Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы. Особенности регуляции репродуктивной функции женщины во время беременности при тромбофилиях различного генеза. Патогенетические предпосылки развития нарушений в системе «мать — плацента — плод» вследствие тромбофилии 13
1.1. Общая характеристика демографической ситуации в России 13
1. 2. Роль системы гемостаза в физиологическом течении беременности и родов 16
1.3. Ассоциация коагулопатий различного генеза с патологией» беременности и родов : 18
1.4. Влияние тромбофилии различного генеза на осложненное течение гестации 21
1.5. Антифосфолипидный синдром 26
1.6. Терапия тромбофилии при беременности 31
Глава II. Материал и методы исследования 36
2.1. Общая характеристика обследованных женщин 36
2.2. Ощеклинические методы обследования 40
2.3. Гинекологическое исследование 42
2.4. Определение наследственных тромбофилии 43
2.5. Исследование системы гемостаза 43
2.6. Интранатальная диагностика функционального состояния маточно - плодово - плацентарного комплекса 45
2.7 Оценка объема кровопотери 48
2.8. Статистический метод анализа данных 48
2.9. Терапевтическая тактика 49
Глава ПІ. Результаты собственных исследований и их обсуяадение 52
3.1. Особенности общеклинического обследования 53
3.2. Распределение женщин по триместру, в котором выявлена тромбофилия 54
3.3. Предпосылки для обнаружения тромбофилии 56
3.4. Репродуктивный анамнез 57
3.5. Особенности отягощенного по тромбофилиям анамнеза 58
3.6. Особенности экстрагенитальной патологии 59
3.7. Особенности контрацептивного анамнеза 61
3.8. Особенности биохимической коагулограммы 62
3.9. Особенности тромбоэластограммы 65
3.10. УЗИ маточно - плодово - плацентарного комплекса 66
3.10.1.Доплерометрия ворсин хориона, маточно - плодово -плацентарного комплекса 66
3.10.2.Оценка сердечной деятельности эмбриона 68
З.Ю.З.Оценка объема хориона 68
3.11.Оценка течения беременности 69
3.12. Общая характеристика течения родов 73
3.13..Интранатальная диагностика функционального состояния маточно - плодово - плацентарного комплекса 74
3.14. Метод родоразрешения 76
3.15. Особенности осложненного течения родов 78
3.16. Количественные характеристики кровопотери в родах 79
3.17. Исходы родоразрешения для плода/ новорожденного 80
Глава IV. Анализ собственных результатов исследования 83
Выводы 116
Практические рекомендации 118
Список литературы 120
- Ассоциация коагулопатий различного генеза с патологией» беременности и родов
- Определение наследственных тромбофилии
- Распределение женщин по триместру, в котором выявлена тромбофилия
- Особенности осложненного течения родов
Введение к работе
Актуальность проблемы
Тромбофилические состояния – гетерогенная группа заболеваний и синдромов, характеризующихся повышенной свертываемостью крови и высоким риском развития тромбоэмболических осложнений. Различают первичную (наследственную) и вторичную (приобретенную) тромбофилию (Макацария А. Д., Бицадзе В. О., 1995, Окороков А.Н., 2001). В течение последних двух десятилетий значительный интерес вызывают тромбофилические осложнения при беременности, при которых формирующиеся при нарушенном агрегатном состоянии крови расстройства микроциркуляторного кровотока и гиперкоагуляция приводят к осложненному течению беременности (первичной и вторичной плацентарной недостаточности, синдрому потери плода, гестозу и др.), родов (преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, аномалии родовой деятельности, интранатальной внутриутробной гипоксии плода), послеродового периода. Наиболее часто выявляются при наследственных тромбофилиях мутация фермента метилентетрагидрофолатредуктазы (MTGFR), мутация фактора V, Leiden и II (протромбина) (Бицадзе В. О., 2004; Макацария А. Д., Белобородова Е. В., Баймурадова С. М., 2005). Согласно данным, представленным в Национальном руководстве «Акушерство» (2007), мутацию гена протромбина обнаруживают у 2 – 5% здорового населения, наследственный дефицит антитромбина III отмечается с частотой 200 – 500 случаев на 1 млн. населения. Повышенный уровень гомоцистеина является фактором риска по развитию венозных и артериальных тромбозов (относительный риск возникновения венозных тромбозов – 2,5). Гипергомоцистеинемия выявляется у 25% женщин с рецидивирующими тромбозами, у 10% с первичным эпизодом тромбоза. При наследственных тромбофилиях увеличивается частота осложненного течения беременности: в 35% происходят самопроизвольные выкидыши, преждевременные роды, гестоз. Значительно повышается частота преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты с массивными кровотечениями. При наследственных тромбофилиях увеличивается частота привычного невынашивания, бесплодия. В послеродовом периоде значительно чаще отмечается коагулопатическое, гипотоническое кровотечение, послеоперационные тромбоэмболические и гнойно-септические осложнения.
