Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Литературный обзор 9
1.1. Частота и распространенность доброкачественных и злокачественных гиперпластических процессов эндометрия 9
1.2. Фактор риска и патогенез доброкачественных и злокачественных гиперпластических процессов эндометрия 12
1.3. Формы и классификации доброкачественных и злокачественных гиперпластических процессов эндометрия 18
1.4. Клиника доброкачественных и злокачественных гиперпластиче ских процессов эндометрия 21
1.5. Аппаратные методы диагностики патологии эндометрия 23
Глава 2. Материал и методы исследования 32
2.1. Материал исследования 32
2.2. Методы исследования 36
Глава 3. Клинико - анамнестическия характеристика больных с доброкачественными и злокачественными гипепластическими процессами эндометрия в менопаузе 42
Глава 4. Результаты аппаратных методов исследования у больных с доброкачественными и злокачественными гипепластическими процессами эндометрия в менопаузе 55
4.1. Результаты эхографии 55
4.2. Результаты допплерометрии 70
4.3. Результаты гистероскопии 79
Глава 5. Прогнозирование стадий и морфологических вариантов рака эндометрия на основе использования искусственных нейронных сетей 84
Обсуждение полученных результатов 96
Выводы 110
Практические рекомендации 112
Список литературы 114
Приложение 141
- Фактор риска и патогенез доброкачественных и злокачественных гиперпластических процессов эндометрия
- Клинико - анамнестическия характеристика больных с доброкачественными и злокачественными гипепластическими процессами эндометрия в менопаузе
- Результаты эхографии
- Прогнозирование стадий и морфологических вариантов рака эндометрия на основе использования искусственных нейронных сетей
Введение к работе
Актуальность исследования
В последние десятилетия в России, как и в большинстве развитых стран мира, наблюдается неуклонный и весьма ині енсивный рост заболеваемости раком тела матки. Заболеваемость раком тела матки в текущем десятилетии увеличилась на 55%, занимая первое место среди злокачественных опухолей женской половой сферы и четвертое месго в общей структуре онкологических заболеваний у женщин. В России по данным официальной статистики заболеваемость раком тела матки за последние 20 лет возросла в 2 раза при ежегодном ее увеличении на 8-10%. Среди женшин репродуктивного возраста частота заболеваемости раком тела матки увеличилась с 7% до 14% [Максимова Н.А, 1999, ПоляковаВ.А., 2001, УльрихЕ.А., 2002, КоломиецЛ.А., 2003].
Ежегодно в Красноярском крае регистрируется более 800 случаев злокачественных опухолей женских половых органов. Ведущее место в структуре онкогинекологической заболеваемости занимают три опухоли: рак тела матки, рак шейки матки и рак яичников. Доля других злокачественных опухолей женских половых орі анов (рака вульвы, влагалища, маточных труб, сарком) составляет не более 5 - 7% [Пашов А.И. с соавт., 2003, Озиева Л.В., 2004].
Локализованные формы рака тела матки составляют более 70% случаев: благодаря наличию специфических симптомов заболевания (маточные кровотечения в пре- и постменопаузе), особенностям опухолевого процесса (относительно медленное развитие заболевания при I патогенетическом варианте рака тела матки), а также возможностям современных методов диагностики (трансвагинальной эхографии, гистероскопии). Вместе с тем, тревожным сигналом последних лет является некоторое снижение доли локализованных форм рака тела матки с 81,7% в 1998 году до 79,3% в 2000 году и 77,8% в 2002 году. У каждой пятой больной к моменту выявления опухоли имеются регионарные или отдаленные метастазы. Распространенный рак тела матки составляет до 25% случаев среди впервые выявленных больных [Виноградов К.А. с соавт., 2002, Егорова А.Т. с соавт., 2002, Пашов А.И. с соает., 2003, Озиева Л.В., 2004].
До сих пор остается ряд не решенных медико-организационных вопросов, касающихся алгоритмов обследования женщин групп высокого риска по развитию гиперпластических процессов эндометрия и рака тела матки, объемов диагностических исследований при проведении профилактических осмотров и осуществлении диспансерного наблюдения, выбора эффективных скрининговых методов диагностики и профилактики. В связи с этим вопросы
fUU НАЦИОНАЛЬНА»
БМБЛИвТЕКА
L^?j
CJ О»
скрининга и углубленной диаіностики і иперпластических процессов эндометрия у женщин в менопаузе актуальны и требуют новых решений [ Табакман Ю Ю., 2000, Зыкин Б.И., 2001, Bank S., Tidy 1., 1999]
Поиск специфической эхографической, допплерометрической и гистероскопической семиотики у женшин с кровянистыми выделениями из половых пугей. в менопауїе являсіся перспективным направлением для дифференциальной диагностики добракачественных и злокачественных гиперпластических процессов эндометрия, стадии процесса и различных морфологических вариантов рака тела матки.
