДАД (г = 0,42, р 0,05). Для фракции выброса (ФВ) прямые взаимосвязи выявлены с показателями ДАДд (г = 0,43, р 0,05) и СУПДАД (г = 0,36, р 0,05).
Сопоставление показателей суточного профиля АД и вариабельности сердечного ритма у пациентов с множественной миеломой показало, что характеристики ДАД взаимосвязаны, главным образом, с показателями ВРС, зарегистрированными при выполнении ортостатической пробы, тогда как параметры систолического артериального давления - с фоновыми значениями. Так, обнаружена сильная положительная корреляция величин диастолического АД в дневное время (ДАДд.), величины утреннего подъема ДАД (ВУПДАД) и СУПДАД с уровнями LF (соответственно г = 0,61, г = 0,50 и г = 0,42, р 0,05) и HF (г = 0,52, г = 0,49 и г = 0,50, р 0,05). И только показатели ВУПДАД отрицательно коррелировали со значениями LF в покое (г = -0,41, р 0,05). Для величин ВУПСАД обнаружены обратные взаимосвязи с фоновыми мощностями как низкочастотных (VLF: г = -0,38, р 0,05; LF: г = -0,51, р 0,05), так и высокочастотных колебаний (г = -0,48, р 0,05). Показатели СУПСАД положительно коррелировали со значениями HF (г = 0,38, р 0,05) и LF (г = 0,49, р 0,05) в покое.
Таким образом, полученные результаты указывают на сложную взаимосвязь суточного профиля артериального давления и вариабельности сердечного ритма со структурно-функциональными показателями левого желудочка у больных множественной миеломой. Результаты проведенных исследований и данные корреляционного анализа свидетельствуют о том, что в формировании кардиологических осложнений у больных множественной миеломой важная роль принадлежит нарушениям суточного профиля артериального давления, вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы и внутрисердечной гемодинамики.
Показатели эхокардиографии у больных множественной миеломой при полихимиотерапии
лечения на состояние артериального давления у больных множественной миеломой, нами было проведен суточный мониторинг АД в динамике через 1 и 2 года цитостатической терапии.
В целом, у пациентов с ММ в течение всего периода исследования наблюдался заметный рост систолического и диастолического АД (табл. 17). Так, если до лечения суточный мониторинг АД не показал существенных различий с контролем, то уже после первого года химиотерапии у больных с медленно прогрессирующим течением заболевания средненочные величины САД и ДАД достоверно превысили значения у здоровых лиц (на 6,6%, и 6,5%, р 0,05). Следует отметить, что среднедневные и средненочные величины САД оказались значимо выше исходных уровней (на 4,4% и 7,5%, р 0,05). В последующий период тенденция к увеличению артериального давления сохранялась, и через два года лечения среднедневные и средненочные показатели АД достоверно превысили исходные значения (САД -соответственно на 6,4% и 9,4%; ДАД - на 9,2% и 8,1%, р 0,05), а величины ДАДц., САДн. и ДАДн. - также и уровни у здоровых лиц (рис. 4).
В группе больных с быстро прогрессирующим течением ММ среднедневные и средненочные показатели АД существенно возросли по сравнению с исходом через 1 год лечения по схеме ВМЦП: САД - на 4,3% и 6,9%; ДАД - на 11,2% и 11,5% (р 0,05), через 2 года - соответственно на 9,2%, 9,5%, 15,6% и 15,2% (р 0,05) (табл. 17), величины систолического и диастолического АД оказались достоверно выше контроля (рис. 4).
Анализ динамики индекса времени АД показал (табл. 17), что если исходно у пациентов с ММ его среднедневные показатели для систолического и диастолического АД были достоверно ниже контроля, то на фоне проводимой химиотерапии в обеих группах больных они достоверно возросли и уже через
Через 1 год цитостатической терапии изначально высокие средненочные значения индекса времени САД и ДАД увеличились по сравнению с исходными величинами в первой группе больных - на 68,7% и 85,0% (р 0,01), во второй группе - в 1,61 и 2,24 раза (р 0,01). В последующий период наблюдалось дальнейшее возрастание доли измерений АД, превышающих нормальные уровни, при этом показатели ИВ САД и ИВ ДАД в ночное время S g ч/з2года
Влияние химиотерапии на степень изменения индекса времени артериального давления у больных множественной миеломой по сравнению с контролем. - различие с контролем статистически значимо (Р 0,05). после двух лет лечения оказались достоверно выше исхода у пациентов с медленно прогрессирующим течением заболевания в 2,08 и 2,10 раза (р 0,001), у больных с более тяжелой формой ММ - в 1,79 и в 2,50 раза (р 0,001).