Несмотря на многочисленные исследования, посвященные тромбофилиям и особенностям коагулопатий в акушерской практике, до настоящего времени нет четких рекомендаций по ведению беременности по триместрам, родоразрешению и ведению послеродового периода при тромбофилических состояниях различного генеза, что и послужило основой для выполнения настоящего исследования.
Цель исследования
Сравнение влияния основных наследственных тромбофилий (мутации генов MTHFR C677T, FV (Leiden), FII G20210A и полиморфизм гена PAI-1) и тромбофилий неясного генеза на течение беременности и исход родов; усовершенствовать комплекс своевременной диагностики и рациональной коррекции нарушений в системе гемостаза при тромбофилических состояниях различного генеза (врожденных и приобретенных).
Задачи исследования
-
Определить особенности течения беременности в различные её триместры, родов в зависимости от вида тромбофилического состояния.
-
Выявить при тромбофилии неясного генеза прогностически значимые маркеры осложненного течения гестации, определить оптимальные сроки их выявления.
-
Определить степень влияния тромбофилии различного генеза при беременности на: характер маточно-плодово-плацентарного кровотока в антенатальном и интранатальном периодах; степень кровопотери в послеродовом периоде; состояние новорожденного в раннем неонатальном периоде.
-
Усовершенствовать комплекс диагностических мероприятий, направленных на снижение частоты развития патологического течения беременности и родов у женщин с тромбофилическими состояниями.
-
Оценить эффективность разработанного комплекса диагностических и профилактических мероприятий патологического течения беременности и родов, развития плацентарной недостаточности в антенатальном и интранатальном периоде у женщин с различными вариантами тромбофилических состояний.
Научная новизна
Расширено представление о возможности влияния тромбофилических состояний различного генеза на течение беременности и исход родов, как для матери, так и для плода.
Впервые определены особенности течения беременности в различные её триместры, родов в зависимости от тромбофилических состояний различного генеза.
Впервые изучены состояние маточно-плодово-плацентарного кровотока в различные триместры беременности при различных вариантах тромбофилических состояний.
Впервые оценен риск формирования синдрома гемодиллюционной коагулопатии у женщин с тромбофилиями неясного генеза.
Практическая значимость
Благодаря разработанному комплексу профилактики снижена частота развития патологического течения беременности и родов у женщин с наследственными тромбофилиями. Доказано влияние тромбофилии неясного генеза на осложненное течение беременности и родов: у 12 (12%) (р 0,05) женщин отмечено гипотоническое кровотечение, объем кровопотери составил 510,8 ± 24,2 (р 0,001), у 14 (14%) женщин кровопотеря может быть трактована ятрогенной нормоволемической гемодиллюцией при проведении ДЭА. Состояние новорожденных в I группе в 35 (23,3%) случаях расценено как удовлетворительное (здоровые новорожденные), но у 53 (35,3%) выявлялась неврологическая патология различной степени выраженности. У женщин с тромбофилией неутонченной исход родов для новорожденного более благополучный: только в 15 (15%) наблюдениях выявлена патология ЦНС (церебральная ишемия I степени, синдром возбуждения).
Основные положения, выносимые на защиту
-
У всех женщин группы риска в фертильных менструальных циклах и в I триместре беременности необходимо выявлять тромбофилические состояния: определение наследственных тромбофилий методом ПЦР; изучение параметров коагулограммы, исследование уровня гомоцистеина в плазме крови методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ); исследование системы гемостаза на основании тромбоэластографии. При нарушении в системе гемостаза и отсутствии наследственных тромбофилий проводить профилактику тромбофилических осложнений, хронической плацентарной недостаточности, невынашивания беременности, гестоза (антитромбоцитарные дезагреганты, антикоагулянты, ингибиторы фибринолиза по показаниям) во всех триместрах беременности.
