Содержание к диссертации
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 4
ВВЕДЕНИЕ 6
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ «СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ ИМ
МУННЫХ И ВЕГЕТАТИВНЫХ РАССТРОЙСТВ ПРИ ОПУХОЛЯХ
ГОЛОВНОГО МОЗГА И ОСОБЕННОСТЕЙ НЕЙРОИММУННОГО
СТАТУСА ПРИ ПРОВЕДЕНИИ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ» 14
Место лучевой терапии в комбинированном лечении пациентов с опухолями головного мозга 14
Иммунный статус больных с опухолями головного мозга 19
Действие ионизирующего излучения на иммунную систему 26
Периферическая вегетативная иннервация сердца и особенности вегетативных нарушений у нейроонкологических больных 31
Действие ионизирующего излучения на центральную нервную
систему 36
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 47
Дизайн исследования 47
Общая характеристика обследованных больных 48
Клинические методы исследования 51
Иммунологические методы исследования 55
Метод ритмокардиографии 61
Методика проведения лучевой терапии 69
Статистический анализ материала 71
Этические вопросы 72
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ
ОБСУЖДЕНИЕ 73
3.1. Динамическая оценка жалоб и клинического статуса в
ходе исследования 73
Характеристика дебюта заболевания 73
Факторы риска возникновения церебральной онкологической патологии 74
Оценка клинического состояния больных в ходе проведения лучевой терапии по шкале самооценки и объективным данным 75
Динамика соматического статуса 99
Кожные реакции 100
Результаты иммунологического исследования 101
Результаты анализа вариабельности сердечного ритма 124
Результаты РКГ-исследования у больных контрольной группы 125
Результаты РКГ-исследования у больных с нормальной вариабельностью сердечного ритма 126
Результаты РКГ-исследования у больных с непарасимпатической высокочастотной периодикой 133
Результаты РКГ-исследования у больных с автономной
кардионейропатией 148
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 155
ВЫВОДЫ 173
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 175
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 176
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АКН ВНП
Гр ГЭБ
ДАД ИИ
ил ис
нпвп
НС НСЕ ОЛБ ОБМ
огм онв
RR(NN)
ctRR(SDNN)
автономная кардионеиропатия
высокочастотные непарасимпатические волны
вегетативная нервная система
вариабельность синусового ритма сердца
головной мозг
грей, единица поглощенной дозы
гемато-энцефалический барьер
диастолическое артериальное давление
ионизирующее излучение
интерлейкин
иммунная система
интерферон
компьютерная томография
лучевая терапия
магнитно-резонансная томография
непарасимпатическая высокочастотная периодика
нервная система
нейронспецифическая енолаза
острая лучевая болезнь
основной белок миелина
опухоли головного мозга
очень низкочастотные волны
позитронно-эмиссионная томография
ритмокардиография
разовая очаговая доза
раковоэмбриональный антиген
систолическое артериальное давление
суммарная очаговая доза
синусовый сердечный ритм
синоаурикулярный узел
фактор некроза опухолей
хроническая лучевая болезнь
центральная нервная система
частота дыхания
частота сердечных сокращений
электроэнцефалография
амплитуда дыхательной аритмии
средняя величина межсистолического интервала
среднеквадратическое отклонение интервалов от RR
сті, am, as - среднеквадратическое отклонение амплитуды очень
низкочастотных, низкочастотных, высокочастотных волн СР, соответственно
al%, am%, as% - вклад очень низкочастотной, низкочастотной,
(соответствуют высокочастотной волновой периодики в общий спектр
VLF%, LF%, мощности спектральной плотности ВСР, соответственно
HF%)
Введение к работе
Актуальность проблемы
Опухоли головного мозга (ОГМ) - это группа заболеваний, гетерогенная по своему тканевому происхождению, характеру роста, чувствительности к лечебным воздействиям и прогнозу, которая составляет до 10% всех опухолей у взрослых и до 20% у детей [83, 94, 95, 144]. Онкологические заболевания названной локализации являются актуальной медико-социальной проблемой в связи с ранней инвалидизацией и высокой смертностью пациентов в трудоспособном возрасте [52, 68, 71, 158, 199]. Эпидемиологические исследования свидетельствуют о неуклонном росте в последние годы заболеваемости и смертности в отношении первичных злокачественных и доброкачественных ОГМ [15, 148, 189, 244]. Данная тенденция отчасти обусловлена усовершенствованием диагностики и подходов к их эпидемиологической оценке [68, 212]. По Челябинской области заболеваемость опухолями ЦНС за последние годы выросла более чем в 2 раза и составила на 100 тысяч населения соответственно: в 1990 г. - 2,54, в 2000 г. - 5,06, в 2002 г. -5,92 [21, 51].
