Содержание к диссертации
Стр.
ВВЕДЕНИЕ.... 6
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 15
1. Мезенхимальные дисплазии и их связь с нарушениями гемостаза 15
Основные клинические виды мезенхимальных дисплазии 15
Современные представления о геморрагических мезенхимальных дисплазиях.. 20
Современные представления об этиологии, патогенезе и клинических проявлениях гематогенных тромбофилий 27
Формирование представлений о тромбогенных мезенхимальных дисплазиях 35
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. ОБЩАЯ
ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ ГРУПП БОЛЬНЫХ 40
Использованные методы исследования системы гемостаза 40
Показатели системы гемостаза в контрольной группе здоровых
людей 44
Общая характеристика обследованных групп больных 45
Статистическая обработка результатов исследования 61
Алгоритм обследования больных с мезенхимальными дисплазиями 62
ГЛАВА 3. НАРУШЕНИЯ ГЕМОСТАЗА ПРИ ГЕМОРРАГИЧЕСКИХ
МЕЗЕНХИМАЛЬНЫХ ДИСПЛАЗИЯХ 63
3.1.Нарушения гемостаза при наследственной геморрагической
телеангиэктазии 63
Нарушения тромбоцитарного гемостаза у больных с ГМД 79
Геморрагические мезенхимальные дисплазии с синдромом Виллебранда 79
Нарушения конечного этапа свертывания крови у больных с ГМД 97
Комбинированные нарушения гемостаза при ГМД .. 103
Встречаемость диспластических синдромов при различных видах нарушений гемостаза у больных с ГМД 108
Классификация нарушений гемостаза при геморрагических мезенхимльных дисплазиях . 111
ГЛАВА 4. ОСОБЕННОСТИ НАРУШЕНИЯ ГЕМОСТАЗА ПРИ КОАГУЛОПАТИЯХ, СОЧЕТАЮЩИХСЯ С МЕЗЕНХИМАЛЬНЫМИ
ДИСПЛАЗИЯМИ *. 114
4.1 .Нарушения системы гемостаза при гемофилии, сочетающейся с
мезенхимальными дисплазиями 114
4.2.Нарушения гемостаза при наследственной гипопроконвертинемии,
сочетающейся с МД 123
ГЛАВА 5. ХАРАКТЕРИСТИКА НАРУШЕНИЙ ГЕМОСТАЗА У
БОЛЬНЫХ МЕЗЕНХИМАЛЬНЫМИ ДИСПЛАЗИЯМИ С
ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ 131
Общая характеристика больных с тромбоэмболическим синдромом... 131
Характеристика тромбоэмболического синдрома и нарушений гемостаза у больных с мезенхитмальными дисплазиями 135
5.3.Нарушение гемостаза у больных с ранними ишемическими инсультами
и их связь с мезенхимальными дисплазиями 153
ГЛАВА 6. КОРРЕКЦИЯ ГЕМОРРАГИЧЕСКИХ И ТРОМБОТИЧЕСКИХ
СИНДРОМОВ ПРИМЕЗЕНХИМАЛЬНЫХ ДИСПЛАЗИЯХ..... 168
Коррекция геморрагического синдрома при ГМД 168
Коррекция нарушений гемостаза у больных с диспластическим сколиозом при хирургическом вмешательстве на позвоночнике 177
Показатели гемостаза у больных с диспластическим сколиозом до хирургического вмешательства 177
Результаты исследования больных ДС в послеоперационном периоде 184
6.2.3.Влияние антикоагулянтной профилактики на состояние системы
гемостаза у больных с ДС -. 186
6.3. Принципы профилактики тромботического синдрома у больных с
мезенхимальными дисплазиями 189
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 194
ВЫВОДЫ 209
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 211
Введение к работе
Актуальность проблемы.