-
Факторами риска по тромбофилическим состояниям при беременности являются: 1) экстрагенитальная патология (артериальная гипертензия, варикозное расширение вен (нижних конечностей, наружных половых органов, влагалища) с дебютом варикозных изменений при беременности (предыдущей или настоящей), прием системной гормонотерапии в предгравидарном периоде; 2) повышенная активность системы гемостаза в I триместре беременности (повышение уровня фибрин-мономера и D-димера); 3) изменение параметров тромбоэластографии (укорочение «K», «R», увеличение Ma; 4) при снижении индекса васкуляризации VI , индекса кровотока F1, васкуляризационно-поточного индекса при отсутствии наследственной тромбофилии неоднократно оценивать активность системы гемостаза в I - III триместрах беременности в плане выявления тромбофилии неуточненного генеза.
-
При тромбофилии различного генеза увеличен риск ятрогенной нормоволемической гемодиллюции при проведении ДЭА.
Внедрение результатов исследования
Практические рекомендации, результаты проведенных исследований, комплекс диагностических мероприятий, направленных на снижение частоты развития патологического течения беременности и родов у женщин с тромбофилическими состояниями используются в лечебно-профилактических учреждениях Краснодарского края (г. Краснодара, Перинатальные центры г. Сочи, г. Адлер, г. Армавир, г. Ейска).
Методика выявления тромбофилий различного генеза при беременности используется на клинических базах кафедры акушерства и гинекологии ФПК и ППС КГМУ – в Краевом перинатальном центре МУЗ ГБ № 2 «КМЛДО», родильном доме БСМП, МУЗ родильном доме № 4, что значительно улучшило исход беременности и родов для плодов.
Материалы исследований широко используются на занятиях с врачами-интернами, клиническими ординаторами, курсантами кафедры акушерства и гинекологии ФПК и ППС Кубанского государственного медицинского университета. По материалам проведенного исследования опубликованы 3 печатные работы.
Апробация работы
Работа обсуждена на клинической конференции кафедры акушерства и гинекологии ФПК и ППС ГОУ ВПО КГМУ. Основные положения диссертации доложены на краевых и городских научно-практических конференциях и съездах, наиболее значимые из которых: "Непрерывное образование через всю жизнь" Министерства здравоохранения Ставропольского края (г. Ставрополь, декабрь 2006); «Мать и дитя» (г. Сочи, май 2008); Юбилейная конференция, посвященная 25-летию КМЛДО (г. Анапа, декабрь 2008); кафедральные конференции (2005-2009).
Публикация результатов исследования
По материалам диссертации опубликованы 3 научные работы.
Структура и объем работы
Ассоциация коагулопатий различного генеза с патологией» беременности и родов
Основной задачей акушерско — гинекологической службы является забота о здоровье матери и ребенка, что лежит в основе построения здорового общества (Сидельникова В. М., 2008). По данным современных исследователей, частота привычного невынашивания беременности составляет 3-5 % (Тетруашвили Н. К., 2008), и с увеличением числа неудач риск потери беременности возрастает, достигая 38% после двух предшествующих выкидышей (Сидельникова В. М.). Одной из ведущих причин, нарушающих репродуктивную функцию женщины, составляют своевременно нераспознанные иммунологические факторы (Макацария А.Д., Бицадзе В.О., 2003), которые в 80% случаев обуславливают привычное невынашивание беременности. Многие современные исследователи (Радзинский В.Е., Запертова Е.Ю., 2004; Петросян Л.А., 2008; Стрижаков А.Н., Игнатко И.В., Мартиросян Н.Т., 2008; Тетруашвили Н. К., 2008) представляют убедительные данные о том, что шанс успешного вынашивания без терапии после трех ранних выкидышей составляет 30%, после четырех -25%, после пяти — 5%.