Цель исследования
Оценка эффективности комплексного использования эхографии и допплерометрии в качестве скрининговых методов исследования при доброкачественных и злокачественных гиперпластических процессах эндометрия на дооперационном этапе у женщин в менопаузе.
Задачи исследовании:
-
Установить основные клинико-анамнестические факторы при патологии эндометрия у женщин в менопаузе.
-
Оценить диагностическую ценность ультразвукового исследования при различных стадиях процесса и морфологических вариантах рака эндометрия.
-
Оценить диагностическую ценность допплерометрии при различных стадиях процесса и морфологических вариантах рака эндометрия.
-
Оценить возможности эхографии и допплерометрии в качестве скрининговых методов дифференциальной диаг ностики доброкачественных и злокачественных процессов эндометрия у женщин, находящихся менопаузе.
-
Разработать метод прогнозирования доброкачественных и злокачественных процессов эндометрия, стадий процесса и морфологических вариантов рака эндометрия на основе использования искусственных нейронных сетей.
Научная новизна
Впервые установлено, что комплексное использование трансвагинальной эхографии и допплерометрии позволяет с высокой диагностической точностью проводить дифференциальную диагностику не только доброкачественных и злокачественных гиперпласт ических процессов эндометрия, но также стадий и морфологических вариантов рака эндометрия у женщин, находящихся менопаузе.
Впервые, с помощью искусственных нейронных сетей, разработан метод прогнозирования доброкачественных и злокачест венных гиперпластических процессов эндометрия, стадий и морфологических вариантов рака эндометрия на дооперационном этапе.
Практическая значимость
Разработанный на базе компьютерных нейронных сетей метод прогнозирования доброкачественных и злокачественных гиперпластических процессов эндометрия, а также стадий и различных морфологических вариантов рака эндометрия внедрен в работу Городской гинекологической больницы №4 и Краевого онкологического диспансера г. Красноярска.
Результаты исследования используются в учебном процессе на кафедрах перинатологии, акушерства и гинекологии лечебного факулы ета, онкологии и функциональной диагностики Красноярской государственной медицинской академии.
Изданы методические рекомендации «Комплексное применение эхографии и допплерометрии для дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных процессов эндометрия, стадий и морфологических вариантов рака эндометрия».
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Скрининговое использование аппаратных методов исследования (эхографии и допплерометрии) позволяет с высокой диагностической точностью проводить дифференциальную диагностику доброкачественных и злокачественных гиперпластических процессов эндометрия, а также различных стадий и морфологических вариантов рака эндометрия на дооперационом этапе.
-
Разработанная компьютерная нейросетевая программа позволяет с высокой точностью проводить прогнозирование доброкачественных и хлокачественных гиперпластических процессов эндометрия, а также стадий процесса и различных морфологических вариантов рака эндометрия у женщин, находящихся менопаузе.
Апробация работы и публикации
Основные положения диссертационной работы были доложены на краевой научно-практической конференции акушеров-гинекологов «Актуальные вопросы в акушерстве и гинекологии», Красноярск, 2002; на межрегиональной научно-практической конференции «Проблемы менопаузального периода», Барнаул 2003; на межрегиональном выездном заседании Ассоциации онкологов Сибири и Дальнего Востока «Совершенствование амбулаторно-поликлинической помощи онкологическим больным», Тобольск, 2003; на IV Российском форуме «Мать и дитя», Москва, 2003; на международном конгрессе «Профилактика, диагностика и лечение гинекологических заболеваний», Москва, 2003; на заседании Краевой Ассоциации врачей акушеров-гинекологов, Красноярск, 2003; на III съезде специалистов ультразвуковой диагностики Сибири, Новосибирск, 2004; на межрегиональной конференции «Актуальные вопросы
онкорадиолої ии», Красноярск,2004. По іемедиссеріацни опубликовано 14 печатных рабо і, втом числе 1 методические рекомендации.
Объем и структура работы
Диссертация изложена на 136 страницах машинописної о текста и состой г из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, 3 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Данные проиллюстрированы с помощью 26 таблиц и 11 рисунков и эхограмм. Библиографический справочник содержит 236 источников, из которых 136 отечест венных и 100 зарубежных.
Фактор риска и патогенез доброкачественных и злокачественных гиперпластических процессов эндометрия
Вопросы этиологии и патогенеза рака тела матки изучаются специалистами многих специальностей: гинекологами, онкологами, морфологами и эндокринологами.