Кровоточивость при отдельных формах мезенхимальных дисплазий была подмечена давно. Описана системная кровоточивость при пролабировании клапанов сердца, при врожденных пороках сердца, синдромах Элерса-Данлоса, Марфана и др. (З.С. Баркаган, 1984, 1988; И.Т. Фомина и др., 1988; N.J. Pickering et al., 1981; L.C Kuhsel et al., 1983; P. Froom et al, 1988). Патогенез этой кровоточивости не всегда расшифровывается, долгое время лишь отдельные авторы указывали на связь этих видов патологии с тромбоцитопатиями (В.А. Германов, 1979; В.М., Юрлов, 1976-1980; В. Steinmann et al., 1989; Т. Tsimenari et al, 2000; S. Jazayeri et al, 2002; S. Shaikh et al, 2002; H. Yasui et al, 2003), с болезнью Виллебранда ( З.С. Баркаган, 1984, 1988; В.М. Юрлов, 1979; N.S. Pickering et al., 1981; P. Froom et al., 1988; M. Manco-Johnson, 1995), с дефицитом факторов VII и XIII (P. Scambler, R. Williamson, 1985; H. Hassan et al., 1988; A. Anstey et al, 1991) и некоторыми другими коагуляционными нарушениями (Б .И. Кузник, 1977; Д.М. Зубаиров, 1978). Однако, ранее в литературе описана кровоточивость лишь при отдельных, редко встречающихся заболеваниях этой группы, между тем, обследование большого числа больных с кровоточивостью, проводимые в нашей клинике, позволили впервые выделить новую группу геморрагических диатезов, генетически связанных с аномалиями развития соединительной ткани и скелета - геморрагические мезенхимальные дисплазий (ГМД) (З.С. Баркаган, 1985). В дальнейших исследованиях его учеников и сотрудников было показано, что нарушения в разных звеньях системы гемостаза при ГМД часты и закономерны, характеризуются не только сосудистыми и тромбоцитарными, но и глубокими плазменными нарушениями. Так выявилась высокая частота сочетания телеангиэктазий и других ангиопатий с болезнью Виллебранда или с
тромбоцитопатиями, ряда мезенхимальных дисплазий с тромбоцитопатиями и с дефицитом факторов свертывания или дисфибриногенемиями (З.С. Баркаган, 1985-2000, Г.А. Суханова и др., 1992-2003; И.Г. Перегудова, 1992; Е.В. Калашникова и др., 1993-1998; Е.Ф. Котовщикова, 1998; Т.А. Батрак, 1999; А.В. Суворова, 2000). Однако очень важные стороны патогенеза кровоточивости при мезенхимальных дисаплазиях остаются пока недостаточно исследованными, неизвестна частота нарушений сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза при часто всречающихся синдромах МД (MASS-, элерсо- и марфаноподобном). В частности, почти не освещена в литературе закономерность нарушений конечного этапа свертывания крови при ГМД, а в связи с этим не проводится патогенетическая коррекция этих нарушений. Так же не выяснено, в какой степени нарушается сосудисто-тромбоцитарный гемостаз и конечный этап свертывания крови при сочетании гемофилии с МД. Исследования нашей клиники показали, что у значительной части таких больных наряду с гематомным типом кровоточивости выявляется микроциркуляторный тип (Л.П. Цывкина, 1997; Л.П. Цывкина и др., 2000) и имеются сопутствующие нарушения тромбоцитарного гемостаза (Е.Ф. Котовщикова, 1997). На наличие тромбоцитопатии у части больных гемофилией ранее указывали и другие авторы (З.С. Баркаган, 1975; Л.П. Папаян и др., 1976,1988). Поэтому дальнейшая разработка учения о ГМД, выявление классификационных признаков нарушений гемостаза при этой патологии облегчит диагностический поиск и сделает его более целенаправленным.
Поскольку, мезенхимальные дисплазий часто требуют хирургической коррекции, например у больных с диспластическим сколиозом, нефроптозом, недоучет геморрагического анамнеза и несвоевременная диагностика нарушений в системе гемостаза могут служить причиной тяжелых осложнений при хирургических вмешательствах (Е.В. Калашникова, Г.А. Суханова и др., 1993; Е.В. Калашникова, 1994; И.Э. Сибуль, 1998 и др.). Разработка
практических рекомендаций по ведению таких больных представляется одной из важных научно-практических задач.
Изучение больных с диспластическими синдромами позволили выявить нам другую, не описанную ранее, разновидность подобных состояний, характеризующуюся наклонностью к рецидивирующим тромбозам кровеносных сосудов.
Частое сочетание тромбоэмболических состояний с врожденными аномалиями сосудов известно давно. Так, среди причин ишемических инсультов, определенную роль играют аномалии интракраниальных и брахиоцефальных артерий, в том числе их патологическая извитость, гипоплазии, стенозы и аневризмы (И.Н. Герасименко, Н.Г. Хорев, 1998; В.П. Куликов и др., 2000; W.S. Henly et al., 1962; Н. Lanfermann et al, 1990; G. Adami, P. Manzoni, P. Rohmer, 1993; R.C. Hinton, 1998). Известны тромбозы и ТЭЛА при варикозной болезни. Многие авторы связывают этот феномен с патологией сосудистой стенки и снижением ее тромборезистентности (Д.М. Зубаиров,. 1978; З.С. Баркаган, 1988, 1996; М.М. Одинак, И.А. Вознюк, 2002; Н. Lanfermann, 1990; Т. Adachi, 2001 и др.). Углубленное изучение системы гемостаза у таких больных в нашей клинике позволили выявить нарушения и в других звеньях гемостаза.