В основе различной акушерской патологии (гестоз, кровотечение, коагулопатия, сепсис) лежит патология, берущая начало в I триместре беременности, с первой волны инвазии трофобласта (Логутова Л.С. и соавт., 2009). Г. М.Савельева на основании многолетних исследований пришла к выводу, что теории гестозов получили свое иммунологические обоснования при анализе вопросов тканевой совместимости. Патогенез гестоза обусловлен различными изоантигенами гистосовместимости — HLA-D17, HLA-D7 и др. (Радзинский В.Е., Запертова Е.Ю., 2004; Тетруашвили Н.К., 2008) и для развития гестоза необходимо сочетание HLA гомозиготности и дефекта в рецессивном гене иммунологического ответа, что подрывает устойчивость механизмов, обеспечивающих толерантность материнского организма во время беременности (Савельева Г. М., 2004; Шахполян Я.Л. и соавт., 2006). Так же предполагается возможность аутосомно-рецессивного пути наследования и роли генов плода в развитии гестозов. Одним из основных патогенетических триггеров гестоза является плацентарная ишемия и дефекты инвазии трофобласта (Радзинский В. Е., 2005: Сидорова И. С, 2006; Geva Е., Yawn Y. et al., 1994). Многие последние исследования указывают на общность механизмов развития гестоза и сепсиса и подтверждают ключевую роль системного воспаления в развитии данного осложнения беременности (Серов В.Н., Маркин С.А., Лубнин А.Ю., 2002: Шиф-ман Е.М., 2002; Vatten L.J., Skjaerven R., 2004; Fiore G., Florio P., Micheli L. et al., 2005). Так, Макацария А. Д. и его ученики (2006) систематизировали изменения, характерные для системного воспалительного ответа при физиологически протекающей беременности. В течение III триместра физиологической беременности, как при гестозе, так и при сепсисе, наблюдаются сходные изменения активности лейкоцитов в периферической крови, что свидетельствует о развитии системного воспалительного ответа. Маркером активации лейкоцитов может служить увеличение экспрессии поверхностных антигенов и продукции свободных радикалов кислорода в III триместре физиологической беременности, при гестозе, при сепсисе. Воспалительный ответ не является специфичным и может стимулироваться любой формой повреждения ткани и иммунным ответом (Макацария А.Д., Мищенко А.Л., 2003; Мурашко Л.Е., 2003; Сидорова И. С, 2006). В. Н. Серов и соавт. (2002, 2003, 2005) неоднократно заявляли, что в России проблемы акушерства воспринимаются особенно остро в связи с демографическим кризисом, а также из-за более высокой материнской и младенческой заболеваемости и смертности по сравнению с развитыми странами (Batt J., Bennett М., Ellwood D.A. et al., 2001). Указывается, что в период с 1990 по 2005 годы материнская смертность снизилась почти в 2 раза и ее структура на 33% состоит из управляемых причин. В России лидирующие позиции занимают кровотечения, сепсис, гестоз (Айламазян Э.К. и соавт., 2007). В развитых странах, в отличие от России, в преобладают причины, которые трудно поддаются регуляции: тромбоэмболии, экс-трагенитальные заболевания и осложнения наркоза. Статистика представляет данные о том, что десятилетие назад управляемые причины материнской смертности в России составляли до 65-70% (Серов В. Н.. 2005). В настоящее время уменьшилось число акушерских кровотечений и сепсиса после абортов с 25 до 17% как причин материнской смертности. При этом отмечено значительное увеличение числа тромбоэмболии с 4 до 9,5% (Серов В. Н., 2005; Мурашко А.В., Кумыкова З.Х., 2007). Трудноуправляемые причины материнской смертности составляют 50%. Серов В. Н. (2005) на основании данных МЗ РФ считает, что наиболее частые причины ятроге-нии возникают на этапе оказания интенсивной терапии. При исследовании факторов риска массивных акушерских кровотечений доказана роль синдрома системной воспалительной реакции в развитии синдрома полиорганной недостаточности. Так же В. Н. Серов (2007) настаивает, что акушерскую тактику необходимо строить на современных представлениях о синдроме системного воспалительного ответа, аутоиммунной патологии, генетически обусловленной и приобретенной тромбофилии, патологии соединительной ткани. Перспектива дальнейшего снижения акушерских осложнений и материнской смертности состоит в использовании новых научных достижений.