Подобная динамика обнаружена при изучении вариабельности АД у пациентов с множественной миеломой (табл. 17, рис. 6). В течение всего периода исследования наблюдался рост изначально несколько сниженных среднедневных величин вариабельности систолического и диастолического АД, которые через 1 год химиотерапии достоверно превысили исходные уровни в первой группе больных на 63,5% и 22,1% (р 0,05), а во второй группе - на 50,3% ВарСАДд НВарДАДц ВарСАДн ПВарДАДн
Влияние химиотерапии на степень изменения вариабельности артериального давления у больных множественной миеломой по сравнению с контролем. - различие с контролем статистически значимо (Р 0,05). и 28,3% (р 0,05). При этом, если до лечения показатели Вар.САДд были значимо ниже контроля, то через 1 год, у больных с менее тяжелой формой ММ - наоборот, выше (на 29,7%, р 0,05). После двух лет приема цитостатических препаратов значения Вар.САДд достоверно возросли по сравнению с исходными уровнями у пациентов с медленно и быстро прогрессирующим течением заболевания на 78,7% и 73,9% (р 0,01). Величины Вар.ДАДд к концу исследования оказались значимо выше по сравнению с показателями как до лечения соответственно на 57,3% и 58,9% (р 0,01), так и через 1 год химиотерапии (на 28,8% и 23,9%, р 0,05).
Анализ вариабельности артериального давления в ночное время показал, что в группе больных с медленно прогрессирующим течением ММ средние величины Вар.САД и Вар.ДАД отличались существенно как от контроля (рисунок 4.3.3), так и от уровней до лечения: через 1 год лечения - на 32,5% и 26,1% (р 0,05), через 2 года - на 22,9% и 24,9% (р 0,05). Во второй группе больных значения Вар.САДн. остались без изменений и соответствовали уровням у здоровых лиц, тогда как показатель Вар.ДАДн. достоверно превысил контроль (рис. 6) и исходные величины - после первого и второго года цитостатической терапии соответственно на 28,1% и 31,0% (р 0,01).
При сопоставлении воздействия различных цитостатических препаратов на состояние сердечно-сосудистой системы обнаружено, что на фоне приема программы МП в течение двух лет у больных с медленно прогрессирующим течением злокачественной патологии среднедневные показатели САД и ДАД, а также средненочные величины ДАД оказались достоверно ниже, чем у пациентов с быстрым прогрессированием заболевания, принимавших схему ВМЦП (соответственно на 3,4%, 6,6% и 5,6%, р 0,05) (табл.17). При анализе воздействия указанных схем полихимиотерапии на типы суточных кривых и степень ночного снижения АД достоверных различий в динамике исследованных показателей не выявлено, за исключением среднедневных значений ИВ ДАД, которые в первой группе больных оказались ниже, чем у пациентов второй группы, принимавших программу ВМЦП, через 1 и 2 года -соответственно на 18,8% и 14,2% (р 0,05).
Оценка динамики типов суточных кривых артериального давления по данным 24-часового мониторирования не показала существенного влияния химиотерапии на процент нон-дипперов у больных множественной миеломой (рис. 7). Как и до лечения, в подавляющем большинстве случаев наблюдалось недостаточное снижение ночного АД по отношению к дневному. Дипперы Нон-дипперы Найт-пикеры
Влияние химиотерапии на динамику суточных кривых артериального давления у больных множественной миеломои
Изучение динамики триггерных параметров СМАД - величины и скорости утреннего подъема АД показало, что у больных множественной миеломои первый год химиотерапии не оказал заметного влияния на величины утреннего подъема САД и ДАД, которые, как и до лечения, существенно превысили контроль в первой группе - на 22,2% и 28,0%, во второй группе - на 24,1% и 30,6%, (р 0,05) (табл. 18). В последующий период исследования у пациентов с медленно прогрессирующим течением ММ значения данных параметров СМАД существенно не изменились и превысили контроль на 37,2% и 26,3% (р 0,05). В группе больных с более тяжелой формой заболевания возрастание величин утреннего подъема систолического и диастолического АД сохранялось, и по окончании второго года приема цитостатических препаратов они значимо отличались не только от показателей в группе здоровых лиц (соответственно на 50,2% и 58,6%, р 0,01), а также от начальных уровней (на 23,7% и 25,5%, р 0,05) и значений через 1 год лечения (на 21,0% и 21,4%, р 0,05).
![Состояние системы цитокинов и специфического иммунного ответа у детей и подростков с туберкулезом органов дыхания в Приморском крае [Электронный ресурс]](/i/i/4478/175304.png "Состояние системы цитокинов и специфического иммунного ответа у детей и подростков с туберкулезом органов дыхания в Приморском крае [Электронный ресурс] Середа Виктор Григорьевич")
![Состояние иммунной системы в различные фазы течения HBV-, HCV- и HDV-инфекций у больных шизофренией [Электронный ресурс]](/i/i/4485/176642.png "Состояние иммунной системы в различные фазы течения HBV-, HCV- и HDV-инфекций у больных шизофренией [Электронный ресурс] Назаров Дмитрий Евгеньевич")