Введение к работе
Актуальность проблемы. Первичные медиастинальные лимфосаркомы
принадлежат к одному из наиболее сложных и недостаточно изученных разделов современной онко гематологии. Среди первичных опухолей средостения от 15% до 26% составляют лимфатические опухоли [Whooly В.P. et al. 1999; Temes R., Chavez4 Т.,. et al.]. В ранних работах, начиная с 1908 года, под диагнозом медиастинальные лимфосаркомы подразумевалась группа лимфатических опухолей и нередко в эту группу включались лимфобластные лимфосаркомы, протекающие с первичным поражением средостения [Лавский Я.А., 1908г; Шустров Н.М. и Владос Х.Х., 1927; Переслегин ИА, 1959; Лукьянченко БЛ., 1958; Осипов Б.К., 1958; Чечулин А.С. и Трухалев А.И., 1962; Гольдберг З.В. с соавт., 1965; Перельман М.И., с соавт., 1988; Переводчикова Н.И, 1976; Кассирский И.А, и Алексеев ГА, 1970; Воробьев АИ. и Бриллиант М.Д., 1985; Вахидов В. В. с соавт., 1992]. Широкое применение в клинической практике методики иммунофенотипирования позволило в начале 1980-х годов идентифицировать особую В- клеточную опухоль с первичным и изолированным поражением средостения, которая отличалась от лимфобластной лимфосаркомы [Lichtenstein А.К., et al., 1980; Miller J.B., et al, 1981]. В последующем эта группа В-клеточньгх опухолей была выделена в отдельную нозологическую форму, а в 1994 г. включена как первичная медиастинальная В- клеточная лимфома в REAL (Revised European- American Lymphoma) [Harris L.N., et al, 1994], ВОЗ и другие классификации [Harris L.N., etal, 1999; Воробьев АН., с соавт., 2000; 2002].
Несмотря на то, что в течение двух последних десятилетий возрос интерес к первичной медиастинальной В-клеточной лимфосаркоме (ПМВЛС), до настоящего времени остается целый ряд нерешенных вопросов и разночтений: по-прежнему четко не выделены клинико-морфологические критерии диагностики, недостаточно изучена иммунофенотипическая характеристика опухоли, не были проведены исследования по выявлению взаимосвязи между ее клиническими, морфологическими и ІТШIJ11"П 1 ГТПТТ Ш И' ННГГИ М11
і 1 ГТПТІііПіі IЧ196 Itl I Ml I 1ф ІПТТ1ГГІ м и
ТросилциоиалымяГ | библиотека i
1 СП«ір«Я>гд \
Отсутствие единых диагностических критериев затрудняет интерпретацию признаков заболевания и проведение дифференциальной диагностики с другими лимфатическими опухолями, протекающими с первичным поражением лимфатических узлов средостения.
Остается не разработанной тактика лечения первичной медиастинальной лимфосаркомы. Согласно данным многочисленных авторов, результаты терапии по программам первой и третьей генераций сильно варьируют [Cazals-Hatem D, et al, 1996; Lazzarino M, et al, 1997; Reiter M., et al, 1997; Benboubker L, et al, 1998; Al-Sharabatmi V., et al, 1991; Bertini M., et al, 1991; Lazzarino M. et al. 1997; Kim D. et al, 1993; Todeschini O. et al, 1990; Chisesi Т., et al, 1991; Sertoli M. R, et al, 1994; Martellini M. et al, 1998; Fallini В., et al, 1990; Zinzani P. L, et al, 2001; 2002]. Существует противоречивое мнение о роли и показаниях к применению лучевой терапии при ПМВЛС. Сохраняется неоднозначная позиция современных исследователей по поводу терапевтического ведения больных с остаточным образованием средостения при ПМВЛС. Одни авторы предлагают продолжение химиотерапии, другие рекомендуют проведение лучевой терапии, третьи -хирургическое удаление. Работы, обобщающей достаточный клинический материал, не проводились. Нет и единого мнения по каждой из этих методик лечения. До настоящего времени не выделены единые прогностические факторы, предопределяющие в той или иной мере эффективность лечения, что можно объяснить применением различных химиотерапевтических программ, малым числом и неоднородностью исследуемых групп больных.
Цель исследования Определить клинические, морфологические, иммунологические признаки первичной медиастинальной лимфосаркомы и изучить эффективность различных программ химиотерапии.
Задачи исследования. 1. Изучить клиническую характеристику и гистологические, цитологические,
морфометрические, иммуногистохимические признаки первичной
медиастинальной В- клеточной лимфосаркомы.
Оценить эффективность терапевтических программ первой, третьей генераций и комбинированной программы, включающей интенсивную химиотерапию, оперативное удаление остаточного опухолевого образования средостения и лучевую терапию.
Изучить прогностические факторы, влияющие на бессобытийную выживаемость после терапии по комбинированной программе.
