Содержание к диссертации
СПИСОК СОКРАЩЕНИИ 5
ВВЕДЕНИЕ 7
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 17
1.1. Общая характеристика первичных экстранодальных лимфатических опухолей 17
1.1.1. Первичные В-клеточные лимфатические опухоли пищеварительной системы 19
1.1.2. Первичные В-клеточные лимфатические опухоли центральной нервной системы 63
1.1.3. Первичные В-клеточные лимфатические опухоли кожи 73
1.1.4. Первичные В-клеточные лимфатические опухоли орбиты 77
1.1.5. Первичные В-клеточные лимфатические опухоли органов дыхания 81
1.1.6. Первичные В-клеточные лимфатические опухоли мочеполовой системы 86
1.1.7. Первичные В-клеточные лимфатические опухоли костей и мягких тканей 95
1.1.8. Первичные В-клеточные лимфатические опухоли эндокринныхжелез 98
1.1.9. Первичные В-клеточные лимфатические опухоли молочной железы 103
1.1.10. Первичные В-клеточные лимфатические опухоли сердечнососудистой системы 105
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 114
2.1. Общая часть 114
2.2. Критерии включения больных 116
2.3. Критерии исключения больных 117
2.4. Стадирование 118
2.6. Протокол обследования больного первичной экстранодальной В-клеточной лимфатической опухолью 119
2.7. Протокол лечения больного первичной экстранодальной В-клеточной лимфатической опухолью 121
2.8. Оценка эффективности лечения 128
2.9. Статистическая обработка данных 128
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 129
3.1. Клиническая характеристика и результаты лечения первичных экстранодальных В-клеточных лимфатических опухолей в соответствии с первичной локализацией 129
3.1.1. Первичные В-клеточные лимфатические опухоли пищеварительной системы: 129
3.1.1.1. Первичные лимфатические опухоли желудка 129
3.1.1.2. Первичные лимфатические опухоли кишечника 158
3.1.1.3. Другие первичные лимфатические опухоли пищеварительной системы 167
3.1.2. Первичные В-клеточные лимфатические опухоли центральной нервной системы: 173
3.1.2.1. Первичные лимфатические опухоли головного и спинного мозга 173
3.1.2.2. Первичные лимфатические опухоли оболочек мозга 185
3.1.3. Другие редкие первичные В-клеточные лимфатические опухоли: 186
3.1.3.1. Первичные лимфатические опухоли костей и мягких тканей 187
3.1.3.2. Первичные лимфатические опухоли орбиты 190
3.1.3.3. Первичные лимфатические опухоли щитовидной железы 196
3.1.3.4. Первичные лимфатические опухоли мочеполовой системы: 200
3.1.3.4.1. Первичные лимфатические опухоли яичка 200
3.1.3.4.2. Первичные лимфатические опухоли яичника 203
3.1.3.4.3. Первичные лимфатические опухоли почки 206
3.1.3.4.4. Первичные лимфатические опухоли матки 207
3.1.3.4.5. Первичные лимфатические опухоли влагалища 208
3.1.3.5. Первичные лимфатические опухоли кожи 208
3.1.3.6. Первичные лимфатические опухоли молочных желез 213
3.1.3.7. Первичные лимфатические опухоли надпочечников 215
3.1.3.8. Первичные лимфатические опухоли легких 217
3.1.3.9. Первичные лимфатические опухоли миокарда 218
3.2. Клиническая характеристика и результаты лечения первичных экстранодальных В-клеточных лимфатических опухолей в соответствии с нозологической формой 221
3.2.1. Клиническая характеристика и результаты лечения первичной экстранодальной диффузной В-крупноклеточной лимфосаркомы 221
3.2.1.1. Эффективность полихимиотерапии по схеме CHOP 221
3.2.1.2. Эффективность полихимиотерапии по модифицированной программе NHL-BFM-90 224
3.2.1.3. Сравнительная оценка эффективности полихимиотерапии по схеме CHOP и модифицированной программе NHL-BFM-90 227
3.2.1.4. Эффективность других программ полихимиотерапии 230
3.2.2. Клиническая характеристика и результаты лечения первичной экстранодальной лимфомы Беркитта взрослых 235
3.2.2.1. Токсичность модифицированной программы NHL-BFM-90 237
3.2.3. Клиническая характеристика и результаты лечения первичной экстранодальной лимфоцитомы 239
3.3. Эффективность хирургического лечения первичных экстранодальных В-клеточных лимфатических опухолей 242
3.3.1. Результаты хирургического лечения первичных В-клеточных лимфатических опухолей, в соответствии с первичной локализацией 243
3.3.2. Результаты хирургического лечения первичных В-клеточных лимфатических опухолей, в соответствии с нозологической формой 257
ГЛАВА 4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ 259
ВЫВОДЫ 273
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 275
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 277
БЛАГОДАРНОСТИ 318
ПРИЛОЖЕНИЕ 319
Введение к работе
Актуальность проблемы
Первичные экстранодальные лимфатические опухоли - это гетерогенная группа злокачественных заболеваний лимфатической природы, первично возникающая вне гемопоэтических органов (лимфатические узлы, селезенка, тимус, костный мозг, миндалины) [158].