В литературе в настоящее время имеются лишь отдельные описания случаев артериальных или венозных тромбозов у больных с синдромами Марфана и Элерса-Данлоса (J. Kavka et al., 1976; Н. Koch, 1977; Н. Lafermann et al., 1990; J.E. Humphries et al., 1991; P. Adami, P. Manzoni, P. Rohmer, 1993; T. Adachi et al.,2001), при гомоцистинурии (S.C. Cuba et al., 1999; E. Vorstmane et al, 2002; P.J. Kelly et al., 2003 и др.). Такое сочетание более часто, чем принято думать и представляет для клиницистов не только теоретический, но и значительный практический интерес, так как нередко приводит к инвалидизации больных молодого и среднего возраста. Изучение мезенхимальных дисплазий с тромбоэмболическим синдромом, обусловленным одной из известных
тромбофилий, позволит разработать дифференцированные методы патогенетической терапии и реабилитации больных.
Цель работы: изучение нарушений гемостаза при разных видах ГМД и МД с тромбоэмболическим синдромом, выявление вариантов этой патологии, создание классификации нарушений гемостаза при ГМД и разработка методов медикаментозной коррекции геморрагического синдрома, в том числе при хирургических вмешательствах.
Задачи исследования:
Провести комплексное клинико-лабораторное обследование больных с ГМД, проанализировать характер и частоту нарушений в основных звеньях системы гемостаза.
Изучить частоту сочетаний мезенхимальных дисплазий с наследственными коагулопатиями (дефицитом факторов VII, VIII и IX).
Сформулировать классификационные признаки нарушений гемостаза при
гмд.
Изучить возможную связь мезенхимальных дисплазий с рядом известных гематогенных тромбофилий (резистентностью фактора Va к активированному протеину С, дефицитом физиологических антикоагулянтов, гипергомоцистеинемией и антифосфолипидным синдромом).
Выявить направленность нарушений гемостаза у больных с ранними ишемическими инсультами в случае сочетания этой патологии с мезенхимальными дисплазиями.
Предложить и опробировать методы коррекции геморрагического синдрома у больных с ГМД, в том числе при хирургических вмешательствах.
7. Определить основные пути медикаментозной профилактики тромбоэмболического синдрома у больных с МД.
Научная новизна:
Проанализирована связь врожденных аномалий соединительной ткани с нарушениями тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза, проявляющимися различными типами кровоточивости. Разработаны два метода лабораторной диагностики: колическтвенной оценки нарушения реакции высвобождения (А.с. №1649447 от 15. 01.1991г. совместно с А.Е. Дороховым) и определения нарушений полимеризации фибрин-мономера в плазме крови больных (А.с. №1712873 от 15.10.1991г. совместно с И.Г. Перегудовой). Разработана классификация нарушений гемостаза при геморрагических мезенхимальных дисплазиях.
Определены нарушения тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза у больных гемофилией при наличии и отсутствии мезенхимальной дисплазии.
Показано, что у больных с гипопроконвертинемией нередко обнаруживаются синдромы мезенхимальной дисплазии, отличающиеся от классического ТАР-синдрома.
Выделены мезенхимальные дисплазии, ассоциированные с гематогенными тромбофилиями.Предложена медикаментозная коррекция основных нарушений при этой патологии.
Установлена высокая частота мезенхимальных дисплазии у больных с ранними ишемическими инсультами.
Практическое значение
1. Разработан алгоритм обследования больных с мезенхимальными дисплазиями при наличии геморрагического и тромботического синдромов с
включением вновь разработанных лабораторных тестов. Предложена карта обследования больных с этой патологией.
Выялены наиболее закономерные нарушения гемостаза при геморрагических мезенхимальных дисплазиях, в том числе при разных диспластических синдромах, на основе которых создана классификация этих нарушений. Впервые показана структура первичных тромбофилий при мезенхимальных дисплазиях с тромботическим синдромом, выявлена частота недифференцированных диспластических синдромов при разных видах тромбофилий. Это позволяет относить больных с мезенхимальными дисплазиями к группе риска по кровоточивости и тромбозам и рекомендовать проводить этим больным развернутое исследование системы гемостаза, особенно перед оперативными вмешательствами. При этом предложенное целенаправленное исследование облегчит диагностический поиск патогенетических причин геморрагических и тромботических синдромов.
Предложеные методы дифференцированной коррекции тромботических и геморрагических осложнений при мезенхимальных дисплазиях, позволят проводить их эффективную медикаментозную терапию и профилактику, в том числе при выполнении хирургических вмешательств.
