Введение к работе
Актуальность темы
Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) является одним из наиболее распространенных заболеваний мочеполовой сферы у мужчин старшего возраста [Лопаткин Н.А,, 1998]. Морфологические признаки ДГПЖ регистрируются у мужчин 50-60 лет - в 40?Ь. а старше 60 лег - в 55 - 80% случаев [МагсеШ М. & Cunningham G.R., 1999, Ziada A., et al., L999]. Данная патология имеет большую социальную значимость, поскольку существенным образом влияет на качество жизни и требует значительных денежных затрат при консерва-швном лечении [Graversen Р.Н., et al., 1989].
Необходимо отметить, что течение данного заболевания очень часто (в 64 - 85% случаев) осложняется воспалительным компонентом со стороны мочеполового тракта [Mohanty N.K. & Jolly В.В., 1996; Ohkawa М, et al., 1993; Soler J.L., et al., 1999]. Наличие двух патологических процессов - гиперплазии и локального воспаления в ткани предстательной железы - не может рассматриваться как случайность, напротив оно отражает общность ряда этиологических и патогенетических механизмов. Гиперпластический рост простаты сопровождается нарушением микроциркуляции, что способствует транслокаиии условнопа-'югенной флоры в ткань железы и развитию .хронического воспалительного процесса. Схематично последовательность развития основных событий можно представить следующим образом: нарушение микроциркуляции - инвазия микроорганизмов - накопление оксида азота и реак-швных радикалов кислорода - нарушение клеточных структур - неадекватный иммунный ответ -- хроническое воспаление — повышение уровня ировоспа-чительных цитокннов. Эго последнее обстоятельство имеет принципиальное значение, поскольку цитокины с провоспалительной активностью участвуют в паракринной регуляции роста ткани предстательной железы [Kessler О.J., et al., 1998; Kramer G., et al., 2002J, усиливая гиперпластический рост. Таким образом, процессы гиперплазии и воспаления при аденоме простаты замыкаются в один патологический круг и тесно взаимосвязаны между собой.
Вышесказанное позволяет предположить, что иммунная система играет существенную роль в патогенезе ДГПЖ [McClinton S., et al., 1990; Theyer G., et al., 1992]. Поскольку аденома простаты развивается у лиц старшей возрастной группы на фоне инволюции иммунной системы, то можно полагать, что нарушения иммунитета у лиц пожилого возраста во многом определяют повышенную чувствительность к бактериальной инфекции [Boscia J.A., et al., 1986; Gardner I.D., 1980].
В настоящее время с целью фармакотерапии ДГПЖ используются препараты-ингибиторы 5а-редуктазы и агадренорецепторов (например, финастерид и доксозазин, соответственно). Однако консервативная терапия с использованием указанных препаратов не всегда оказывается успешной [Alastair J.J. & Wood M.D., 1997; Lepor H., et al., 1996; Nickel C, et a)., 1996; Shapiro E., et al., 1992]. Учитывая тесную взаимосвязь процессов гиперплазии и воспаления при аденоме простаты, можно полагать, что лечебные действия при составлении схемы консервативной терапии ДГПЖ должны быть направлены не только на устранение обструктивного синдрома с помощью препаратов-ингибиторов 5а-редуктазы или агадренорецепторов, но и на устранение воспалительного компонента и коррекцию иммунных дисфункций. И в этом плане наиболее привлекательной группой средств являются, на наш взгляд, антиоксидантные и фитотерапевтические препараты, которые наряду с антипролиферативным эффектом обладают противовоспалительным и иммуномодулирующим действием [De la Fuente М. & Victor V.M., 2000; Grimble R.F., 1997; lelpo M.T.L., et al., 2000]. С точки зрения клинициста, очень важно также, что препараты этой группы не токсичны, имеют низкий диапазон противопоказаний и не дают побочных действий в лечебных дозах [Astin J.A., 1998; Lowe F.C. & Ku і.С, 1996; Lowe F.C. & FagelmanE., 1998; 1999].
Учитывая современные данные литературы, использование таких препаратов является обоснованным и целесообразным. Однако в настоящее время не существует разработанных протоколов комплексного лечения ДГПЖ, эффективность которых была бы документирована с учетом требований доказательной медицины, не определены четкие показания, включая иммунологические критерии, к их назначению.
Все вышесказанное определило цель и задачи исследования.
Цель исследования
Охарактеризовать особенности иммунитета у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы и на этой основе разработать критерии назначения и оценить эффективность консервативного лечения ДГПЖ с включением антиоксидантных и комбинированных фитотерапевтических препаратов. Задачи исследования
1. Определить значения физиологической нормы иммунологиче
ских показателей в группе условно здоровых мужчин старше 55 лет.
2, Провести оценку количественных и функциональных парамет
ров иммунитета у больных с доброкачественной гиперплазией предста
тельной железы.