Со времен создания Европейской Кильской классификации лимфатических опухолей и Американской «рабочей формулировки» прошло более 30 лет [155, 392]. За это время произошли существенные перемены в морфогенетической дифференциальной диагностике лимфатических опухолей, которые были отражены в пересмотренной Европейско-Американской и классификациях Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) (1994-200ІГ.) [177, 178]. Такие понятия как «ретикулосаркома», «злокачественная лимфома», «индолентная лимфома» постепенно исчезают. Появляются нозологические формы с очерченной клинической картиной, специфическими морфологическими и иммунологическими признаками, цитогенетическими нарушениями и часто прогнозируемым ответом на терапию. Помимо нозологической характеристики лимфатической опухоли, очень важна ее топическая принадлежность, которая во многом определяет ее биологию. Вместе с тем, первичной локализации лимфатических опухолей уделяется мало внимания, хотя именно топика определяет преимущественный «нозологический спектр» лимфатических опухолей, их поведение, ответ на терапию и прогноз. Упоминания о целесообразности выделения первичной локализации лимфатической опухоли можно встретить в работах В.Н.Шустрова и Х.Х.Владоса еще в 1927 году, в дальнейшем продолженью и в трудах других отечественных авторов [9, 18, 19, 30].
Если нодальные В-клеточные лимфатические опухоли, первично возникающие в лимфатических узлах, костном мозге, селезенке, тимусе, миндалинах, а также экстранодальные Т-клеточные лимфомы (в основном кожи) уже подробно освещены [2, 23, 24, 91], то В-клеточные лимфомы, возникшие экстранодально, охарактеризованы недостаточно.
Известно, что почти 90% экстранодальных лимфатических опухолей имеют В-клеточную природу. Они составляют до 20%) всех лимфатических опухолей человека и могут поражать любые органы и ткани: чаще всего это желудочно-кишечный тракт и центральная нервная система, реже кожа, органы дыхания, мочеполовая система, костно-мышечный аппарат, орбита, эндокринные железы, сердечно-сосудистая система и т.д. [158]. Однако, гетерогенный нозологический состав, редкая частота встречаемости этих опухолей по каждой локализации представляют собой объективную сложность в изучении первичных В-клеточных экстранодальных лимфом. Опыт большинства клиник ограничен единичными наблюдениями, разрозненными во времени и не объединенными эффективными диагностическими и лечебными протоколами. Это основная причина высокой частоты ошибок в диагностике и лечении первичных В-клеточных экстранодальных лимфом [207, 214, 305, 323].
Возникает необходимость интеграции этой патологии в условиях крупного гематологического центра (при сотрудничестве с другими лечебными учреждениями) с мощными диагностическими, терапевтическими и информационными возможностями, с целью выработки оптимального протокола обследования и лечения больных первичными экстранодальными В-клеточными лимфатическими опухолями. Концентрация этих больных продиктована не только их редкостью и необходимостью проведения сложных морфологических и генетических исследований, но и возможностями сопроводительного лечения интенсивных программ ПХТ (реанимационная и трансфузиологические службы, гемодиализ, обеспечение массивной антибактериальной терапия и т.д.) [20, 33].