Определение наследственных тромбофилии
Эхографическое исследование осуществлялось посредством серии продольных и поперечных сечений при помощи ультразвуковых приборов фирмы "Aloka" SSD-1200, работающих по принципу «серой шкалы» с использованием трансабдоминального и трансвагинального высокоразрешающих электронных датчиков частотой 7,5 МГц. Глубина фокусировки трансвагинального высокочастотного датчика -25-55 мм, максимальный угол сканирования - 90. Длина основания рабочей части датчика- 170 мм, диаметр сканирующей поверхности- 26 мм. Собственные результаты сравнивали с данными, полученными при лапароскопии, пункции под УЗИ контролем.
Допплеровское исследование кровотока осуществлялось при помощи ультразвукового аппарата «Combison 420», «Phillips HD11». Допплерометрия маточно-плацентарного кровотока проводилась по методике Л.И. Титченко, М.А. Чечневой, Н.В. Жуковой. (МОНИИАГ, 2006); Л.И. Титченко, Ж.Ю. Пырсиковой, М.А. Чечневой, И.П. Титченко (МОНИИАГ, 2007). Метод позволяет изучить анатомические особенности сосудов плаценты и одновременно проводить измерение параметров кровотока в этих сосудах. В связи с этим, целью нашего исследования стала разработка методики исследования внутриплацентарного кровотока с использованием трехмерного допплеровского режима, стандартизация результатов исследования и определение нормативных показателей плацен тограммы и особенностей сосудистой архитектоники плаценты при раз I личной нозологии.
Методика трехмерного ультразвукового исследования внутриплацентарно-го кровотока включает следующие этапы: 1) определение зоны исследования плаценты (центральная, парацентральная, краевая) в режиме серой шкалы и энергетического допплера; 2) выбор угла исследования (для всех исследований выбран угол 35, достаточный для получения достоверной информации); 3) построение области изображения сосудистой сети плаценты (проводилось в фазу задержки дыхания беременной женщиной); 4) построение пробного объема в виде цилиндра через всю толщу плаценты, включающую часть хориальной пластины, слой ворсинчатого хориона и часть базальной пластины; 5) выбор частоты срезов (для всех исследований выбрана частота, соответствующая толщине срезов 1,5-2 мм, что достаточно для получения достоверных результатов); 6) построение гистограммы сосудистого компонента в. заданном объёме плацентарной ткани. Согласно данной методике компьютерной обработки плацентограмм, рассчитывали следующие показатели: VI - индекс васкуляризации, который отражает процентное содержание сосудистых элементов в интересующем объеме плацентарной ткани; FI - индекс кровотока, который отражает количество клеток крови, транспортируемых в момент исследования, т.е. интенсивность кровотока; VFI - васкуляризационно-поточный индекс, который дает информацию о сосудистом компоненте и общем кровотоке.
Так же, благодаря методике трехмерного ультразвукового исследования внутриплацентарного кровотока, проводилось определение общего объема ткани, хориона. Выполнялся ультразвуковой мониторинг: биометрия плода, оценка состояния плаценты и количества околоплодных вод, тонуса матки, допплерография маточного кровотока, объема желтого тела, индексов кровотока в ветвях яичниковой артерии на стороне желтого тела, объема ворсинчатого хориона, индексов объемного кровотока ворсинчатого хориона ( проводилось в импульсном режиме с соблюдением принципов ALAR (as low as reasonably achievable) по методике, предложенной Крас-нопольским В.И. (МОНИИАГ, 2005). При качественной оценке кривых скоростей кровотока (КСК) использованы угол независимые показатели: индекс резистентности (ИР), пульсационный индекс (ПИ), систолодиасто-лическое отношение (СДО).
Распределение женщин по триместру, в котором выявлена тромбофилия
При рассмотрении особенностей биохимической коагулограммы оценка результатов основывалась на общепринятом разделении лабораторных исследований на 3 группы в зависимости от цели проводимого исследования и его задач (Вавилова Т. В., 2005). К 1-й группе относят лабораторные исследования, выполняемые для выявления причин развившегося тромбоза или предрасполагающих факторов: определение активности антитромбина III, протеина С и S, уровня гомоцистеина, резистентности к активированному протеину С, молекулярно-генетическое исследование на наследственную тромбофилию (фактор V Leiden , мутация гена протромбина С20210А, поли морфизмов генов рецепторного аппарата тромбоцитов — GP la, GP ПЬ/Ша), выявление волчаночного антикоагулянта, антикардиолипиновых антител класса IgG-IgM, антител к р2-гликопротеину 1. Ко 2-й группе относят маркеры активации свертывания, которые могут быть использованы для доклинического выявления повышенной активности системы гемостаза или риска рекуррентного тромбоза на фоне проводимой антикоагулянтной профилактики, т. е. ее эффективности - показатели скрытой от скрининговых тестов и до времени не проявляющейся клинически повышенной активности плазменного гемостаза: фибрин-мономер и D-димер; определение активности тромбоцитов, активированного парциального тромбопластинового времени, про-тромбинового времени.
Гемостазиологические нарушения у женщин с тромбофилиями уточненного генеза понятны, прогнозируемы. Специфические для наследственных тромбофилий изменения в I триместре (значимое увеличение фибриногена (р 0,05), РФМК (р 0,001) и D - димера (р 0,001), так и в большей степени во II триместре (фибриногена, ПТВ, АПТВ, АЧТВ (р 0,05), РФМК (р 0,01) и D- димера (р 0,001), и в III триместре всех параметров (р 0,01) и D- димера (р 0,001) соответствовали общепринятым значениям (Мурашко Л.Е. и соавт., 2002; Сидельникова В.М., Кирющенков П.А., 2004; Окороков А. Н., 2006; Ходжаева, З.С, 2007).
В настоящем исследовании нас более всего интересовали особенности коагулограммы у женщин с неуточненной тромбофилией. В I триместре уровень фибриногена составлял 6,0 ± 0,02 г/л (р 0,01), что значительно превышало показатели в I группе. Оправдание этому факту можно представить, указав, что значительная часть женщин I группы отчасти в фертильном цикле получала антитромбоцитарную и/или антикоагулянтную терапию, профилактику дефицита фолиевой кислоты. При этом женщины с установленной тромбофилией, имея негативный опыт предыдущих беременностей, своевре менно обращались к акушеру - гинекологу на ранних сроках беременности, своевременно получали терапию по нормализации гемостазиограммы.
У женщин II группы в предгравидарном периоде коррекция системы гемостаза не проводилась, и начиналась только в сроке, указанном выше. Показатели гемостаза у женщин основных групп были сопоставимы во II и III триместрах, достоверно отличались от показателей в группе контроля (рис. 4.6 - 4.8).
Как указывалось в предыдущей главе, у женщин основных групп очевидно перемещение акцентов в I триместре на преобладание коагуляционно-го потенциала в плазменном звене гемостаза, не соответствующее физиологическим временным нормам. Рост в I триместре беременности РФМК, как при наследственной тромбофилии, так и неуточненной коагулопатии, отражает активацию и тромбоцитарного, и плазменного путей гемостаза, что являлось основанием для возрастания риска ДВС - синдрома, что описано в фундаментальном исследовании В. М. Сидельниковой и-П. А. Кирющенкова (2004). Нарушение в системе гемостаза женщин II группы являлось показанием для назначения адекватных доз антиагрегантов и антикоагулянтов.
Настораживает, что уже в I триместре при нашем активном исследовании у женщин II группы, a priory не имеющих анамнестических или клинических признаков тромбофилии, отмечено увеличение уровня фибриногена до 6,0 ± 0,02 г/л (р 0,01), что превышало показатели женщин I группы - 4,85 ± 0,03 г/л (р 0,05). Сопоставимо значительное увеличение РФМК у женщин основных групп (р 0,001) в сравнении с контрольной группой, что понятно и ожидаемо у женщин I группы и требует осмысления и своевременного выявления у женщин II группы.
Принципиальной находкой настоящего исследования является увеличение уровня D-димера у женщин II группы, составляющего 0,07 ± 0,002 мг/л (р 0,001), сопоставимого с I группой (0,069± 0,01 мг/л). Действительно, риск различных тромботических осложнений повышен в период беременности вследствие перестройки свертывающей, противо-свертывающей и фибринолитической систем организма, что, вероятно, отражает эволюционное приспособление к уменьшению кровопотери в родах после отделения плаценты (Калашникова Е.А., Кокаровцева, 2005; C.H.Greer I.A., 1999). Этот риск увеличивается у женщин с приобретенной или наследственной тромбофилией (Lackwood С J., 2002).
