Введение к работе
Актуальность работы: Первичная лимфатическая опухоль головного мозга (ПЛГМ) — лимфатическая опухоль, изолированно поражающая головной мозг, проявляющаяся прогрессирующей общемозговой и очаговой неврологической симптоматикой и длительное время не способная к метастазированию.
Интерес к первичным лимфатическим опухолям головного мозга за последние несколько лет значительно увеличился в связи с улучшением прогноза при этой нозологии. Если ранее ПЛГМ представляли собой научный интерес, то теперь, с введением специфической полихимиотерапии (ПХТ), появилась возможность получать длительные полные ремиссии у более 50 % больньж. Диагностика и лечение ПЛГМ — нелёгкая организационная задача. Необходимо тесное сотрудничество и высокая квалификация врачей многих специальностей: неврологов, врачей лучевой диагностики, нейрохирургов, морфологов, химиотерапевтов ирадиологов. Сбой на любом этапе диагностики и лечения может ухудшить прогноз заболевания.
Диагностика ПЛГМ связана с травматичными внутримозговыми манипуляциями (резекция опухоли, стереотаксическая биопсия опухоли головного мозга). Крайне узки показания для повторньж биопсий.
Нами показана необходимость сужения плацдарма хирургической деятельности при ПЛГМ от массивных (тем не менее не радикальных) резекций до сте-реотаксической биопсии.
ПЛГМ — редкое заболевание (5:1 млн. населения в год). Среди экстрано-дальных локализаций ПЛГМ занимают второе место после лимфатических опухолей желудка. Множество онкологических и гематологических центров по всему миру изучают проблему ПЛГМ, однако, из-за редкости ПЛГМ в популяции до сих пор нет ни одного рандомизированного исследования. С 2000 г. мы со своим протоколом лечения включились в международное мультицентровое исследование по лечению первичных лимфом ЦНС под руководством Andres J. М. Ferreri, (Dept. of Radiochemotherapy San RafFaele H Scientific Institute Via Olgettina — Milan, Italy). На сегодняшний день в это исследование включено около 400 больньж из европейских государств (в т. ч. 16 наших пациентов).
В настоящее время нет единой классификации ПЛГМ. Есть ли зависимость течения болезни от морфологической картины опухоли — предстоит выяснить дальнейшими исследованиями.
При обсуждении этиологии ПЛГМ, как и при остальных лимфатических опухолях, есть указания на вирус Эгаптейна-Бар, вирус герпеса 6-го типа. Эти вирусы удается достоверно выявить только у больньж ПЛГМ в сочетании со СПИД. Кроме того, доказано, что ПЛГМ клональны и имеют мутационную природу.
Улучшение прогноза для больньж ПЛГМ напрямую связано с разработкой специфических схем ПХТ. В большинстве центров лечат по программам, построенным по единому принципу — преодоление гематоэнцефалического барье-
РОС. НАЦИОНАЛЬНА*! 1 БИБЛИОТЕКА J
pa (ГЭБ). В результате — появление всё новьж программ ПХГ, результаты которых сходны, а преимущества одной перед другой только предстоит выяснить. Наиболее часто в схемах ПХТ при ПЛГМ используются высокие дозы метот-рексата.
Очень разноречивые мнения о необходимости проведения лучевой терапии при ПЛГМ — от полного отрицания до рекомендаций только ЛТ.
Данная работа посвящена описанию клиники, выделению диагностических критериев, проведению протокольной ПХТ и наблюдению за больными первичными лимфопролиферативными заболеваниями головного мозга.
Цель исследования: Эффективность специфической разработанной нами полихимиотерапии, включающей тиофосфамид, кармустин, тенипозид, метотрексат, дексаметазон (TioCaTeMeD) и лучевой терапии при первичных лимфоп-ролиферативньж заболеваниях головного мозга у иммунокомпетентньж больньж (без приобретенного иммунодефицита).
Задачи работы:
-
Описать клиническую картину первичных лимфопролиферативных заболеваний головного мозга.
-
Разработать план обследования при подозрении на ПЛГМ.
-
Обосновать показания к полихимиотерапии по протоколу TioCaTeMeD.
-
Оценить эффективность курса полихимиотерапии TioCaTeMeD (общая и безрецидивная выживаемость).
-
Обосновать ограничение необходимости интралюмбальных введений хи-миопрепаратов у больньж ПЛГМ.
-
Показать проникновение анти CD20 антител (ретуксимаб) через гемато-энцефалический барьер в терапевтических дозировках у предлеченньж. Сделать предварительные выводы об эффективности этого лекарства в терапии предлеченньж больньж с рефрактерной формой и рецидивирующим течением ПЛГМ.
-
Проанализировать зависимость результатов лечения от гистологического варианта опухоли.
Научно-практическая ценность: обобщен мировой опыт диагностики и лечения ПЛГМ.
В отделении ХГЗиИТ ГНЦ РАМН составлен оригинальный курс полихимиотерапии TioCaTiMeD (тиотепа, кармустин, тенипозид, метотрексат, дексаметазон), применение которого дает сопоставимые с мировыми результаты. Подготовлен и предложен протокол обследования и лечения ПЛГМ для лечебных учреждений РФ.