Кардинально меняются и подходы к терапии лимфатических опухолей [265, 391, 414]. С появлением современных возможностей сопроводительной терапии «универсальная» схема полихимиотерапии (ПХТ) CHOP (циклофосфан, винкристин, доксорубицин, преднизолон) перестает быть «золотым стандартом» в лечении первичных В-клеточных экстранодальных лимфосарком взрослых. При некоторых экстранодальных локализациях диффузной В-крупноклеточной лимфосаркомы (ДБККЛ) (например, желудок, кишечник, кости и мягкие ткани и т.д.) на этой терапии удается добиться до 60-80% полных ремиссий [49, 246, 337, 354, 403]. Но у части больных, особенно при наличии факторов неблагоприятного прогноза (большая масса опухоли, распространенные стадии, повышенный уровень лактатдегидрогеназы и наличие В-симптомов), развивается рецидив заболевания, обычно резистентный к проводимым в последующем интенсивным схемам полихимиотерапии. Программа лечения этой группы больных еще не разработана [309]. При других локализациях ДБККЛ (головной и спинной мозг, задние камеры глаза, яичко, молочная железа) ПХТ по схеме CHOP практически неэффективна, что также требует поиска новых терапевтических решений [12, 34, 271, 349, 374]. Выделение первичной топической характеристики лимфатической опухоли, с учетом нозологической формы, является принципиальным при подборе правильного лечения [25, 367].
Представляется перспективным и принципиально важным изменение терапевтической тактики с максимальной интенсификацией ПХТ в начале лечения (а не от курса к курсу при неэффективности «стандартной» терапии), чтобы не допустить развития резистентности опухоли к цитостатикам и возникновения рецидива. Успех лечения больного агрессивной лимфатической опухолью напрямую зависит от полноты первой ремиссии. Появление рецидива чаще является следствием изначально неправильно выбранной тактики лечения, редко - генетической устойчивости лимфатической опухоли. Возникший рецидив лимфосаркомы, к сожалению, обычно фатален. Это подтверждается многолетним опытом применения, первично интенсифицированных программ ПХТ в лечении лимфосарком детей [3, 340] и нодальной ДБККЛ взрослых [24, 190]. Интенсивная ПХТ позволит также «нивелировать» объективные дифференциально-диагностические трудности между экстранодальной ДБККЛ и лимфомой Беркитта [17, 74, 175, 224, 292]. Доказано, что проведение ПХТ по схеме CHOP при неустановленном диагнозе экстранодальной лимфомы Беркитта недопустимо, поскольку приводит к возникновению рецидива, устойчивого ко всем известным нам программам полихимиотерапии [2].
Установлено, что первичные экстранодальные В-клеточные лимфатические опухоли обладают высокой химиочувствительностью, тем не менее хирургическое лечение еще довольно часто применяют у данной категории пациентов. Больные подвергаются неоправданным хирургическим вмешательствам, обычно не радикальным, снижающим качество жизни и в дальнейшем ограничивающим проведение оптимальной химиотерапии [145, 188]. Поэтому, при максимальном использовании возможностей современной ПХТ, показания для хирургических вмешательств необходимо пересмотреть.
Нет достаточной ясности в вопросах, касающихся ПХТ экстранодальных В-клеточных лимфом из клеток маргинальной зоны (лимфоцитом). Разработка органосохраняющей химиотерапии, особенно лимфоцитом орбиты, сосудистой оболочки глаза, оболочек мозга, трахеи, мочевого пузыря, крайне необходима, если учитывать высокую химиочувствительность этих опухолей [235, 437].
Таким образом, настоящее исследование позволит раскрыть некоторые вопросы, касающиеся полноценной диагностики первичных В-клеточных экстранодальных лимфатических опухолей, а также разработки органосохраняющей тактики в их лечении, основанной на современных возможностях ПХТ и сопроводительной терапии.
Цель исследования:
Разработать дифференцированный протокол лечения первичных экстранодальных В-клеточных лимфатических опухолей, в зависимости от установленной нозологической формы, топической принадлежности и факторов прогноза.
Задачи исследования:
1. Охарактеризовать нозологические особенности первичных экстранодальных В-клеточных лимфатических опухолей в зависимости от локализации.
2. Провести ретроспективную оценку эффективности применявшихся методов и схем лечения первичных экстранодальных В-клеточных лимфатических опухолей.
3. Разработать дифференцированную терапию первичной экстранодальной ДБККЛ в зависимости от локализации и факторов прогноза.
4" Изучить эффективность и токсичность модифицированной программы NHL-BFM-90 в лечении экстранодальной лимфомы Беркитта взрослых.