Лечение пациентов со злокачественными ОГМ является одной из самых
*
сложных задач нейроонкологии и клинической радиологии. В настоящее время при лечении большинства анапластических опухолей головного мозга используются различные комбинации таких методов как хирургическое вмешательство, лучевая терапия (ЛТ), химиотерапия и иммунотерапия [18, 77, 101, 138, 139, 191, 192]. Однако, результаты даже активного комбинированного лечения остаются неудовлетворительными [35, 199, 256, 296, 301]. Так, по оценкам разных авторов средняя продолжительность жизни больных с глиобластомой редко превышает 50-60 недель, а 5 летняя выживаемость составляет менее 10% [46, 71, 191, 207, 211, 264]. Для сравнения, в общей онкологии этот показатель составляет 60% [155].
ЛТ наряду с оперативным вмешательством является одним из ведущих методов в лечении ОГМ [9, 84, 224, 231]. По данным ВОЗ до 70% онкологических больных нуждаются в проведении ЛТ [58, 75, 95, 156]. Однако, в большинстве случаев после такой терапии девитализация патологического очага достигается не полностью, так как этот вид лечения относительно неспецифичен и его действие распространяется также и на нормальные ткани. Лечебно-токсическое соотношение часто оказывается низким даже при лечении высокочувствительных к ЛТ опухолей. У многих больных развиваются серьезные побочные эффекты не только в процессе противоопухолевого лечения, но и в отдаленные сроки после него, ухудшающие качество их жизни [16, 195].
Успех ЛТ, согласно заключению экспертов ВОЗ, примерно на 50% зависит от радиочувствительности опухоли, на 25% от аппаратного оснащения и на 25% от правильности выбора и воспроизведения плана лучевого лечения [20, 32, 59]. Оптимизация методик ЛТ связана с усовершенствованием различных режимов фракционирования дозы, использованием различных видов ионизирующих излучений, применением радиосенсибилизаторов и индивидуальным подходом в планировании программ облучения пациента [11, 18, 51, 84]. Не менее актуальное значение имеет высокоточная оценка клинико-лабораторно-инструментально статуса пациентов в динамике ЛТ и прогнозирование результатов лечения, а также тщательный и корректный анализ лучевых реакций и осложнений, что в конечном итоге определяет качество жизни больных [90, 179].
В облученном организме наряду с непосредственными радиационными повреждениями одних тканей, органов и систем возникают реактивные, опосредованные изменения в других системах, которые не подвергались непосредственному радиационному воздействию [33, 156]. В иностранной литературе этому явлению соответствуют термины «abscopal effect», «bystander effect» [229, 274, 277]. Возникновение и развитие негативных опосредованных
эффектов облучения также связано с распадом опухоли под воздействием ЛТ и образованием в результате радиохимических и биохимических реакций в облученных тканях радиотоксинов, вызывающих развитие радиационной токсемии [32, 33, 92, 188]. Дистанционное влияние эндогенных токсинов выражается в формировании дизрегуляторных нарушений нервной, кроветворной и сердечно-сосудистой систем. В норме вегетативная нервная система (ВНС) на надсегментарном и сегментарно-периферическом уровнях обеспечивает быстрое, адекватное изменение функций соматических органов. В патологических же условиях она становится непременным участником симптомообразования дизрегуляторных нарушений органов и систем на фоне их токсического поражения [34, 56, 70, ПО]. Иммунная система при облучении может рассматриваться в качестве одной из критических систем [42, 130, 188].