Во II триместре беременности у женщин I группы как указывают современные исследователи (Блинецкая С.Л., 2006; Доброхотова Ю.Э. и соавт, 2006; 2007) нарастали изменения в плазменном звене гемостаза, отмечалось снижение времени АПТВ и АЧТВ. Нами отмечены наиболее выраженные изменения: снижение более чем на 10% АЧТВ и АПТВ, увеличение уровня не только РФМК на 10% и более, но и D- димера,.которые выявлялись у женщин со второй группой риска по Матвеевой Т.Е. (2002).
У женщин II группы, не смотря на неуточненность тромбофилии, показатели коагулограммы были сопоставимы с показателями женщин I группы, если у них нарушения были выявлены впервые, либо не назначались ранее антикоагулянты. Учитывая, что у 83 (83%) женщин II группы впервые нарушения в системе гемостаза выявлены во втором триместре, соответственно и средние показатели каждого маркера коагулограммы были значительно отклонены от нормы и достоверно отличались от группы контроля. Запоздалая диагностика тромбофилии у женщин II группы может объясняться тем, что, по мнению Калашниковой Е.А., Кокаровцевой С.Щ2005), Репиной М.А. и соавт. (2006), проявление тромбофилии зависит от возраста, факторов окружающей среды и наличия иных мутаций; носители аллеля могут не иметь никакой клинической симптоматики заболевания до появления внешних провоцирующих факторов: беременности, послеродового периода, иммобилизации, хирургического вмешательства, травмы, опухоли, приема гормональных препаратов с целью контрацепции или заместительной терапии.
Соответственно только у 5 (3,3%) женщин I группы и 5 (5%) женщин II группы нарушения в системе гемостаза выявлены в III триместре. Общий показатель каждого маркера гемостазиограммы был сопоставимо с группой контроля патологически изменен. Следует отметить сохранение патологического уровня фибриногена, ПТВ, АПТВ, АЧТВ, РФМК ( 0,05) во II группе (независимо от проводимого курса терапии) (рис. 4.7). Предполагаем, что данное наблюдение объяснимо, в основном, недисциплинированностью беременных при приеме низкомолекулярных гепаринов, невозможностью контроля в амбулаторных условиях комплаентности. К сожалению, отсутствие условий для финансирования адекватной терапии по нормализации коагуло-патических нарушений, контроля комплаентности способно негативно отразиться на целевой эффективности проводимого нами лечения.
Особенности осложненного течения родов
Итогом настоящего исследования явилась оценка частоты оперативного родоразрешения у женщин с коагулопатией неясного генеза. Выяснилось, что 25 (25%)(р 0,05) женщин II группы были родоразрешены путём операции кесарева сечения: показанием у 11 (7,3%) женщин явились акушерские показания, непосредственно не связанные с коагулопатией: у 3 (2%) женщин - незрелые родовые пути и отхождение околоплодных вод, у 2 (1,3%) - неправильное положение плода, у 3 - крупный плод и клинически узкий таз, у 1 женщины - вторичная слабость родовой деятельности, отсутсвие эффекта от родоусиления утеротониками, у 2 женщин — рубец на матке после консервативной миомэктомии и имеющихся двух рубцов на матке после кесарева сечения; у 12 женщин (12%)- прогрессирующая внутриутробная гипоксия плода; у 2 (2%)- гестоз средней степени при неэффективнсти лечения. Как указывалось в предыдущей главе, у женщин с прогрессирующей внутриутробной гипоксией плода выявлена первичная плацентарная недостаточность, следовательно проводился контроль в динамике функционального состояния системы «мать - плацента - плод», назначалась терапия, нормализующая аг-регантное состояние крови, антиоксидантная и антигипоксантная терапия. Однако у 14 (14%) женщин II группы, несмотря на интенсивную терапию, произошла суб-/декомпенсация хронической плацентарной недостаточности, потребовавшей экстренного родоразрешения в интересах плода.
У 2 (2%) женщин произошла неполная непрогрессирующая преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, родоразрешение произведено через естественные родовые пути с мониторингом интранаталь-ного состояния плода (кардиотокография).
При анализе особенностей осложненного течения родов не выявлено достоверного отличия у женщин I группы и в контроле. Обращает внимание, что у 9 (12%) (р 0,05) женщин II группы отмечено гипотоническое кровотечение, что превышало показатели как в I группе - 3 (6%)(р 0,05) случаев, так и в группе контроля- 6 (6,7%) случаев.