5. Дать оценку эффективности химиотерапевтических методов лечения экстранодальных лимфоцитом.
6. Проанализировать результаты и определить показания для хирургического лечения первичных экстранодальных В-клеточных лимфатических опухолей.
Научная новизна
Проанализирован клинический материал по первичным экстранодальным В-клеточным лимфатическим опухолям 23 органных и тканевых локализаций у 273 больных.
Разработана дифференцированная терапия первичных экстранодальных В-клеточных лимфатических опухолей в зависимости от нозологической формы, локализации и факторов прогноза.
Впервые дана оценка эффективности и токсичности модифицированной программы NHL-BFM-90 в терапии экстранодальной ДБККЛ и лимфомы Беркитта у взрослых. Получено достоверное увеличение выживаемости больных в группе химиочувствительной экстранодальной ДБККЛ с факторами неблагоприятного прогноза при использовании модифицированной программы NHL-BFM-90.
Доказана высокая эффективность применения модифицированной программы NHL-BFM-90 при ДБККЛ и лимфоме Беркитта желудка.
Представлены результаты высокой эффективности флударабин-содержащих курсов (FMC+/-R) в лечении большой группы экстранодальных лимфоцитом.
Дана оценка и определены строгие показания к применению хирургических методов лечения первичных экстранодальных В-клеточных лимфатических опухолей.
Практическая значимость
В работе представлены клинико-морфологические особенности редко встречаемых в практике врачей опухолей - первичных экстранодальных В-клеточных лимфом.
Подробно очерчен алгоритм и объем диагностических действий. Показано, что помимо иммуногистохимических обязательно использование цитогенетических методов исследования, особенно для дифференциальной диагностики экстранодальной ДБККЛ и лимфомы Беркитта.
Разработан протокол дифференцированной полихимиотерапии первичных В-клеточных экстранодальных лимфатических опухолей, в зависимости от нозологической формы, первичной локализации и факторов прогноза.
Дано полное описание применяемой полихимиотерапии первичных экстранодальных В-клеточных лимфатических опухолей. В ходе исследования уточнены возможности «стандартной» ПХТ по схеме CHOP, а также раскрыты дополнительные преимущества интенсификации терапии с помощью применения модифицированной программы NHL-BFM-90. Длительное проспективное исследование больных показало исключительную роль первичной локализации экстранодальной ДБККЛ и влияние ее на прогноз. Выбор терапии должен в первую очередь опираться на первичную локализацию этих опухолей. Продемонстрирована практическая рациональность выделения 2-х групп экстранодальной ДБККЛ - химиочувствительной и химиорезистентной. Достоверно показано, что интенсификация ПХТ по» модифицированной программе NHL-BFM-90 оптимальна только для химиочувствительной группы ДБККЛ с факторами неблагоприятного прогноза, а для химиорезистентной группы поиск рациональной терапии должен быть продолжен.
Убедительно доказана необходимость применения только- интенсивной ПХТ по модифицированной программе NHL-BFM-90 для химиочувствительной ДБККЛ с факторами, неблагоприятного прогноза, и, особенно, для экстранодальной-лимфомы Беркитта взрослых.
Показано, что применение флударабин-содержащих курсов ПХТ (FMC-f-/-R) в лечении экстранодальной лимфоцитомы позволяет получить полныек и длительные ремиссии у большинства больных, избегая осложнений, связанных с хирургическим лечением и лучевой терапией.
На большом числе наблюдений доказана низкая эффективность хирургического лечения первичных экстранодальных В-клеточных лимфатических опухолей. Установлены четкие показания" для оперативного лечения у данной категории больных, которое должно в органосохраняющих рамках устранять ургентные хирургические осложнения и позволять получить достаточное количество диагностического материала.
Положения выносимые на защиту
1. Первичные экстранодальные В-клеточные лимфатические опухоли представляют собой гетерогенную по клинико-морфологическим характеристикам группу заболеваний, прогноз которых в основном зависит от нозологической формы и топической принадлежности. 2. ДБККЛ - самая частая лимфатическая опухоль из всей группы экстранодальных лимфом. В зависимости от локализации и ответа на ПХТ по схеме CHOP экстранодальные ДБККЛ можно разделить на химиочувствительную и химиорезистентную группы.
3. В химиочувствительной группе экстранодальной ДБККЛ желудка, кишечника, поджелудочной железы, печени, орбиты, костей, мягких тканей, яичников, матки, влагалища, надпочечников, почек, кожи, щитовидной железы возможно получение 68% и 64% 5-летней общей и бессобытийной выживаемости только при использовании ПХТ по схеме CHOP. При наличии факторов неблагоприятного прогноза (распространенные стадии, повышенный уровень ЛДГ, размеры опухоли превышающие 10 см и наличие В-симптомов) 5-летняя общая и бессобытийная выживаемость снижаются до 51% и 49%.
4. Индукционная интенсификация ПХТ в виде модифицированной программы NHL-BFM-90 достоверно увеличивает 5-летнюю общую и бессобытийную выживаемость в химиочувствительной группе экстранодальной ДБККЛ с факторами неблагоприятного прогноза до 87%.
5. Интенсивная модифицированная программа ПХТ NHL-BFM-90 позволяет получить до 100% длительных ремиссий при лимфосаркоме желудка у взрослых больных без хирургического лечения и лучевой терапии, а также нивелирует объективные диагностические сложности дифференциальной диагностики между диффузной В-крупноклеточной лимфосаркомой и лимфомой Беркитта желудка.
6. В химиорезистентной группе экстранодальной ДБККЛ головного и спинного мозга, молочной железы и яичка определяющей прогноз является только локализация. Применение ПХТ как по схеме CHOP, так и модифицированной программы NHL-BFM-90 малоэффективно.
7. Около 10%о всех первичных В-клеточных экстранодальных лимфосарком у взрослых составляет лимфома Беркитта, при которой основой диагностики является только цитогенетическое исследование. 8. Перед проведением лечения ДБККЛ по схеме CHOP, диагноз лимфомы
8. Беркитта должен быть полностью исключен. Проведение терапии экстранодальной лимфомы Беркитта по схеме CHOP почти неизбежно приводит к резистентному рецидиву. Интенсивная полихимиотерапия по модифицированной программе NHL-BFM-90 позволяет добиться излечения экстранодальной лимфомы Беркитта в 94% случаев.
9. Полихимиотерапия по схеме FMC+/-R позволяет получить до 100% полных ремиссий первичных экстранодальных лимфоцитом, но требует продолжительного клинического наблюдения для оценки отдаленных результатов, в сравнении с оперативным лечением и лучевой терапией.
10. Проведение оперативного лечения при первичных экстранодальных В клеточных лимфатических опухолях малоэффективно, а с учетом полученных эффектов ПХТ, должно быть ограничено диагностическими задачами и устранением хирургических ургентных ситуаций.
Апробация диссертации
Основные положения, диссертации включены в материалы лекционного курса и программу семинарских и практических занятий для клинических ординаторов, аспирантов и практикующих врачей на кафедре гематологии Российской медицинской академии последипломного образования.
Результаты работы включены в «Руководство по гематологии», атлас «Опухоли лимфатической системы», руководство для практикующих врачей «Рациональная фармакотерапия заболеваний системы крови».
Разработанные программы внедрены в клинических подразделениях ГЦН РАМН, гематологических стационарах г. Москвы и регионов.
Результаты работы доложены на Международном гематологическом декаднике (г.Москва, 2004 г.; 2007 г.; 2008 г.; 2009 г.); II Съезде гематологов России (г.Москва, 2006 г.); конференции по доказательной медицине (г.Хабаровск 2005 г.); Международной специализированной выставке Аптека-2005 (г.Москва, 2005 г.); семинаре «Успехи в лечении опухолей крови» (г.Москва, 2006 г.); Российской конференции «Злокачественные лимфомы» с международным участием (г.Москва, 2007 г.); Научно-практической конференции «Достижения гематологии и трансфузиологии» (г.Москва, 2008 г.); Всероссийской школе молодых патологоанатомов по онкогематологии (г.Москва, 2008 г.).
Апробация диссертации состоялась на заседании проблемной комиссии Учреждения Российской Академии Медицинских Наук Гематологический научный центр РАМН «Опухоли лимфатической системы, патология красной крови. Порфирии» 6 апреля 2009 года.
Публикации
По материалам диссертации опубликованы 34 работы в отечественных и 13 в иностранных изданиях, в том числе 33 в журналах, утвержденных Высшей аттестационной комиссией.