Многими исследованиями показано, что нервная и иммунная системы, включаясь в адаптационные процессы и поддержание динамического гомеостаза, необходимые для обеспечения нормальной жизнедеятельности организма [37, 97], формируют в организме больного неспецифические симптомы болезни, нередко обусловливающие в большей мере клинический статус и самочувствие, нежели очаговые проявления болезни.
Тяжесть нейроонкологических больных, широкое использование в послеоперационном периоде ЛТ, влияющей на иммунный и вегетативный статус пациентов, различная переносимость лучевого лечения, отсутствие адекватных методов оценки состояния нервной системы больных при проведении ЛТ аргументируют актуальность данного научного исследования. В литературе имеются лишь единичные работы, отражающие отдельные аспекты избранной темы.
Цель исследования
Оценить .клинические особенности, роль иммунных и вегетативных нарушений в патогенезе расстройств, развивающихся у больных с
церебральными опухолями после нейрохирургического вмешательства при проведении лучевой терапии.
Задачи исследования
Оценить клиническую переносимость лучевой терапии по субъективным и объективным данным у больных с церебральными новообразованиями после оперативного вмешательства.
Исследовать иммунный статус (клеточное и гуморальное звенья иммунитета, уровень цитокинов и онкомаркеров сыворотки крови) у пациентов с церебральными опухолями в послеоперационном периоде и после проведения курса лучевой терапии.
Исследовать вегетативную регуляцию и влияние гуморально-метаболических факторов на волновую структуру синусового ритма сердца у больных с тяжелыми формами церебральной онкологической патологии в до- и постлучевом периодах.
Дать патогенетическую оценку иммунным сдвигам и автономным нарушениям у пациентов с опухолями головного мозга после оперативного вмешательства и после проведения курса лучевой терапии.
Выделить клинические, иммунологические и автономные маркеры отрицательных эффектов лучевой терапии у больных с церебральными опухолями.
Научная новизна
Впервые проведено сравнительное изучение иммунологических показателей периферической крови - CD-субпопуляций лимфоцитов, количественного содержания и функциональной активности нейтрофилов, уровня иммуноглобулинов, компонентов комплемента, цитокинов и онкомаркеров у больных, оперированных по поводу церебральной опухоли, в динамике лучевой терапии. Выделен комплекс иммунологических показателей,
свидетельствующих о формировании дисфункции в иммунной системе, связанной преимущественно с дефектом Т-звена иммунитета, которая усугубляется при проведении лучевой терапии.
Впервые неинвазивным методом высокоразрешающей
ритмокардиографии (РКГ) изучена периферическая вегетативная регуляция пейсмекерной активности синусового узла сердца у больных с опухолями головного мозга после оперативного вмешательства и после проведения лучевой терапии. Определены ранее неизвестные особенности автономной дизрегуляции хронотропной функции пейсмекеров синусового узла, определено их патогенетическое участие в клиническом формировании заболевания. На основании данных РКГ - исследования выявлены новые данные, свидетельствующие о разновариантной периферической вегетативной дизрегуляции пейсмекерной активности синусового узла больных с тяжелыми формами церебральной онкологической патологии.
Впервые на основании сравнительного анализа клинических особенностей, данных иммунного и вегетативного статуса у больных с тяжелыми формами церебральной онкопатологии до и после лучевой терапии выделены клинические, иммунологические и автономные маркеры отрицательных эффектов лучевой терапии.