В настоящее время предупреждение РТМ основывается прежде всего на знании факторов риска, к которым относятся: раннее появление менструации, поздняя (после 52 лет) менопауза, отсутствие родов, НМЦ, применение эстрогенных препаратов, гормональный дисбаланс, синдром Штейна-Левенталя, гипертония, диабет, ожирение и др. [142,158,186,198]. Важная роль в профилактике РТМ принадлежит выявлению опасных в плане малигнизации гиперпластических процессов эндометрия. Последний наблюдаются у женщин в любом возрасте и часто предшествуют РТМ. Так, Г.М.Савельева и В.Н.Серов (1980) наблюдали в 79,4% случаев сочетание гиперпластических процессов и рак эндометрия, Я.В.Бохман (1995) - у 73% и Т.В.Савинова (1988) - у 26% [15,89,92]. В связи с этим особого внимания заслуживают длительно существующие, часто рецидивирующие гиперпластические процессы, на фоне которых возможно возникновение рака эндометрия.
К предраковым заболеваниям большинство специалистов относят: атипическую гиперплазию, аденоматозные полипы, железисто-кистозную гиперплазию в менопаузе (особенно рецидивирующую) или развивающуюся на фоне нейроэндокринных нарушений. [14,25].
Эстрогены, как экзогенные, так и эндогенные, являются основным фактором, вызывающим пролиферацию эндометрия. Согласно современным представлениям, нарушение процессов овуляции любой этиологии ведущие к абсолютной или относительной гиперэстрогении, лежит в основе развития гиперпластических процессов эндометрия [31,206].
Абсолютная или относительная гиперэстрогения - основной фактор, вызывающий пролиферацию эндометрия при отсутствии антипролифератив-ного влияния прогестерона и служит фоном для развития гиперпластических процессов эндометрия и РТМ. Реже эти процессы развиваются при ненарушенных гормональных соотношениях [14,89,104].
В тоже время не отмечается полного параллелизма между степенью выраженности гиперпластического процесса в эндометрии и экскрецией гормонов с мочой. Не обнаружено соответствия между патологическими изменениями эндометрия и показателями уровня ФСГ, ЛГ, пролактина, прогестерона, эстрадиола. Установлено, что большее значение для пролиферации эндометрия имеет не абсолютный уровень гормонов, а изменение соотношения количества эстрогенов и прогестерона[28].
В.И. Авдеев (1987) предполагает, что в развитии рака эндометрия наиболее важную роль играет нарушение соотношения прогестерон / эстрадиол. Анализируя клиническое значение изменений гормонального статуса у 243 больных раком эндометрия I - IV стадиями, автор отмечает, что у больных РТМ в пре - и постменопаузе сохраняются определенные регулирующие взаимоотношения в системе гипофиз-яичники, но количественные изменения гормонов при разном состоянии оварияльно-менструальной функции неодинаковы [2].
На основании обобщения данных литературы М.С. Pike (2000) заключает, что все злокачественные опухоли, возникающие в тканях - мишенях, являются вначале гормонозависимыми, а со временем вследствие прогрессии становятся автономными [199].
В результате морфологического исследования яичников у 130 женщин с различными видами гиперплазии эндометрия Г.Н. Мамаевой (1986) в 92,3% выявлены гормонопродуцирующие структуры [65]. В 71,5% установлены гиперпластические процессы яичников (ГПЯ), в 9,2% - склерокистозные яичники (СКЯ), в 11,5% - гормонально - активные опухоли яичников и лишь в 7,7% каких либо структурных изменений не обнаружено. Автором установлено, что среди различных ГПЯ чаще встречается очаговая стромальная гиперплазия (35,5%); затем текаматоз (12,9%); в 24,7% - гиперплазия и (или) лютеинезация текальной оболочки, и (или) гранулезы кистозно - атрезирую-щихся фолликулов [100].
Рядом авторов отмечено, что в 19,5% всех случаев гиперплазии эндометрия наблюдается синдром Штейна - Левенталя [6,25,100].
В наблюдениях Р.А. Родкиной с соавт. (1991) поликистозные яичники диагностированы у женщин при железистой и атипической гиперплазиях эндометрия в 73,7%, реже - при полипах - 30,0% [86].
Большинство исследователей указывают, что гормональноактивные опухоли яичников значительно увеличивают опасность возникновения гиперпластических процессов, предрака и рака эндометрия. Железисто - кис-тозная гиперплазия в сочетании с гранулезотекаклеточными, гранулезокле-точными и текаклеточными опухолями выявлена у 73,3% женщин [1,46,65].
Гиперпластические процессы и рак эндометрия сочетаются с миомами матки и эндометриозом, то есть изменениями, связанными с гиперэстраге-низмом [25,101]. Е.М. Вихляева с соавт. (1990) обследовали 96 женщин 30 — 55 лет с сочетанными доброкачественными заболеваниями матки. При этом патология эндометрия в сочетании с миомой матки выявлялась в 9,3%; миомой и внутренним эндометриозом - в 56,4% [25].