3. Охарактеризовать особенности иммунитета у больных с ДГПЖ
в зависимое!и_ от возраета_ больных,- стадии заболевания, наличия ин-
фекции мочеполового тракта.
Провести клинические испытания новой схемы консервативного лечения ДГПЖ с использованием антиоксидантных (токоферол ацетат) и комбинированных фитотераиевтических препаратов (Гентос).
Оценить клиническую эффективность и определить критерии назначения разработанной схемы консервативной терапии ДГПЖ.
Научная новизна
В работе получены новые данные о характере иммунных дисфункций, ассоциированных с возрастными изменениями, что стало возможным благодаря оценке показателей иммунного сіаіуса в группе условно здоровых мужчин старше 55 лет. Так, установлено, что старение у мужчин сопряжено со снижением доли CD20+B-KreTOK и увеличением относительного количества С08Т-лимфоцитов и CD16+NK-ioieTOK', дисбалансом регуляторных факторов в виде усиления суирессорной активности сыворотки крови; уменьшением относительного содержания HLA-DR'1,sI'mohouhtob и уровня экспрессии DR-молекул на их поверхности, а также умеренным увеличением апоптоза свежевыделенных нейтрофи-лов.
Впервые на большом массиве оольных проведено комплексное исследование количественных и функциональных показателей иммунитета и охарактеризованы иммунные дисфункции, ассоциированные с развитием ДГПЖ. Показано, что развитие гиперплазии простаты ассоциируется с изменениями системного иммунитета в виде уменьшения относительного количества CD3 Т-клсгок, выраженного снижения доліт HLA-DR "іМмоноцитов, уі негения пролифератнвной активности Т-лпмфоцигов и усиления воспалительной активности сыворотки крови. При этом впервые проведен анализ влияния различных факторов на формирование иммунных дисфункций при аденоме простаты. В результате \становлено, что снижение пролифератнвнон активности Т-клеток н относительного количества HLA-DR'^'Viohouhtob у больных ДГПЖ является общей закономерностью, выявляемой независимо от возраста пациента, стадии заболевания и наличия инфекционно-воспалительного компонента со стороны мочеполового тракта. Усиление воспалительной акінвносги сыворотки крови сопряжено с наличием «латентной» инфекции мочеполового тракта и. ассоциируется со сниженным уровнем апоптоза свежевыделенных нейтрофилов. В свою очередь возрастной фактор проявляется более выраженным угнетением Г-клеточных функций в сочетании с повышенной супрессорной активностью сыворотки крови.
Практическая значимость
Полученные результаты научно обосновывают целесообразность включения в схему лечения ДГПЖ препаратов, обладающих иммуно-модулирующей активностью. Практическая ценность работы заключается в улучшении результатов консервативного лечения больных ДГПЖ. На основании анализа состояния иммунитета разработана новая схема лечения ДГПЖ, включающая комбинацию а-адреноблокаторов с препаратами, обладающими иммуномодулирующей активностью в виде токоферола ацетата и комбинированного фитотерапевтаческого препарата Гентос. Оценка результатов проспективных, контролируемых клинических испытаний показала, что предложенная новая схема консервативного лечения характеризуется хорошей переносимостью и более высокой эффективностью по сравнению с традиционной терапией препаратами-ингибиторами 5а-редуктазы и аі-адренорецепторов.
Ретроспективный анализ выявил зависимость клинического эффекта разработанной схемы терапии от исходных показателей иммунитета, в частности большую эффективность лечения у больных ДГПЖ с высокой воспалительной активностью сыворотки и с низким уровнем апоптоза нейтрофилов, т.е. с иммунными дисфункциями, характерными для сопутствующей инфекции мочеполового тракта.
Практические результаты работы, могут быть тиражированы местными органами здравоохранения и использованы для подготовки инструктивных писем по лечению больных с ДГПЖ, оптимизации учебного процесса, чтении лекций и проведении практических занятий по теме «Состояние иммунитета и тактика консервативного лечения ДГПЖ». Основные положения, выносимые на защиту:
Развитие иммунных дисфункций у больных с аденомой простаты является следствием воздействия нескольких факторов, в том числе гиперпластического процесса, возрастных изменений иммунитета и сопутствующей инфекции мочеполового тракта. При этом усиление воспалительной активности сыворотки крови и снижение апоптоза свежевыделенных нейтрофилов являются диагностическими маркерами латентной инфекции мочеполового тракта.
Разработанная комбинированная схема лечения ДГПЖ, с включением антиоксидантних (токоферол ацетат) и фитотерапевтических (Гентос) препаратов характеризуется большей эффективностью по сравнению со стандартным лечением, особенно у больных с инфекцией мочеполового тракта.
Объем и структура диссертации Диссертация написана в традиционном стиле и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 4 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов
