Содержание к диссертации
ОГЛАВЛЕНИЕ СПИСОК СОКРАЩЕНИЙГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Атопическая бронхиальная астма
1.1.1. Определение и эпидемиология
1.1.2. Этиология и патогенез
1.1.3. Клинико-диагностические особенности атопической бронхиальной астмы
1.1.3.1. Бронхиальная астма (БА) и атопический дерматит
1.1.3.2. Бронхиальная астма и аллергический ринит
1.1.4. Клинико - диагностическое значение неинвазивных методов определения воспаления при атопической бронхиальной астме
1.1.4.1.Значение оксида азота в выдыхаемом воздухе (NOex)
1.1.4.2. Метод индуцированной мокроты
1.1.5. Особенности лечения атопической БА
1.1.5.1. Значение элиминационных мероприятий
1.1.5.2. Фармакотерапия
1.1.5.3. Аллергенспецифическая иммунотерапия (АСИТ)
1.2. Клинико-функциональные особенности бронхиальной астмы в подростковом возрасте
1.2.1. Бронхиальная гиперреактивность
1.2.2. Диагностика бронхиальной гиперреактивности. Бронхопровокационные тесты
1.3. Полиморфизм р2-адренорецепторов и его влияние на течение и терапию бронхиальной астмы
1.4. Контроль БА и методы его оценки
1.4.1. N в выдыхаемом воздухе
1.4.2. Бронхиальная гиперреактивность
1.4.3. АСТ-тест
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Общая характеристика больных
2.2. Методы исследования
2.2.2.1. Кожные пробы и аллергометрическое титрование
2.2.2.2. Назальные провокационный тест и аллергометрическое титрование
2.2.3. Функциональные методы обследования
2.2.3.1. Спирометрия
2.2.3.2. Методика проведения бронхопровокационного теста с метахолином
2.2.3.3. Методика проведения бронхопровокационного теста с физической нагрузкой
2.2.3.4. Методика проведения стандартного бронхопровокационного теста с аллергеном
2.2.3.4.1. Бронхопровокационный тест с десятикратными разведениями аллергена
2.2.3.4.2. Бронхопровокационный тест двукратными разведениями аллергена
2.2.3.5. Методика проведения низкодозового бронхопровокационного теста с аллергеном
2.2.4. Метод определения оксида азота в выдыхаемом воздухе
2.2.5. Метод индуцированной мокроты
2.2.6. Лабораторные методы исследования
2.2.6.1. Определение общего IgE в сыворотке крови
2.2.6.2. Определение клеточного состава и эозинофильного катионного белка в назальных смывах, индуцированной мокроте и сыворотке крови
2.2.6.3. Определение секреторного IgA в назальных смывах
2.2.6.4. Выявление пациентов с В16 Arg/Arg типом Р2-адренорецептора
2.2.7. Методы оценки клинических симптомов и качества жизни
2.2.8. Методы оценки контроля бронхиальной астмы
2.2.8.1. АСТ-тест
2.3. Методы статистической обработки результатов исследований
ГЛАВА 3. РЕТРОСПЕКТИВНАЯ ОЦЕНКА КЛИНИЧЕСКИХ ФЕНОТИПОВ АТОПИЧЕСКОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ ВОЗРАСТНЫЕ ОСОБЕННОСТИ СОДЕРЖАНИЯ ОБЩЕГО IGE В СЫВОРОТКЕ КРОВИ БОЛЬНЫХ АТОПИЧЕСКОЙ АСТМОЙ
3.1. Возрастная и тендерная структура атопической бронхиальной астмы
3.2. Спектр сенсибилизации и сопутствующий аллергический ринит
3.3. Клинико-функциональная характеристика и терапия
3.4. Результаты оценки контроля атопической БА с помощью телефонного интервью
3.5. Возрастные и тендерные особенности содержания общего IgE в крови и аллергенспецифической кожной реактивности у больных атопической бронхиальной астмой
3.6. Клинические фенотипы атопической БА, в зависимости от возраста дебюта астмы
ГЛАВА 4. КЛИНИЧЕСКИЙ ФЕНОТИП АТОПИЧЕСКОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ ПОДРОСТКОВ МУЖСКОГО ПОЛА
4.1. Клиническая характеристика атопической бронхиальной астмы подростков мужского пола
4.2. Особенности диагностики атопической бронхиальной астмы в фазе стойкой ремиссии
4.2.1. Диагностическое значение специфических бронхопровокационных тестов с аллергенами
4.2.2. Разработка специфического бронхопровокационного теста с аллергеном для пациентов с отрицательными неспецифическими бронхопровокационными тестами
4.2.3. Диагностическое значение малоинвазивных методов определения аллергического воспаления при интермиттирующей бронхиальной астме
4.3. Алгоритм верификации диагноза бронхиальной астмы для медицинского освидетельствования подростков и призывников
4.4. Оценка контроля бронхиальной астмы у подростков
ГЛАВА 5. КЛИНИЧЕСКИЙ ФЕНОТИП БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У БОЛЬНЫХ С В16 ARG/ARG ТИПОМ В2-АДРЕНОРЕЦЕПТОРА
ГЛАВА 6. ЭФФЕКТИВНОСТЬ РАЗЛИЧНЫХ МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ И КОНТРОЛЯ АТОПИЧЕСКОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ
6.1. Эффективность и безопасность различных режимов фармакотерапии в достижении контроля атопической бронхиальной астмы
6.2. Эффективность и безопасность сублингвальной АСИТ
6.3. Эффективность и безопасность интраназальной АСИТ
6.4. Роль NOex в оценке контроля атопической БА
Введение к работе
Актуальность Бронхиальная астма (БА) относится к одному из самых распространенных заболеваний человека во всех возрастных группах. Особенно резкий рост заболеваемости астмой произошел во второй половине XX века. В 1998 году число больных астмой во всем мире равнялось приблизительно 155 млн человек, а в настоящее время эта цифра достигла 300 млн [22]. По данным некоторых прогностических аналитических исследований, подсчитано, что к 2025 году, в том случае, если процесс урбанизации будет продолжаться теми же темпами, Б А разовьется дополнительно у 100-150 млн человек [337]. По экспертной оценке академика А.Г.Чучалина в России БА страдают около 7 млн человек [82]. Частота атопической Б А у взрослых колеблется от 40% до
80% в общей структуре заболевания и зависит от условий проведения исследования [382,463]. И, хотя ассоциация между астмой и атопией установлена и хорошо известна, однако точные связи между этими двумя состояниями не ясны и полностью не определены (GINA, 2006).
Начало заболевания БА в большинстве случаев приходится на детский возраст. В настоящее время в значительной степени изучены особенности течения БА у детей различного возраста, а также у взрослых. Однако существует группа пациентов, традиционно испытывающая дефицит внимания со стороны исследователей и врачей, занимающихся лечением астмы. Это подростки. Одной из наиболее важных проблем аллергологии и пульмонологии является диагностика БА у лиц подросткового возраста, что особенно актуально для юношей. Многие лечебно-консультативные центры России сталкиваются с проблемой медицинского освидетельствования подростков и призывников с целью верификации диагноза БА. Трудности диагностики БА у подростков обусловлены подавляющим преобладанием легких форм БА, течением болезни с формированием физиологической ремиссии у большинства пациентов, полной обратимостью бронхиальной обструкции и нормальными показателями функции внешнего дыхания (ФВД) в фазу ремиссии. Большинство эпидемиологических исследований демонстрирует развитие клинической ремиссии БА у 80% пациентов в возрасте между 10 и 20 годами. Наибольшую трудность в плане диагностики представляют подростки с интермиттирующим течением БА, а также пациенты в фазе стойкой ремиссии БА. У этих пациентов наблюдаются нормальные показатели ФВД, зачастую отсутствует неспецифическая бронхиальная реактивность. Для этой группы больных необходимы методы выявления специфической бронхиальной реактивности. В настоящее время отсутствуют стандартизованные, безопасные и специфичные бронхопровокационные тесты с аллергенами. Отсутствует алгоритм верификации диагноза БА у подростков.
Следует отметить малочисленность отечественных работ, посвященных атопической БА у взрослых, ее пропорции в общей структуре заболевания, возрастной и тендерной структуре, особенностям течения и контроля, спектру сенсибилизации и сочетанной патологии, при этом особый интерес вызывает атопическая БА, начавшаяся во взрослом возрасте.
БА - заболевание, имеющее генетическую предрасположенность. В дополнение к генам, которые предрасполагают к развитию БА, существуют гены, которые ассоциированы с определенным ответом на противоастматическую терапию. Примером является ген бета2-адренергического рецептора - ADRB2, его полиморфизм ассоциирован с ночной астмой и бронхиальной гиперреактивностью. Установлено, что В16 Arg/Arg форма рецептора быстро деградирует под действием бета 2 -агонистов (основные бронхолитические
препараты) и пациенты становятся нечувствительными к ним, что является практически единственным примером возможности предиктивного тестирования эффективности противоастматической терапии в настоящее время. На сегодняшний день неизвестны особенности течения и терапии БА у больных, Термин «гендер» в русско-язычных публикациях обозначает социо-культурное оформление пола. Однако в англо-язычной медицинской литературе последних лет под «тендером» понимают половую принадлежность. В контексте данной работы «гендер» используется как эквивалент перевода слова «пол».
являющихся гомозиготами по аргинину в 16-ой позиции Р2- адренергического рецептора, по сравнению с пациентами, не имеющими данной аминокислотной последовательности в 16-ой позиции.
Основной концепцией GINA2006 и целью лечения больных БА является достижение и поддержание оптимального контроля БА. Однако, несмотря на прогресс, достигнутый в терапии БА за последние десятилетия, у большинства пациентов с БА заболевание адекватно не контролируется. Между тем, результаты международных клинических исследований показали, что достижение полного или хорошего контроля БА возможно у большинства пациентов, при условии правильной оценки тяжести, существующего уровня контроля БА и назначения адекватной противоастматической длительной базисной терапии. Выяснение причин неконтролируемой атопической БА, определение критериев адекватной фармакотерапии, ее схем и методов, являются актуальными и до конца не решенными задачами современной аллергологии.
Воспалительные изменения при БА, помимо центральных дыхательных путей, выявляются в верхних и дистальных отделах респираторного тракта и в синусах носа, что позволяет говорить о БА, как о системном заболевании. В этом случае, она нуждается в системном подходе к лечению. Из всех существующих сегодня методов лечения атопической БА, самым наглядным образцом системного подхода является аллергенспецифическая иммунотерапия (АСИТ). Многочисленными клиническими исследованиями доказана эффективность классической подкожной АСИТ при атопической БА у взрослых, что нельзя сказать о локальных методах АСИТ (сублингвальном и интраназальном). В этой связи актуальным является оценка эффективности и безопасности этих методов АСИТ у взрослых больных атопической БА по сравнению с классической АСИТ, а также по сравнению с эффективностью этих видов АСИТ у больных аллергическим риноконъюнктивитом без БА. Достижение полного контроля БА, возможно при условии контроля воспаления, лежащего в ее основе. Однако в настоящее время отсутствует комплексная оценка контроля атопической БА, включающая клиникофункциональные параметры и маркеры аллергического воспаления в нижних дыхательных путях. В связи с чем, актуальной задачей является изучение маркеров аллергического воспаления в качестве объективных критериев контроля и эффективности проводимой терапии БА. Таким образом, изучение клинических и патогенетических характеристик атопической БА подростков и взрослых представляет значительный научный и практический интерес с точки зрения разработки дифференцированных диагностических подходов к верификации различных фенотипов этой формы заболевания, а также определения оптимальных терапевтических режимов.
Цель исследования Установить клинические и прогностические особенности формирования и течения атопической бронхиальной астмы у подростков и взрослых для разработки эффективных диагностических и дифференцированных терапевтических мероприятий.
Задачи исследования:
1. Представить возрастную и тендерную структуру, а также клиникофункциональную характеристику атопической бронхиальной астмы взрослых.
2. Охарактеризовать клинические фенотипы ранней и поздней атопической БА, с точки зрения прогноза течения заболевания.
3. Определить диагностические особенности и представить клиникофункциональную характеристику атопической бронхиальной астмы у подростков в возрасте от 16 до 18 лет и разработать методы выявления специфической бронхиальной реактивности при длительной стойкой ремиссии атопической БА.
4. Разработать алгоритм верификации диагноза Б А для медицинского освидетельствования подростков и призывников.
5. Изучить возрастные особенности содержания общего IgE и аллерген-специфической кожной реактивности у больных атопической БА разной степени тяжести.
6. Исследовать особенности течения и терапии БА у лиц с В16 Arg/Arg типом р2-адренорецептора.
7. Оценить эффективность и безопасность различных режимов фармакотерапии в достижении контроля атопической БА.
8. Изучить эффективность и безопасность сублингвальной и интраназальной АСИТ у пациентов с аллергическим риноконъюнктивитом, страдающих легкой интермиттирующей атопической астмой в сравнении с пациентами, не имеющими астматических проявлений.
9. Разработать комплексную оценку эффективного контроля атопической БА, включающую клинико-функциональные параметры и маркеры воспаления.
Научная новизна В результате выполнения данной работы получены новые теоретические знания, касающиеся клинических фенотипов атопической бронхиальной астмы взрослых. Впервые выделены и охарактеризованы клинические фенотипы атопической БА с ранним и поздним дебютом. Определена вероятность формирования более тяжелой формы бронхиальной астмы с частыми обострениями у больных с поздним началом болезни.
Впервые показано, что приоритетным пыльцевым аллергеном у взрослых больных атопической БА - жителей Москвы, является пыльца деревьев.
Дана полная клинико-функциональная характеристика атопической БА подростков мужского пола. Клинический фенотип атопической БА подростков мужского пола характеризуется легким интермиттирующим течением и нормальными функциональными показателями у большинства больных.
Показано, что пик заболеваемости атопической БА у мальчиков приходится на возраст от 7 до 13 лет и существенно снижается после 15 лет.
Впервые разработан специфический бронхопровокационный тест (БПТ) двукратными разведениями аллергена, на основании расчета предполагаемой дозы аллергена по кожному специфическому титрованию, для верификации пациентов с интермиттирующей атопической БА в фазе стойкой ремиссии.
Показано, что исследование индуцированной мокроты у больных интермиттирующей БА может служить дополнительным диагностическим методом, особенно в сочетании с низкодозовым БПТ со специфическим аллергеном. Доказано существование субклинического воспаления в нижних дыхательных путях у пациентов с атопической БА в фазе стойкой ремиссии, проявляющегося повышенным содержанием эозинофилов и эозинофильного катионного протеина (ЕСР) в индуцированной мокроте.
Приоритетными являются результаты, обнаруживающие наличие В16- Arg/Arg типа р2-адренорецептора у 19% больных БА - жителей Московского региона России. Доказано, что наличие этого типа р2-адренорецептора не влияет на естественное развитие БА, но пациенты с этим типом рецептора проявляют более выраженный бронхолитический ответ на воздействие антихолинергического препарата, по сравнению с короткодействующим р2- агонистом. Одновременно была доказана одинаковая эффективность комбинированных препаратов ИГКС+ДДр2А у пациентов с положительным и отрицательным В16-Arg/Arg типами р2-адренорецептора.
Показана одинаковая эффективность и безопасность комбинированных препаратов ИГКС+ ДДр2А, применяемых двумя различными режимами (стабильного дозирования и SMART) у больных среднетяжелой и тяжелой атопической БА, в отношении достижения клинико-функционального контроля болезни и улучшения качества жизни.
Показана эффективность и безопасность локальных (сублингвального и
интраназального) методов АСИТ у больных легкой атопической БА. Впервые показана эффективность комплексной оценки контроля атопической БА, сочетающей клинико-функциональные параметры и маркеры аллергического воспаления. Доказана высокая информативность АСТ-теста, коррелирующего с функциональными показателями, степенью бронхиальной гиперреактивности и уровнем оксида азота в выдыхаемом воздухе.
Впервые определена высокая специфичность и чувствительность, применяемого нами метода измерения оксида азота с помощью портативного прибора NIOX МПЧО, в зависимости от этиологической формы БА. NO в выдыхаемом воздухе является важным маркером БА, высокочувствительным для лиц с атопической формой болезни и для пациентов со смешанным вариантом БА. Показано, что NOex является чувствительным маркером ответа на противовоспалительную терапию: снижение NOex > 20% свидетельствует об эффективности назначенного лечения и сопряжено с высокой вероятностью достижения контроля БА. Практическая значимость Определена пропорция атопической БА (АБА) в общей структуре заболевания, дана возрастная и тендерная характеристика атопической БА взрослых.
Определен спектр сенсибилизирующих аллергенов у взрослых больных атопической БА - жителей Московского региона. Впервые показано доминирование (среди пыльцевых аллергенов) сенсибилизации к пыльце деревьев у жителей Москвы, больных атопической БА. Обоснована целесообразность выделения клинических фенотипов раней и поздней атопической БА. Пациенты с поздним дебютом (после 16 лет) АБА требуют пристального внимания и раннего назначения противовоспалительной базисной терапии ИГКС или ИГКС+ДДР2А. Доказана высокая чувствительность и разработаны показания к проведению специфического БПТ двукратными разведениями аллергена.
Разработан и внедрен специфический бронхопровокационный тест двукратными разведениями аллергена, на основании расчета предполагаемой дозы аллергена по кожному специфическому титрованию, для пациентов в фазе стойкой ремиссии атопической БА. Доказана диагностическая значимость определения индуцированной мокроты у больных интермиттирующей БА, особенно в сочетании с низкодозовым БПТ со специфическим аллергеном.