Исследования, проведенные Е.М. Вихляевой и Р.Н. Щедриной (1988) показали, что при гиперпластических заболеваниях матки и РТМ дисгормо-нальные заболевания молочных желез выявляются в 73,% случаев. При обследовании больных с полипами эндометрия и раком эндометрия в 93% случаев на мамограммах были выявлены признаки: фиброзно — кистозной мастопатии у 33,0% больных, аденофиброматоза - у 53,0%, железисто - кистозной мастопатии - у 7%, фиброаденомы - у 8%. При гиперплазии эндометрия, в том числе сочетающейся с патологией миометрия, фиброзно - кистоз-ная мастопатия наблюдалась у 34%, аденофиброматоз у 30 %, железисто — кистозная мастопатия - у 12%, фиброаденомы - у 4% женщин [24].
Роль гиперэстрогенизма в генезе гиперпластических процессов эндометрия и РТМ подтверждается нарушением метаболизма половых гормонов при патологии гепатобилиарной системы и желудочно — кишечного тракта [91,126].
Не меньшее значение имеет выяснение внутриклеточного распределения рецепторов эстрадиола и прогестерона для уточнения роли локальных повреждений рецепторного аппарата в патогенезе функциональной неполноценности эндометрия [21,95,106].
Установлено, что доля рецепторов прогестерона в эндометрии при прогрессировании ГПЭ уменьшается. У больных полипами эндометрия преимущественно железисто-кистозного строения, концентрация рецепторов эстра-диола и прогестерона достаточно высока. При этом установлена зависимость их концентрации от морфоструктуры. Концентрация этих рецепторов в 1,5 раза ниже в железисто-фиброзных и фиброзных полипах. Течение заболевания более благоприятно при обнаружении высокого уровня рецепторов эст-радиола и прогестерона [25,173]. Тем самым результаты исследований последних лет расширили представления о патогенезе стойких гиперпластических процессов слизистой тела матки, позволив предположить, что полипы эндометрия обладают определенной автономностью и развитие их, как правило, не зависит от уровня секреции яичниками половых гормонов, в отличие от железисто-кистознои гиперплазии, которая относится к числу гормонально обусловленных состояний.
Важным моментом в трактовке патогенеза гиперпластических процессов эндометрия и рака эндометрия является изучение преморбидного фона и анамнеза. Так, при данных патологиях наблюдается более позднее наступление менархе [86,20]. Генеративная функция нарушена в 39,2% женщин [65] и -56% [117].
Многочисленные исследования последних лет свидетельствуют, что для этого вида патологии характерно наличие стероидного диабета, при котором гиперлипидемия сочетается с повышением функции щитовидной же-лезыи содержаниемглюкокортикоидов, АКТГ, СТГ [11,166,205,218,231].
Нейро - обменно - эндокринные нарушения: диэнцефальное ожирение, стероидный диабет, гипертонию, заболевания печени с различной частотой определяют практически все авторы [25,54,101,135,229231].
Клинико - анамнестическия характеристика больных с доброкачественными и злокачественными гипепластическими процессами эндометрия в менопаузе
Нами проведен анализ клинико-анамнестических данных и результатов комплексного обследования 237 женщин, находящихся в периоде менопаузы (в последствии установлено, что из них 147 больных раком тела матки и 90 больных доброкачественными гиперпластическими процессами эндометрия), обратившиеся с жалобами не кровянистые выделения в менопаузе или направленных к нам для обследования с подозрением на патологические процессы эндометрия. Обследование осуществлялось на базе гинекологического отделения Красноярского краевого онкологического диспансера и Городской гинекологической больницы №4 г. Красноярска в период 2000 -2003 гг.
Средний возраст больных высокодифференцированной аденокарциномой составил 56,98 ± 10,65 лет (от 50 до 66 лет), больных умереннодиффе-ренцированной аденокарциномой - 60,34 ± 8,55 лет (от 50 до 69 лет), больных низкодифференцированной аденокарциномой - 63,20 ± 8,32 года (от 56 до 72 лет), больных гиперпластическими процессами эндометрия — 59,23 ± 3,76 лет (от 50 до 72 лет).
Сопоставление частоты различных гистологических типов рака тела матки с возрастом показало, что у больных старших возрастных групп (старше 60 лет) на фоне длительного периода постменопаузы и выраженных атрофических процессов эндометрия достоверно чаще регистрировались низкодифференцированные формы аденокарциномы (р 0,05). При этом, как видно на рисунке 1, частота высокодифференцированной формы аденокар циномы максимальна в возрастной группе 50 - 55 лет, а умереннодифферен цированной формы аденокарциномы — в возрастной группе 55-60 лет. Про слеживается отчетливая тенденция концентрации случаев высокодифференцированной формы аденокарциномы в более молодом воз 43 расте. Это может иметь два объяснения: ранней, опережающей клинические проявления диагностикой и медленной прогрессией рака тела матки, определяющей более благоприятное клиническое течение у лиц, страдающих выраженными эндокринно - обменными нарушениями. Полученные данные согласуются с результатами большинства исследователей [14,101,111,122].