Показано ухудшение прогноза ПЛГМ после хирургического удаления опухолевого очага в сравнении с ПХТ без предварительной резекции.
Определена концентрация анти CD20 антител (ретуксимаб) в ликворе больных ПЛГМ после их внутривенного введения. Сделаны предварительные выводы об эффективности этого препарата у больных с рефрактерной формой и рецидивирующим течением ПЛГМ.
Проанализированы результаты лечения больных ПЛГМ в зависимости от гистологического варианта заболевания.
Внедрение в практику; В ГНЦ РАМН с 1999 г предложен и внедрён протокол диагностики и лечения ПЛГМ.
Доказана неэффективность и нецелесообразность радикального хирургического удаления ПЛГМ.
Получены результаты оригинальной программы ПХТ «TioCaTeMeD», которая показала свою эффективность при ПЛГМ.
Освоена методика внутривенного введения больших доз метотрексата (до 16 г на введение).
Отработано определение концентрации метотрексата в сыворотке крови больных ПЛГМ после внутривенного введения больших доз этого препарата.
Апробирована методика определения концентрации анти CD20 антител (ри-туксимаб) в спинномозговой жидкости в различные сроки после внутривенного введения этого препарата. Не удалось показать эффективность терапии анти-СО20антителами (ритуксимаб) у пяти больных с рефрактерной формой и рецидивирующим течением ПЛГМ.
Результаты работы с 1999 г. докладывались на международной школе гематологов (Москва, 2002 г.), гематологическом декаднике (Москва, 1999, 2002 гг.), московском терапевтическом обществе (Москва, 2001 г.), московском обществе гематологов (Москва, 2000, 2003 гг.), Первом Съезде гематологов РФ (Москва, 2003 г.), курсах усовершенствования врачей РМАПО, на гематологиченских конференциях в городах РФ (Волоколамск, Краснодар, Петрозаводск, Волгоград, Тольятти, Ярославль, 1999-2004 гг.).
По теме диссертации опубликовано 9 работ: 4 в российских изданиях, 4 публикации в иностранных изданиях, раздел в 3-х томном руководстве по гематологии под редакцией академика А.И. Воробьёва (2004 г).
Налажено сотрудничество с НИИ Нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко с целью диагностики ПЛГМ.
Положения, выносимые на защиту:
-
Первичные лимфатические опухоли головного мозга — самостоятельная нозологическая форма среди лимфатических опухолей, с характерной локализацией, клиникой, особенностями роста, метастазирования, гистологической картиной и ответом на терапию.
-
В первичной диагностике ПЛГМ приоритетное значение имеет магнитно-резонансная томография, как метод, позволяющий не только охарак-
теризовать опухолевые очаги в ЦНС (размеры, форма, локализация), но и с высокой долей вероятности предположить лимфоидную природу опухоли.
-
Первичная лимфатическая опухоль головного мозга—химиочувствитель-ная опухоль при условии применения специфической ПХГ, например такой какТЪСаТеМеБ.
-
Верификация диагноза возможна с помощью гистологического, цитологического и иммуногистохимического исследования материала, полученного из опухолевого очага в ЦНС с помощью стереотаксической биопсии, без хирургического удаления опухоли.
-
Результаты лечения оказались хуже, если перед началом химиотерапии проводилось хирургическое удаление опухоли.
-
Не выявлена зависимость прогноза для больных ПЛГМ от гистологического варианта и степени зрелости опухолевых клеток.
-
Нет показаний для лечебных повторных интралюмбальных введений трех химиопрепаратов (цитозара, метотрексата и преднизолона).
-
Тяжесть осложнений после проведения ПХГ определяется возрастом пациентов, видом диагностической нейрохирургической манипуляции, локализацией опухоли в ЦНС, длительностью циркуляции метотрексата в кровеносном русле. Необходимо контролировать уровень метотрексата в крови (безопасный уровень метотрексата в сыворотке крови менее 1 ммоль/л).
-
На программе TioCaTeMeD у первичных больных получено: полных ремиссий 76 %, частичных ремиссий 12 %, прогрессии заболевания в 12 %. Срок наблюдения от 6 до 59 мес.
10. Мабтера (анти-СБ20 антитела, ритуксимаб) проникает через гематоэн-
цефалический барьер в терапевтических дозировках при внутривенном
введении. Мабтера не оказывает клинического эффекта у больных ПЛГМ
с рецидивирующим течением и резистентными формами.
Апробация работы: Диссертация апробирована на проблемной комиссии ГНЦ РАМН «Опухоли лимфатической системы, патология красной крови. Пор-фирии» (январь 2004 г.).
Публикации: По теме опубликовано 9 работ.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на страницах
машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания ме
тодов исследования, главы собственньж результатов, заключения, вьшодов и спис
ка литературы, включающего отечественных, иностранных источни
ков. Работа иллюстрирована таблицами, рисунками, графика
ми.
Диссертация вьшолнена в отделении химиотерапии гематологических заболеваний и интенсивной терапии (оХГЗиИТ) (научный руководитель к.м.н. С.К. Кравченко, заведующая — заслуженный врач РФ А.М. Кременецкая) ГНЦ РАМН (директор — академик АИ. Воробьёв).