При количественной оценке кровопотери в родах, учитывая наличие коагулопатических нарушений, выяснилось следующее.
У женщин I группы кровопотеря составила 595,8 ± 29,6 мл, что превышало показатели в группе контроля - 210,0 ± 10,8 мл (р 0,001). Однако кро 113 вопотеря 8—10 мл/кг выявлена только у 11 (7,3%) женщин при преждевременной отслойке нормально расположенной плаценты, где объем кровопотери обусловлен усугублением коагулопатических нарушений вследствие отслойки плаценты, была объяснима и не превышала указанные параметры вследствие профилактических мероприятий.
Необходимо особо подчеркнуть, что у 9 (12%)(р 0,05) женщин II группы роды осложнились гипотоническим кровотечением и объем кровопотери был значительно больше, чем в группе контроля - 510,8 ± 24,2 мл (р 0,001) и сопоставим со средним объемом кровопотери в I группе. Объяснима кровопотеря 8-10 мл/кг у 2 (2%) женщин с преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты. Но у 14 (14%) женщин кровопотеря может быть трактована ятрогенной нормоволемической гемодиллюцией при проведении ДЭА. Действительно, выполнение ДЭА обеспечивает дробный симпатолизис, снижает общее периферическое сосудистое сопротивление, что приводит к увеличению объема сосудистого русла. Проводимая с целью восполнения ОЦК инфузионная терапия сопряжена с возникновением нормоволемической гемодиллюции, риском развития коагулопатии. Вследствие ДЭА местный анестетик (наропин) усиливает коагулопатические нарушения, так как способствует не только стабилизации клеточных мембран вообще, но и стабилизации мембран тромбоцитов, что уменьшает их агрегационные свойства и приводит к ухудшению в системе гемостаза. При наличии исходной коагулопатии, хотя и неясного генеза, подобный ятрогенный эффект может реализоваться с большим риском.
Нами так же проведено сравнение исходов родоразрешения для новорожденного, оцененного неонатологом на 5-е сутки жизни. Если в I группе состояние новорожденных в 35 (23,3%) случаях расценено как удовлетворительное (здоровые новорожденные), то у 53 (35,3%) выявлялась неврологическая патология различной степени выраженности, что находит объяснение в рассмотрении особенностей осложненного течения беременности по три 114 местрам, представленного в предыдущей главе и выше, явившимися причиной преждевременных родов, средне — тяжелого течения гестоза, прогрессирующей плацентарной недостаточности на фоне хронической, ПОНРП.
У женщин с неуточненной тромбофилией исход родов для новорожденного в итоге оказался более благополучным: в 15 (15%) наблюдениях выявлена патология ЦНС (церебральная ишемия I степени, синдром возбуждения) и в 22 (22%)- новорожденные были лишь угрожаемы по неврологической патологии. Такое значительно более благоприятное течение периода новорожденное можно обосновать в перспективе влияния тромбофилий тем, что наиболее значимые по риску тромбофилические осложнения идентифицированы, и в литературе присутствуют многочисленные исследования, посвященные изучению влияния основных наследственных тромбофилий (мутации генов MTHFR С677Т, FV (Leiden), FII G20210A и полиморфизм гена PAI-1) на частоту и сроки репродуктивных потерь, течение беременности и послеродового периода у женщин с привычным невынашиванием беременности и обоснованы дифференцированные лечебно-профилактические мероприятия (Сидельникова В.М., Кирющенков П.А., 2004; Блинецкая С.Л., 2006; Доброхотова Ю.Э., Ли А.Д., Джобава Э.М., 2006; Макацария А. Д., Бицадзе В. О., Акиньшина С. В., 2006; Бицадзе В.О., Макацария А.Д., Акиньшина СВ., 2007; Asherson R. A., Cervera R., de Groot P. G. et al., 2003; Cleary-Goldman J., Bettes В., Robinson J.N., et al., 2—7; Badawy A. M., Khiary M., Sherif L. S., 2008). Итогом настоящего исследования явилась необходимость дальнейшей идентификации тромбофилических состояний у женщин, способных отразиться на гестационных процессах, выбора индивидуальной тактики ведения предгравидарной подготовки и беременности.