Процессы овуляции и менструации являются основными клинически регистрируемыми свидетельствами состояния репродуктивного здоровья и специфических функций женского организма. Одним из показателей менструальной функции является возраст менархе. Позднее наступление менархе, длительный репродуктивный период и позднее наступление менопаузы многие исследователи относят к факторам риска рака тела матки [14,158,210].
Нами было установлено, что у больных высокодифференцированной аденокарциномой, средний возраст менархе составил 13,76 ± 1,42 лет, у больных умереннодифференцированной аденокарциномой - 13,92 ± 1,40 лет, у больных низкодифференцированной аденокарциномой — 13,99 ± 1,56 лет, а у больных гиперпластическими процессами эндометрия — 12,93 ± 1,17 лет (таблица 6).
Как видно, из данных в таблице 6, достоверных различий по возрасту менархе у больньтх различными гистологическими типами рака тела матки получено не было (р 0,05). При этом средние показатели возраста менархе, характерные для больных раком тела матки и гиперпластическими процессами эндометрия достоверно отличаются (р 0,05).
Полученные данные отражают лишь общие демографические сдвиги. Известно, что возраст менархе у девочек за последние 60 - 70 лет снизился на 2,5 - 3 года и составляет 12,6 лет. У больных, которых мы обследовали в по-стменопаузальном периоде, возраст менархе приходится на 30 - 50 - ые годы, у больных пременопаузального периода - на 50 - 60 - ые годы, а у больных детородного возраста на - 60 - 70 - ые годы. Таким образом, нам представляется недостаточно обоснованным считать как раннее, так и позднее менархе фактором риска развития рака тела матки.
Анализ характера менструальной функции в группах наблюдения позволил выявить взаимосвязь между патологией менструальной функции и патологией эндометрия в репродуктивном, пре - и постменопаузальном периоде, которая по мнению Л.В. Аккер (2003) обусловлена нарушениями в гипоталамическом звене репродуктивной системы [4].
При сопоставлении частоты нарушений менструального цикла в анамнезе с частотой различных патологических процессов эндометрия в группах наблюдения были выявлены достоверные различия как среди больных раком тела матки и гиперпластическими процессами эндометрия (р 0,001), так и среди больных с различными гистологическими типами рака тела матки (р 0,05). Причем такой гистологический тип как высокодифференцированная аденокарцинома в 4,6 раза, а умереннодифференцированная аденокарцинома в 1,5 раза чаще отмечен у больных раком тела матки с различными нарушениями менструального цикла в анамнезе, по сравнению с больными с ненарушенной менструальной функцией (60,0% и 12,94% соответственно, р 0,001; 38,82% и 26,15% соответственно, р 0,05). Таким больным ранее проводилось диагностическое выскабливание полости матки, не менее 1 раза. Низкодифференцированная аденокарцинома, наоборот, в 3,5 раза чаще встречалась у больных с ненарушенной менструальной функцией (48,24% и 13,85% соответственно, р 0,001). В группе наблюдений с гиперпластическими процессами эндометрия в анамнезе частота нарушений менструальной функции составила 93,33%. Таким образом, можно отметить сходство особенностей и характера нарушений менструальной функции у больных гиперпластическими процессами эндометрия и раком тела матки.
Подобно такому клиническому симптому как нерегулярный менструальный цикл, позднее наступление менопаузы свидельствует об избыточной эстрогенной экспозиции без адекватной компенсации прогестероном, что увеличивает риск развития рака тела матки [10]. Так, хорошо известна обратная зависимость между уровнем гонадотропинов в крови и возрастом наступления менопаузы, выявляемая только у женщин с раком телом матки [14]. Экстраполируя ее, можно предположить, что у женщин с относительно поздним наступлением менопаузы по мере увеличения ее срока не происходит заметного снижения уровня гонадотропинов в крови, что может рассматриваться как фактор онкологического риска, в частности, за счет поддержания стероидогенеза в яичниках. Предварительный анализ возраста наступления менопаузы у больных с различными патологическими процессами эндометрия, показал, что средний возраст наступления менопаузы у больных высо-кодифференцированной аденокарциномой составил - 50,32 ± 3,70 лет, у больных умереннодифференцированной аденокарциномой - 52,92 ± 3,42 лет, у больных низко дифференцированной аденокарциномой - 55,03 ± 3,73 лет, а у больных гиперпластическими процессами эндометрия - 48,38 ± 1,69 лет. У двух больных высокодифференцированной аденокарциномой наступление менопаузы было связано с двусторонней овариоэктомией в возрасте 42 и 45 лет, за 1 и 2 года соответственно до морфологического подтверждения диагноза рака тела матки. При сопоставлении среднего возраста наступления менопаузы с различными патологическими процессами эндометрия в группах наблюдения были выявлены достоверные различия как у больных раком тела матки и гиперпластическими процессами эндометрия (р 0,001), так и у больных с различными гистологическими типами рака тела матки (р 0,05). Было выявлено, что по мере снижения степени дифференцировки рака тела матки отмечалось увеличения числа больных со сроком наступления менопаузы в возрасте 52 года и старше (таблица 7). При этом последние эпидемиологические исследования показывают рост средней продолжительности жизни и тенденцию к постепенному увеличению среднего возраста наступления менопаузы.