Дифференциальная диагностика первичной медиастинальной В- клеточной лимфосаркомы с другими лимфатическими заболеваниями, протекающими с первичным поражением средостения.
Материалы и методы исследований. У 80 из 285 больных с первичной опухолью средостения, проходивших обследование и лечение в отделении химиотерапии гематологических заболеваний и интенсивной терапии ГНЦ РАМН с 1996 г по 2002 г., выявлена первичная медиастинальная лимфосаркома. В 21% случаев установлена В- клеточная, в 6% - Т- зрелоклеточная и в 1% -неклассифицируемая лимфосаркомы с первичным изолированным поражением средостения.
Соответственно поставленной цели и задачам, в работе проведен всесторонний анализ результатов исследований первичной медиастинальной В-клеточной лимфосаркомы (главы III и IV), Т- зрелоклеточной и неклассифицируемой лимфосарком с первичным изолированным поражением средостения (глава V).
Использованы клинико-лабораторные, функциональные (компьютерная томография и рентгенография» органов грудной полости, ультразвуковое исследование органов грудной и брюшной полостей, электрокардиография, эхокардиография), гистологическое и цитологическое исследования, в том числе: гистологическая и компьютерная морфометрия. Терапия первичной медиастинальной лимфосаркомы проводилась по программам первой (CHOP), третьей (ProMACE-CytaBOM или МАСОР) генераций и по впервые предложенной нами комбинированной программе, включающей интенсивную химиотерапию (двухнедельные курсы CHOD и ESHAP), хирургическое удаление
остаточной опухоли средостения, лучевую терапию. Кривые выживаемости строились по методу Каплан-Мейера (Kaplan-Meira method) [Kaplan EX., Meier P., 1958]. Статистическая значимость отличия кривых выживаемости для различных групп вычислялась с использованием критерия Вилкоксона (Wilcoxon rank test). Статистически значимое различие между группами по отдельным показателям оценивали по тесту хи-квадрат с использованием непараметрического критерия Манна-Уитни (Mann-Whitney U test).
В исследовании принимали участие сотрудники клинической лаборатории, лаборатории: патологической анатомии, клинической иммунологии, компьютерной микроскопии, молекулярной гематологии, коагулологии, клинических подразделений ГНЦ РАМН: химиотерапии гематологических заболеваний и интенсивной терапии, хирургии, реанимации, дневного стационара, поликлиники, химиотерапии лейкозов, функциональной диагностики, рентгено-радиологии, радиоизотопной диагностики, а также клинико-диагностического отделения НЦССХим. А. Н. Бакулева.
Публикации результатов работы осуществлены совместно с соавторами: Воробьев А.И., Франк Г.А, Пивник. А.В., Капланская И.Б., Воробьев И.А, Каргулян СР., Шавлохов В. С, Ефимов И.В., Готман Л. Н., Кременецкая А.М., Кравченко С.К., Васильев С.А, Самойлова Р.С., Лорье Ю.Ю., Строяковский Д.Л., Сотников В.М., Зыбунова Е.Е, Марголин О.В., Моисеева Т.Н., Вишневская Е.С., Виноградова Ю.Е., Сахибов Я.Д., Исхаков Э.Д., Тихонова Л.Ю., Гемджян Э.Г., Куликов СМ., Сотников В.М., Харазишвили Д.В., Шулутко Е.М., Шевелев АА, Орел Е.Б., Романова Е.А, Сергеева Е.В., Шкловский-Корди Н.Е.
Научная новизна работы. Среди лимфатических опухолей с первичным поражением средостения выделены как В- клеточная, так и Т- зрелоклеточная и неклассифицируемая лимфосаркомы. Первичная медиастинальная В- клеточная лимфосаркома составляет 21% (61 из 285 случаев), Т-зрелоклеточная лимфосаркома с первичным поражением средостения - 6% (16 из 285 случаев), неклассифицируемая лимфосаркома - 1 % (3 из 285 случаев).
Выделены клинические, морфологические, иммуногистохимические признаки первичной медиастинальной В- клеточной лимфосаркомы в период манифестации и прогрессии заболевания и определены пути распространения опухоли.
Установлено, что морфологическим субстратом первичной медиастинальной В- клеточной лимфосаркомы являются лимфоидные клетки гигантских (71,03+0,73 мкм2), крупных (35,99+1,88 мкм2) и мелких (17,61+4,62 мкм2) размеров. Выделено: крупноклеточный тип лимфоидной пролиферации, гигантоклеточный подтип, мелкоклеточный тип.
Выявлены отличительные клинические, морфологические и иммуногистохимические признаки в группах больных с различными морфологическими типами первичной медиастинальной В- клеточной лимфосаркомы.