Доказана одинаковая эффективность и безопасность комбинированных препаратов ИГКС+ ДДР2А, применяемых двумя различными режимами (стабильного дозирования и SMART) у больных среднетяжелой и тяжелой атопической БА, в отношении достижения клинико-функционального контроля астмы и улучшения качества жизни.
Обоснована эффективность и безопасность локальных (сублингвального и интраназального) методов АСИТ у больных легкой атопической БА. Обоснована необходимость комплексной оценки контроля атопической БА. Наряду с клиническими и функциональными параметрами, целесообразно оценивать интенсивность воспаления в нижних дыхательных путях с помощью неинвазивных методов, в частности, измерения NO в выдыхаемом воздухе.
Доказана целесообразность использования АСТ-теста на всех уровнях медицинской помощи больным БА, и прежде всего, врачами-терапевтами, что будет способствовать оптимизации терапии и достижению более высокого контроля болезни.
Обоснована целесообразность проведения генетического типирования р2-адренорецепторов у больных БА. Пациентам с B16-Arg/Arg типом р2- адренорецептора показано применение антихолинергического или комплексного (антихолинергический+короткодействующий Рг-агонист) препарата, в качестве средства для купирования приступов удушья.
Доказана полезность мониторинга уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе у больных атопической БА для определения эффективности проводимой противоастматической терапии.
Внедрение в практику Результаты исследований внедрены в практику работы аллергологического отделения ГКБ №52 и поликлинического консультативного аллергологического центра на базе ГКБ №52 г. Москвы, а также включены в материалы лекций, практических и семинарских занятий на кафедре клинической аллергологии РМАПО. По результатам исследований написаны методические рекомендации и учебные пособия для врачей.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Атопическая БА доминирует в общей структуре заболевания у взрослых, характеризуясь преобладанием полисенсибилизации и легкой формы у 2/3 пациентов. Большинство больных атопической БА заболевают в детском и юношеском возрасте. Клинические фенотипы атопической Б А с ранним (до 16 лет включительно) и поздним дебютом БА различаются по полу, частоте отягощенной наследственности, вероятности формирования более тяжелой формы бронхиальной астмы с частыми обострениями.
2. Клинический фенотип атопической БА подростков мужского пола характеризуется легким интермиттирующим течением и сочетанием с аллергическим ринитом у большинства больных; нормальными функциональными показателями и наличием полисенсибилизации к различным ингаляционным аллергенам. Большинство подростков имеют высокую или среднюю степень бронхиальной гиперреактивности, несмотря на ремиссию и легкую форму болезни. Пик заболеваемости атопической БА у мальчиков приходится на возраст от 7 до 13 лет и существенно снижается после 15 лет.
3. Разработанный специфический бронхопровокационный тест двукратными разведениями аллергена, на основании расчета предполагаемой дозы аллергена по кожному специфическому титрованию, для пациентов в фазе стойкой ремиссии атопической БА и отрицательными неспецифическими БПТ, является безопасным и обладает аллергенспецифической чувствительностью.
4. Распространенность В16 Arg/Arg типа р2-адренорецептора составляет 19% у больных БА — жителей Москвы и Московской области.
Наличие В16-Arg/Arg типа р2-адренорецептора не влияет на естественное развитие БА, но определяет выраженность бронходилатационного ответа на короткодействующие р2-агонисты.
5. У большинства пациентов со среднетяжелой и тяжелой неконтролируемой атопической БА возможно достижение клиникофункциональной ремиссии астмы в результате применения фармакотерапии комбинированными препаратами (ИГКС+ДДР2А) с использованием разных лечебных режимов.
6. Сублингвальная АСИТ аллергеном клещей домашней пыли и интраназальная АСИТ аллергоидом и водно-солевым аллергеном домашней пыли, являются эффективными и безопасными методами лечения аллергических риноконъюнктивитов и легкой формы атопической БА, обусловленных сенсибилизацией к бытовым аллергенам, позволяющими проводить лечение в домашних условиях.
7. Комплексная оценка контроля БА, включающая не только клиникофункциональные параметры, но и маркеры аллергического воспаления, позволяет проводить объективный мониторинг состояния БА и эффективности противоастматической терапии. NO в выдыхаемом воздухе является важным маркером для БА, высокочувствительным для лиц с атопической формой болезни и для пациентов со смешанным вариантом БА. Снижение NOex > 20% свидетельствует об эффективности назначенного лечения и сопряжено с высокой вероятностью достижения контроля БА.