Результаты эхографии
Учитывая достаточно высокую информативность эхографии в диагностике патологии эндометрия, естественно возникает вопрос об эффективности ее применения в качестве скринингового метода у женщин в менопаузе для профилактики рака матки. По мнению большинства авторов, наиболее ценным эхографическим показателем при патологии эндометрия является величина М - эхо [27,37,49,64,114,156,230].
Мы провели эхографическое исследование всем обследованным женщинам в дооперационном периоде, то есть до момента окончательного установления диагноза. Вместе с тем, результаты эхографии проанализированы нами ретроспективно после формирования основной и контрольной группы на основе послеоперационной верификации диагноза.
Проведенный анализ средних показателей величины М- эхо у больных с различными стадиями рака тела матки, показал, что средняя величина М-эхо у больных с 1 стадией процесса составила - 15,56 ±3,97 мм, у больных со 2 стадией - 22,40 ± 4,03 мм, у больных с 3 стадией - 27,99 ±2,68 мм, а у больных с 4 стадией - 34,33 ± 6,22 мм. Величина М - эхо в контрольной группе составила 13,59 ± 5,44 мм.
Таким образом, четко прослеживается прямая корреляционная зависимость между стадией рака тела матки и величиной М - эхо (г = 0,96, р 0,01).
Как видно из таблицы 10, несмотря на определенные различия, величина М - эхо при раке тела матки составляла в среднем около 20 мм. У 90% больных раком тела матки толщина эндометрия превышала 10 мм [27,64,178,230].
Проведенный анализ средних показателей величины М- эхо у больных с различными морфотипами рака тела матки, показал, что средняя величина М - эхо у больных высокодифференцированной аденокарциномой составила 21,33 ± 6,89 мм (от 4 до 39 мм), у больных умереннодифференцированной аденокарциномой - 27,45 ± 4,31 мм (от 3 до 40 мм), у больных низкодиффе-ренцированной аденокарциномой - 35,77 ± 8,87 мм (от 2 до 48 мм), у больных гиперпластическими процессами эндометрия — 11,56 ± 5,44 мм (от 5 до 23 мм).
При сопоставлении средних показателей величины М - эхо с частотой различных патологических процессов эндометрия в группах наблюдения были выявлены достоверные различия как у больных раком тела матки и гиперпластическими процессами эндометрия (р 0,001), так и у больных с различными гистологическими типами рака тела матки (р 0,05). При этом следует отметить, что у 7 (4,67%) больных раком тела матки величину М - эхо измерить не представлялось возможным. Более того, детальное изучение полученных данных показало, что у 9 (6%) больных раком тела матки в постменопаузе величина М - эхо составила 2,9 ± 0,19 мм (2-5 мм). В исследованиях некоторых авторов (Н.А. Максимовой, 1999) частота "раков -невидимок" достигала 10% [64].
На наш взгляд, причиной противоречий служит то, что авторы многочисленных исследований не учитывают взаимосвязь этого параметра с длительностью постменопаузы, а также патогенетическими особенностями развития злокачественного процесса в теле матки. Полученные нами результаты показали, что средняя величина М - эхо у больных раком тела матки составила - 28,43 ± 10,71 мм, а у больных гиперпластическими процессами эндометрия - 11,56 ± 5,44 мм (г = 0,96, р 0,001).
Очевидно, что у женщин в менопаузе увеличение значений М - эхо свидетельствует о наличие патологического процесса эндометрия. Но, для дифференциальной диагностики доброкачественной гиперплазии эндометрия и 1а стадии этого не достаточно, так как средние показатели величины М- эхо у больных с гиперплазией эндометрия и раком примерно одинаковые и составляют от 13 до 15 мм. В таких случаях требуется дополнительная информация с использованием многих других эхографических маркеров, поэтому мы решили провести комплексное более тщательное исследование.
Нами проведен аналих диагностической значимости такого эхографи-ческого показателя как объем эндометрия (ОЭМ). Было установлено, что объем эндометрия как показатель, характеризующий состояние слизистой оболочки матки является более объективным показателем, чем толщина М -эхо. Было установлено, что у больных с доброкачественными гиперпластическими процессами эндометрия значения показателя ОЭМ были достоверно ниже и составляли 12,64 ± 4,82 см3, по сравнению со значениями этих пока-зателей у больных раком тела матки - ОЭМ составлял 30,26 ± 7,97 см .