Внедрение в практику:
Результаты исследования внедрены в практику Алтайского гематологического центра (г. Барнаул), детского травматолого-ортопедического отделения городской больницы № 12, гематологического научного центра РАМН (г. Москва), в лаборатории гемостаза Медико-консультативного центра при НГМА (г. Новосибирск), лаборатории гемостаза Областного Детского онкогематологического центра (г.Новосибирск) и других научно-исследовательских и лечебных учреждений РФ. Результаты работы внедрены в
учебный процесс на кафедрах ортопедии и травматологии, пропедевтики внутренних болезней, педиатрии ГОУ ВПО АГМУ МЗ РФ.
Основные положения работы доложены и обсуждены на Всесоюзной конференции «Физиология и патология системы гемостаза» (Полтава, 1991), на I Всесоюзной токсинологической конференции (Ашхабад, 1991), на Всесоюзном совещании «Совершенствование методов диагностики, лечения и диспансеризации больных гемофилией и болезнью Виллебранда» (Барнаул, 1991), на 6 съезде терапевтов Алтайского края (Барнаул, 1989), на VTI Всесоюзной герпетологической конференции (Киев, 1989), на II съезде гематологов и трансфузиологов Айзербайджана (Баку, 1990), на III Всесоюзном съезде гематологов и трансфузиологов (Киров, 1991), на Шестой конференции московского общества гематологов (Москва, 1998), на V Сибирской научно-практической конференции по актуальным вопросам кардиологии (Красноярск, 2000), на научно-практической конференции по актуальным вопросам гематологии и трансфузиологии (С.-Петербург, 2002).
Публикации: по теме диссертацииопубликовано 32 работ, из них 14 в центральной печати.
Структура и объем работы.
Диссертация изложена на 248 страницах, иллюстрирована 69 таблицами и 4 рисунками, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 4 глав с изложением результатов собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы (139 отечественных и 229 зарубежных источников).
Основные положения, выносимые на защиту:
Нарушения гемостаза при ГМД характеризуются следующими основными проявлениями: ангиодисплазиями, дисфункцией тромбоцитов, синдромом Виллебранда, нарушениями конечного этапа свертывания крови и комбинированными видами этих патологических сдвигов. Предложена классификация нарушений гемостаза при ГМД, позволяющая проводить диагностику и направленную терапию выявленной патологии.
Геморрагические синдромы с нарушениями системы гемостаза наиболее часто встречаются при элерсоподобном синдроме, реже при марфаноподобном и MASS-подобном синдромах и значительно реже при дифференцированных дисплазиях.
При гемофилиях АиВ в 18,1% случаев имеются сопутствующие МД, что обуславливает развитие у больных не только гематомного, но и микроциркуляторного типа кровоточивости.
У больных с гипопроконвертинемией встречаются МД, отличающиеся от классического ТАР-синдрома. При таких сочетаниях наряду с дефицитом фактора VTI определяются нарушения сосудисто-тромбоцитарного гемостаза.
Ряд тромбофилических состояний (резистентность фактора Va к активированному протеину С, гипергомоцистеинемия и гиперагрегационный синдром) часто ассоциируются с мезенхимальными дисплазиями.
Своевременная коррекция дефицита фактора Виллебранда и нарушений конечного этапа свертывания крови позволяет снизить среднюю величину кровопотери при хирургическом лечении диспластических сколиозов в среднем на 36,6%.
7. У больных с МД необходимо проводить коррекцию геморрагического или тромбоэмболического синдромов.
Работа выполнена на базе Федерального академического центра по диагностики и лечению нарушений гемостаза при ЦНИЛ Алтайского государственного медицинского университета (руководитель - член-корр. РАМН, д.м.н., проф. З.С.Баркаган).
Автор выражает благодарность своему учителю и научному консультанту члену-корреспонденту РАМН, заслуженному деятелю науки РФ, профессору З.С. Баркагану и научному консультанту д.м.н., профессору А.П. Момоту, а также признательность за совместные многолетние исследования и товарищескую помощь коллективу сотрудников кафедры пропедевтики внутренних болезней, ЦНИЛ АГМУ и лаборатории гемостаза городской клинической больницы № 11 - д.м.н., проф. Л.П. Цывкиной, д.м.н., проф. Е.И. Буевичу, к.м.н. И.Г. Перегудовой, к.м.н. Н.И. Тарасовой, к.м.н. Е.Ф. Котовщиковой, к.м.н. А.Н. Мамаеву, к.м.н. Г.В. Сердюк, а также лаборантам О.А. Залевской, Т.А. Лапшиной, Т.Г. Усовой и Л.Г. Кравченко, зав. клинической лабораторией Алтайского краевого кардиологического диспансера к.м.н. Г.И. Костюченко.
