Введение к работе
Успехи молекулярной генетики, достигнутые в течение последних 20-30 лет, позволили по-новому оценить многие факты, связанные с патологией системы гемостаза, включая наследственную предрасположенность к кровотечениям или тромбозам. Таким образом, к известным со времен Вирхова факторам тромбозов (замедление тока крови, нарушение целостности сосудистой стенки и усиление процессов свертывания крови) была добавлена наследственная причина этого тяжелого осложнения.
Помимо общих для мужского и женского организмов факторов риска развития тромбозов (травма, обширная операция, иммобилизация, тяжелые воспалительные заболевания, опухоли и др.) женщинам свойственен еще один биологический процесс - беременность.
Во время беременности мутации в генах, кодирующих плазменные и тромбоцитарные факторы системы гемостаза могут проявиться в виде 1) повышенного риска возникновения тромбозов, 2) предрасположенности к развитию осложнений беременности, начиная с момента формирования плодово-плацентарного комплекса, что связанно с хронической недостаточностью микрокровотока за счет усиления коагуляционных и снижения антикоагулянтных свойств крови у женщин с наследственными формами тромбофилии.
В литературе последних лет появились сообщения о связи разных
вариантов наследственных тромбофилии с осложненным течением
беременности. Эти сообщения, как правило, основаны на небольшом
материале, в них отсутствует оценка системы гемостаза во время беременности
у женщин, имеющих те или иные мутации в генах, мало изучены вопросы
профилактики осложнений, связанных с наследственной
предрасположенностью к тромбозам. Учитывая новизну и недостаточную освещенность вопросов, связанных с изучением влияния наследственных мутаций в генах, кодирующих факторы плазменного и тромбоцитарного звеньев гемостаза, на особенности течения беременности и риск развития тромботических состояний у беременных и родильниц, эти вопросы явились целью настоящей диссертационной работы.
Цель исследования
изучить частоту развития тромботических осложнений и осложнений беременности у женщин с наследственной тромбофилией и варикозной болезнью.
4 Задачи исследования
Установить частоту генетических маркеров дисфункции плазменного, тромбоцитарного звеньев гемостаза и энзима метилентетрагидрофолат редуктазы у беременных женщин с тромбозами и отягощенным акушерским анамнезом.
Определить частоту некоторых генетических маркеров наследственных форм тромбофилии у беременных женщин с сопутствующей варикозной болезнью.
Установить зависимость тромботических осложнений у беременных женщин с варикозной болезнью от наличия генетических маркеров нарушения свертывания крови.
Оценить особенности течения и исходов беременности у пациенток с наследственными формами тромбофилии.
Исследовать состояние системы гемостаза у беременных женщин с наследственными формами тромбофилии на фоне сопутствующей варикозной болезни и при отсутствии этого осложнения.
Оценить возможности профилактики гиперкоагуляционных нарушений у беременных с наследственными формами тромбофилии и сопутствующей варикозной болезнью.
Научная новизна
Исследована частота встречаемости ряда генетических маркеров дисфункции плазменного, тромбоцитарного звеньев гемостаза и метилентетрагидрофолат редуктазы при осложнениях беременности тромбозами, тромбоэмболиями, маточно-плацентарной недостаточностью, задержкой развития и антенатальной смертью плода, самопроизвольным и привычным абортом, преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты. Установлены различия в степенях риска развития указанных осложнений у женщин с наследственными формами тромбофилии в сочетании с варикозной болезнью и в случаях отсутствия этого заболевания.
Практическая значимость
1. Наследственные формы тромбофилии (мутация в гене фактора V (ФУ Leiden), мутация 20210 G—>А в гене протромбина, полиморфизм 675 4G-+5G в гене РАН, полиморфизм 455 G-»A в гене фибриногена, полиморфизм 1565Т—»С в гене гликопротеина GPIIIa, полиморфизм 677С—>Т в гене метилентетрагидрофолат редуктазы) влияют на развитие тромботических осложнений во время беременности и в послеродовом периоде, а так же на
5 развитие осложнений беременности (самопроизвольные, привычные аборты, преждевременные роды, хроническая маточно-плацентраная недостаточность, гестоз, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты и антенатальная смерть плода).
2. Выделены группы риска по развитию тромботических осложнений
беременности. Основными факторами риска являются следующие параметры:
возраст старше 30 лет;
избыточный вес;
варикозная болезнь вен нижних конечностей и малого таза;
отягощенный акушерский анамнез (преэклампсия, маточно-плацентарная недостаточность, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, мертворождение);
тромбозы, инфаркт миокарда в собственном или семейном анамнезе;
группа крови не О (I);
инфекционно-воспалительные заболевания;
гормональная контрацепция 2 года и более непосредственно перед беременностью;
оперативное родоразрешение;
наследственные тромбофилии.
3. Разработан алгоритм профилактики тромботических осложнений во
время беременности и в послеродовом периоде, который включает назначение
дезагрегантов, препаратов системной энзимотерапии и при отсутствии эффекта
назначение низкомолекулярных гепаринов.
Основные положения, выносимые на защиту
У беременных женщин с отягощенным семейным и акушерским анамнезом выше частота генетических маркеров дисфункции плазменного, тромбоцитарного звеньев гемостаза и мутации MTHFR.
Беременные женщины с наследственной тромбофилией в сочетании с варикозной болезнью имеют высокий риск развития тромботических осложнений.
У носительниц дефектов генов, кодирующих факторы плазменного, тромбоцитарного звеньев гемостаза и мутации MTHFR, выше процент самопроизвольных, привычных абортов, преждевременных родов, осложнений беременности ХМПН, гестозом, ПОНРП и антенатальной смертью плода.
Мутации в генах, кодирующих факторы гемостаза, коррелируют с результатами зависимых тестов: при полиморфизме в гене фибриногена
отмечена его высокая концентрация, при полиморфизме в гене PAI-1 снижен
фибринолитический потенциал крови, при мутации в гене протромбина
повышены показатели протромбинового теста.
5. Профилактика гиперхоагуляционных нарушений у беременных с
наследственными формами тромбофилии, осложненной варикозной болезнью,
позволяет снизить риск развития тромботических эпизодов и осложнений
беременности.
Внедрение результатов исследования в практику
Разработанный метод профилактики тромботических осложнений и осложнений беременности у женщин с наследственной тромбофилией и варикозной болезнью внедрен в клиническую практику Родильного дома № б и отделения гинекологии ГМПБ № 2.
Апробация работы
Результаты диссертационного исследования изложены в материалах V Российского форума «Мать и дитя» (Москва 2003 г.), в сборнике научных трудов «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» (Санкт - Петербург 2006г.), в материалах заседания проблемной комиссии ГОУ ДПО СПб МАПО Росздрава Сохранение здоровья матери и ребенка (Санкт-Петербург 2006г.). Результаты исследования используются в учебном процессе кафедры репродуктивного здоровья женщин СПб МАЛО
Объем и структура диссертации