Научно обоснована неэффективность программ первой генерации (CHOP) при первичной медиастинальной В- клеточной лимфосаркоме. Доказано незначительное преимущество программ третьей генерации (ProMACE-CytaBOM или МАСОР) относительно программ первой генерации по: достижению полной ремиссии (25% и 13%, р>0,05), показателю трехлетней общей (61% и 40%, р>0,05) и бессобытийной выживаемости (38% и 17%, р>0,05).
Впервые предложена комбинированная программа лечения первичной медиастинальной В- клеточной лимфосаркомы, включающая интенсивные программы полихимиотерапии (двухнедельные курсы CHOD и ESHAP), хирургическое удаление остаточной опухоли средостения и лучевую терапию.
Доказана высокая эффективность комбинированной программы при первичной медиастинальной В- клеточной лимфосаркоме. Достигнут высокий процент полных ремиссий - 89%, а также трехлетняя общая и бессобытийная выживаемость (82% и 80%).
Отработана тактика лечения больных с первичной медиастинальной В-клеточной лимфосаркомой, осложненной синдромом славлення верхней полой вены, поражением сердца, тромбозом глубоких вен и ТЭЛА.
Доказана целесообразность оперативного удаления остаточной опухоли средостения при первичной медиастинальной В- клеточной лимфосаркоме. Разработаны показания к оперативному вмешательству.
Выявлены и кауччо обоснованы морфологические и
иммуногистохимические признаки остаточной опухоли средостения. Установлены отличительные признаки остаточной опухоли, удаленной в период стабилизации и в период опухолевой прогрессии.
Доказана целесообразность проведения лучевой терапии с целью консолидации полной ремиссии.
Выделены основные клинические, морфологические,
иммуногистохимические факторы, предопределяющие эффективность комбинированной терапии. Доказано существенное прогностическое значение сочетания более 3-х неблагоприятных факторов.
Описаны клинические, морфологические, иммуногистохимические признаки Т- зрелоклеточной (п = 16 случаев) и неклассифицируемой (п= 3 случая) лимфосарком, протекающих с первичным поражением средостения. Показаны результаты терапии первичной медиастинальной Т - зрелоклеточной лимфосаркомы по программе первой, третьей генераций и комбинированной программе. Проведен сравнительный анализ между Т- зрелоклеточной и первичной медиастинальной В- клеточной лимфосаркомами по клиническим, морфологическим, иммуногистохимическим признакам и по результатам лечения.
Практическая ценность работы. Практическая ценность диссертационной работы состоит в том, что выделенные критерии диагностики первичных медиастинальных лимфосарком позволят быстро обследовать больного, в кратчайшие сроки установить морфологически правильный диагноз провести дифференциальную диагностику с другими первичными лимфатическими опухолями средостения и начать лечение.
Высокая эффективность комбинированной программы при лечении первичной медиастинальной В- клеточной лимфосаркомы, сопровождающейся
9 минимальными цитотоксическими осложнениями, дает основания для ее внедрения и широкого использования в гематологической и онкологической практике. Разработаны показания к оперативному удалению остаточной опухоли средостения. Доказана целесообразность проведения лучевой терапии для консолидации ремиссии.
Отработанная тактика лечения больных с первичной медиастинальной В-клеточнойлимфосаркомой, осложненной синдромом сдавления верхней полой вены, тромбозами глубоких вен (яремной, подключичной, верхней полой вены), ТЭЛА и поражением сердца,увеличивает выживаемость пациентов и решает ряд сложных терапевтических проблем при экстренных ситуациях.
Исследование прогностических факторов у каждого пациента позволило вьщелить категорию больных, которым целесообразно проведение более интенсивных программ терапии на первых этапах лечения.
Внедрение в практику. Разработан протокол «первичного обследования и лечения первичной медиастинальной В- клеточной лимфосаркомы», который используется в клинической практике отделения химиотерапии гематологических заболеваний и интенсивной терапии ГНЦ РАМН.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 17 работ в отечественных и зарубежных изданиях.
Апробация материалов диссертации. Основные положения
диссертации обсуждались на семинарах отделения химиотерапии
гематологических заболеваний и интенсивной терапии и межотделенческих семинарах ГНЦ РАМН, использовались в лекциях для клинических ординатоторов и практических врачей, проходивших стажировку в ГНЦ РАМН, а также для курсантов кафедры гематологии Российской медицинской академии последипломного образования. Результаты работы доложены на первом съезде гематологов Российской Федерации, на декадниках гематологов 2001г и 2003 г в г. Москве. Протокол «Первичного обследования и лечения первичной медиастинальной В - клеточной лимфосаркомы» внедрен в ГНЦ РАМН.
Диссертация апробирована на совместном заседании проблемных комиссий Гематологического научного центра РАМН «Опухоли лимфатической системы, патология красной крови. Порфирии» и «Гемобластозы и депрессии кроветворения» 25 сентября 2003 года
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 280 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов и списка литературы. Работа иллюстрирована таблицами, рисунками и фотографиями. Библиографический указатель включает 360 отечественных и зарубежных источников.