Таким образом, превышение нормативных показателей ОЭМ у больных гиперпластическими процессами эндометрия составило 220%, а у больных раком тела матки достигало 630% (р 0,001), тогда как у больных гиперпластическими процессами эндометрия в постменопаузе ОЭМ составил 8,98 ± 4,82 см , а у больных раком тела матки ОЭМ составил 38,71 ± 9,01 см3. При этом превышение нормативных показателей (ОЭМ у здоровых женщин в постменопаузе составляет 0,9 ± 1,6 см ) у больных с гиперпластическими процессами эндометрия составило 1000%, а у больных раком тела матки достигало 4300% (р 0,0001).
Детальный анализ ОЭМ у больных раком тела матки позволил выявить четкую корреляцию между ОЭМ и стадией опухолевого процесса (таблица 11). Так по мере увеличения стадии процесса рака тела матки прогрессивно увеличивалась величина М - эхо (как было указано ранее) и соответственно ОЭМ (г = 0,96, р 0,01).
Проведенный анализ зависимости эхоструктуры опухоли от стадии рака тела матки позволил выявить положительную корреляционную зависимость. Как следует из таблицы 13, 1-ю и 2-ю стадию злокачественного процесса характеризовала гиперэхогенная структура (72,06% и 48,12% случаев, соответственно), в тоже время для 3 и 4 стадии, неоднородная, смешанная структура (г = 0,97, р 0,001).
Проведенный анализ зависимости эхоструктуры опухоли от морфологического варианта рака тела матки позволил выявить так же положительную корреляционную зависимость. Как следует из таблицы 12, высоко - и умереннодифференцированную аденокарциному характеризовала гиперэхогенная структура (79,19% и 59,18% случаев, соответственно), в тоже время для низкодифференцированной аденокарциномы были специфичны отражения средней и пониженной интенсивности, неоднородная, смешанная структура (г = 0,97, р 0,001).
При изучении особенностей строения эндометрия от величины М — эхо при раке тела матки было установлено, что вариабельность ультразвукового изображения опухоли достоверно обусловлена ее размерами. В наших наблюдениях только при величине М - эхо до 15 мм структура остается гипе-рэхогенной (77,05%) случаев), при увеличении размеров опухоли более 20 мм и более она становится более гетерогенной, определяются в равной степени отражения как повышенной, так и средней и пониженной эхогенности (37,89%, 32,67% и 29,44%, соответственно). При размерах опухоли более 30 мм преобладает смешанная, "пятнистая" структура (88,04% случаев).
Таким образом, по мере прогрессирования опухоли увеличивается гетерогенность эхографической структуры рака тела матки (г = 0,98, р 0,001). Гиперпластические процессы эндометрия в большинстве наблюдений (93,33%) характеризовала гиперэхогенная, гомогенная структура. Эхонега-тивные включения были обнаружены только в 6,67%) случаев при величине М - эхо более 20 мм.
Для определения стадии прцесса мы определяли глубину инвазии опухоли в миометрий при раке тела матки используя следующие эхографические критерии: нарушение целостности гипоэхогенного ободка, резкое истончение и исчезновение нормального изображения миометрия. При оценке глубины инвазии миометрия мы использовали такой критерий, как распространение опухолевого процесса на глубину до 50% и более 50%.
Прогнозирование стадий и морфологических вариантов рака эндометрия на основе использования искусственных нейронных сетей
Использование компьютерных нейронных сетей для задач прогнозирования течения заболеваний представляет собой достаточно простую и информативную технологию, апробированную уже во многих отраслях медицины.
Технология создания нейросетевых экспертных систем и программный продукт (программа Statlnfo - 98 "NeuroMaster") разработаны в Межвузовской лаборатории медицинской информатики и нейросетевых технологий (кафедра медицинского страхования, менеджмента и маркетинга Красноярской государственной медицинской академии; лаборатория неравновесных систем ВЦ СО РАН). Метод основан на обучении искусственных нейронных сетей и имеет ряд принципиальных отличий по сравнению с традиционными способами создания диагностических и прогностических машин.
Медицинские задачи, почти все решаемые интуитивно, всегда имеют вероятностный ответ. Даже самый опытный врач вряд ли скажет, что он уверен в диагнозе или прогнозе на все сто процентов. Поэтому решения, принимаемые экспертными системами, должны также быть вероятностными. Не случайно большинство диагностических систем, основанных на формальных правилах, не получили широкого практического применения.
Целью данного исследования была разработка нейросетевой экспертной системы, позволяющей проводить дифференциальную диагностику гиперпластических процессов эндометрия и различных морфологических вариантов рака эндометрия.
Создание, обучение нейросетей и конструирование экспертной системы осуществлялось с помощью стандартной программы Statlnfo - 98 "NeuroMaster" [91].
Для нейронных сетей была поставлена основная задача установления диагноза гиперпластического процесса эндометрия или морфологического варианта рака эндометрия.
При постановке задачи для обучения нейросетей мы исходили из того, что экспертная система должна выбирать один или несколько предполагаемых диагнозов из заданного набора (4 диагноза) на основании входных параметров.