Теоретическая и практическая значимость результатов исследования
Комплексное клинико-лабораторно-инструментальное исследование уточнило и расширило представления о патогенетических механизмах нарушений, развивающихся у больных с нейроонкологической патологией на 10-14 сутки после оперативного вмешательства и в динамике проведения лучевой терапии. На основании полученных результатов исследования доказана информативность специализированного динамического обследования иммунного и вегетативного статуса у больных с опухолями головного мозга до
и после проведения лучевой терапии для выявления дисфункции иммунной системы и периферической вегетативной дизрегуляции синусового узла сердца.
Выделены маркеры волновой структуры синусового ритма сердца при РКГ - исследовании, способные служить дополнительным неспецифическим признаком диагностики эндогенной интоксикации и автономной кардионейропатии у пациентов с нейроонкологической патологией.
Обоснована необходимость наблюдения за больными с целью раннего выявления инфекционных заболеваний в постлучевом периоде.
Результаты исследования внедрены в научно-исследовательскую и лечебную работу Челябинского областного онкологического диспансера, внесены в учебный план кафедры нервных болезней, кафедры лучевой диагностики и лучевой терапии ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Росздрава» и используются в преподавании соответствующих разделов студентам, клиническим интернам и ординаторам.
Основные положения, выносимые на защиту
Переносимость лучевой терапии у больных с опухолями головного мозга после нейрохирургического вмешательства по данным клинического статуса является удовлетворительной.
У больных с опухолями головного мозга на 10-14 сутки после оперативного вмешательства выявляются значительные изменения в иммунном статусе, в большей степени связанные с дефектом Т-клеточного иммунитета, сочетающиеся в разных вариантах с напряжением неспецифических факторов защиты, дисбалансом уровня отдельных цитокинов.
Локальное облучение головного мозга в суммарной очаговой дозе 60 Гр приводит к усугублению иммунологических нарушений как в Т-, так и В-звене иммунитета, разнонаправленным изменениям цитокинового статуса, повышению уровня ракового эмбрионального антигена (РЭА).
4. Методом РКГ-исследования в коротких записях в динамике
контролируемого тестирования с помощью временного статистического и
спектрального анализа волновой структуры синусового ритма сердца выявлена
разновариантная периферическая автономная дизрегуляция пейсмекерной
активности синусового узла у больных с тяжелыми формами церебральной
онкологической патологии после оперативного вмешательства и в динамике
лучевой терапии, соответствующая патогенетическим особенностям
заболевания. После проведения лучевой терапии состояние вегетативного
обеспечения синусового узла ухудшалось.
У обследованых больных выявлена корреляционная связь между высокочастотной непарасимпатической периодикой синусового ритма сердца, характерной для эндоинтоксикации, и показателями иммунного статуса.
У больных с автономной кардионейропатией со стабилизацией сердечного ритма преобладают опухоли IV степени злокачественности (ВОЗ, 2000), в клинической картине наиболее часто встречаются гипертензионный и эпилептические синдромы.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены на первом областном салоне инноваций и инвестиций (Челябинск, декабрь 2005 г.), на первом российско-чешском медицинском форуме (Челябинск, декабрь 2006 г.), на VII-ом международном форуме «Инновации и инвестиции» (Москва, февраль 2007 г.), на конференции для неврологов и нейрохирургов города Челябинска и области с участием кафедры нервных болезней, нейрохирургии и медицинской генетики УрГМА «Вопросы нейроонкологии и нейрохирургии» (Челябинск, январь 2008 г.), на IV-ой научно-практической конференции молодых специалистов-онкологов Уральского федерального округа «Лечение рака в XXI веке»~ (Челябинск, апрель" 2008 г.). Выигран конкурс исследовательских проектов для аспирантов и молодых ученых, объявленный Министерством
образования и науки и правительством Челябинской области на 2006 год. Получен грант на развитие научно-исследовательской деятельности.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ.
Объём и структура диссертации
Диссертация построена по общепринятому принципу, состоит из введения, обзора литературы, трех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержит 25 таблиц и 20 рисунков. Работа изложена на 208 страницах машинописного текста. Список литературы содержит 301 источник (189 отечественных и 113 зарубежных).