Была создана нейронная сеть, которая состояла из 5 нейросетей, решающих следующие задачи.
Нейросеть № 0. Четырехклассовый классификатор, выдающий в качестве ответа 1 диагноз из 4.
Нейросеть № 1. Бинарный классификатор со следующим определением классов: 1 класс - гиперпластический процесс эндометрия; 2 класс - любой другой из 3 оставшихся диагнозов.
Нейросеть № 2. Бинарный классификатор со следующим определением классов: 1 класс - высокодифференцированная аденокарцинома; 2 класс -любой другой из 3 оставшихся диагнозов.
Нейросеть № 3. Бинарный классификатор со следующим определением классов: 1 класс - умереннодифференцированная аденокарцинома; 2 класс -любой другой из 3 оставшихся диагнозов.
Нейросеть № 4. Бинарный классификатор со следующим определением классов: 1 класс - низкодифференцированная аденокарцинома; 2 класс - любой другой из 3 оставшихся диагнозов.
Все 5 нейросетей имели следующие параметры:
- число нейронов - 4;
- число нейронов, на которое подается каждый входной сигнал (плотность) - 4;
- время отклика - 2 такта функционирования.
Создана нейронная сеть обучалась на базе 48 входных параметров (клинико - морфологическая характеристика больной, данные ультразвукового, допплерометрического и гистероскопического исследований).
Для создания нейросетевой экспертной системы требуется набор примеров (задачник) с входными параметрами (данными, на основе которых будет устанавливаться диагноз). Обучающая выборка состояла из 180 примеров, взятых из нашего исследования, с заранее известными ответами — клинико - морфологическая характеристика больной, данные ультразвукового, допплерометрического и гистероскопического исследований, диагноз.
При создании экспертной системы практически всегда бывает необходимо сократить количество параметров, которое требуется ввести пользователю будущей экспертной системы для получения ответа. Поэтому во время обучения нейросетей проводится стандартная процедура минимизации числа обучающих параметров. Для выяснения наиболее значимых параметров и возможной минимизации их набора было проведено обучение нейросетей со ступенчатой минимизацией параметров до предельно малого их числа.
Минимизация и оценка качества тестирования проводились следующим образом. Вычислялась значимость параметров отдельно для каждой из нейросетей, входящих в окончательный набор. Затем по каждому параметру подсчитывалась сумма относительных показателей значимости, выданных каждой нейросетью. Параметр, набравший минимальную сумму, считался наименее значимым и исключался из обучения (у всех нейросетей закрывались входные синапсы, соответствующие этому параметру). После этого проводилось доучивание всех нейросетей и тест контрольной выборки. Минимизация была остановлена, как только одна из нейросетей перестала обучаться.
В нашем исследовании в результате применения процедуры нейросете-вого комплексного анализа значимости были оставлены 48 параметров, на основе которых все нейросети смогли обучиться поставленной перед ними задаче. В таблице 25 приведены средние показатели значимости оставленных обучающих параметров, а сами параметры расположены в порядке убывания их значимости.
Как видно из таблицы 25, наиболее значимыми параметрами, от которых зависит установление диагноза добракачественного гиперпластического процесса эндометрия или рака эндометрия являются: максимальная систолическая скорость в сосудах опухоли (0,442), минимальная диастолическая скорость в сосудах опухоли (0,345), возраст менопаузы (0,311), длина тела матки (0,299), объем эндометрия (0,299). Наименьшее значение имели следующие параметры: аденомиоз (0,093), болезни печени и желчных путей (0,09), пульсационный индекс в сосудах опухоли (0,084), длительность постменопаузы (0,081), количество беременностей (0,063), пульсационный индекс в маточной артерии (0,04).
После формирования комплекта обученных нейросетей была создана компьютерная экспертная система. Она состоит из двух основных блоков: блока ввода первичных данных и блока вывода результатов прогноза. Все данные находятся в стандартной таблице формата Paradox 5.0, что позволяет хранить информацию о неограниченном количестве пациенток. Каждая запись таблицы соответствует одной пациентке. В эту запись с помощью блока ввода первичных данных пользователь вносит информацию о больной: кли-нико - морфологическую характеристику, данные ультразвукового, доппле-рометрического и гистероскопического исследований, диагноз (рисунок 10).
Нажав на панели кнопку "Тест", пользователь может получить диагноз доброкачественного гиперпластического процесса эндометрия или морфологического варианта рака эндометрия, а также его стадии. Выводимый при этом диагноз носит вероятностный характер, то есть система уведомляет пользователя, какова, по ее "мнению", вероятность того или иного диагноза (рисунок 11).
При тестировании в таблице выводится также и информация об известных ответах (если они были занесены пользователем), что полезно для контроля системы в случаях, когда ответы уже стали известны. В процессе использования экспертной системы и накопления данных о большем числе больных, имеется возможность дообучения нейросетей, в результате чего эффективность прогнозов повышается (рисунок 10).
