Введение к работе
Актуальность проблемы
Чаще всего у гинекологических больных наблюдается не просто миома матки, аденомиоз и гиперплазия эндометрия, а именно сочетание этих заболеваний (Вихляева Е.М., Адамян Л.В., Уварова Е.В. 1990; Гуриев Т.Д. 2005; Сидорова И.С., Унанян А.Л., Коган Е.А. 2007). Однако до настоящего времени недостаточно изучено состояние шейки матки при этой патологии. Интерес к проблеме заключается в том, что одновременное синхронное вовлечение в патологический процесс мышечной и эндометриальной ткани, а также соединительно – тканных компонентов экстрацеллюлярного матрикса, не может не касаться эпителиальной ткани шейки матки. Несмотря на то, что матка четко подразделяется на два анатомо – функциональных раздела – верхний сегмент, включающий тело матки, и нижний сегмент – шейку, матка имеет общие кровоснабжение, иннервацию, нейро – гуморальную регуляцию и жизнеобеспечение как единый орган.
В последние годы миома матки, эндометриоз (аденомиоз), гиперплазия эндометрия относятся к дисгормональным генетически детерминированным гиперпластическим заболеваниям, а их сочетания к гиперпластическому синдрому (И.С. Сидорова, А.Л. Унанян, Е.А. Коган 1999, 2003; А.Н. Стрижаков и соавт. 2007, 2009, 2011; И.В. Станоевич, 2011, 2012). Общими факторами для этих заболеваний являются клинические симптомы (аномальные маточные кровотечения, тазовые боли, хроническая железодефицитная анемия, функциональные нарушения смежных органов), а также патоморфологические изменения, в основе которых лежат повышение пролиферативной активности клеток, снижение апоптоза, нарушение экспрессии факторов сосудистого роста, рецептивности и метаболической активности. И хотя в патогенезе этих заболеваний важную роль играют гормональные нарушения (гиперэстрогения, прогестероновая недостаточность), в настоящее время доказано, что гормоны не повреждают ДНК, не вызывают нарушение созревания и атипию клеток, развитие процессов дисплазии и канцерогенеза. По – видимому, большие значение имеют другие молекулярно – биологические факторы, вызывающие комплексные нарушения в клетках и тканях матки. Современные методы лечения миомы матки, эндометриоза, гиперплазии эндометрия у женщин репродуктивного возраста направлены не только на коррекцию существующих нейро – гуморальных нарушений, но и на сохранение матки, как ведущего органа в репродуктивной функции женщины. Однако, при сочетании перечисленных заболеваний и выраженной клинической симптоматики иногда приходится решать вопрос об удалении матки. В таких случаях, решается также вопрос о сохранении шейки матки: если на шейке нет видимых (кольпоскопических) патологических изменений или они имеют доброкачественный фоновый характер, шейку матки не удаляют. Также поступают при наличии сочетанных заболеваний тела матки. При воспалительных процессах, при легкой или среднетяжелой дисплазии (ЦИН I-II) после лечения шейку матки сохраняют.
Патология шейки матки у больных с гинекологическими заболеваниями значительно выше, чем в общей популяции, составляя свыше 50-60%. Если частота лейкоплакии (дискератоз) шейки матки в общей популяции составляет 1,1%, то у больных с гинекологической патологией тела матки – 23-37%, а при сочетании миомы матки, аденомиоза и гиперплазии эндометрия – достигает 60-67% (Бауэр Г., 2002; Прилепская В.Н. 2002; Фролова И.И. и соавт. 2000).
Благодаря выполнению международной программы “Геном человека” сформировано новое направление в медицине, позволяющее исследовать многоступенчатый процесс изменения ткани шейки от гиперпластических, диспластических, атипических изменений к неоплазии – раку шейки матки по принципу “от плохого к худшему”. На сегодня генетические и эпигенетические маркеры канцерогенеза позволяют выявить спектр самых тонких молекулярных нарушений на этапе фоновых и предраковых изменений шейки матки (М.А. Пальцев, Д.В. Залетаев 2009; Castellsague, 2008; Edelmann et al., 2006; Durkin et all., 2008).
Инновационные методы выявления генетических и эпигенетических поломос расширяют наши представления о роли геномных и эпигеномных нарушений в развитии сочетанных заболеваний матки. К этим нарушения относятся: нестабильность генома, вызывающая нарушение плодности ядер клеток, нарушение митоза, нуклеотидную не последовательность; потеря геторозиготности, хромосомные перестройки, а также нарушения эпигенетической регуляции процессов пролиферации (гиперметилирование). Все эти процессы обусловлены нарушением репарации ДНК.
Цель исследования
Разработка патогенетического подхода к тактике ведения больных с патологическими процессами шейки матки при сочетанных заболеваниях эндо- и миометрия (миома, аденомиоз и гиперплазия эндометрия) на основании выявления клинического значения микросателлитной нестабильности.
Задачи исследования
-
Определить клинико-анамнестические особенности у женщин с доброкачественными и предраковыми заболеваниями шейки матки при изолированном и сочетанном развитии миомы матки, аденомиоза и гиперплазии эндометрия в репродуктивном возрасте.
-
Изучить характер и частоту патологических процессов шейки матки у больных с сочетанной патологией матки и провести сравнительный анализ состояния шейки матки при сочетанной и изолированной патологии эндо и миометрия.
-
Выявить клиническое значение микросателлитной нестабильности генома при доброкачественных и предраковых заболеваний шейки матки при сочетанных и изолированных патологиях тела матки.
-
Научно обосновать дифференцированный и патогенетический подход к тактике ведения женщин с патологическими процессами шейки матки при сочетанных заболеваниях эндо и миометрия (миома, аденомиоз и гиперплазия эндометрия) у женщин репродуктивного возраста с учетом выявления клинического значения микросателлитной нестабильности.
Научная новизна
Комплексная оценка клинических особенностей патологических процессов шейки матки у больных с сочетанной патологией эндо и миометрия в совокупности с результатами исследования микросателлитной нестабильности геномов позволяет формировать группу повышенного риска по возникновению онкопатологии и соответственно выбрать оптимальный метод лечения.
В результате проспективного исследования состояния шейки матки у 116 больных с миомой матки, аденомиозом или гиперплазией эндометрия, а также при сочетании перечисленных заболеваний, установлено, что в группе последних преобладают предраковые состояния шейки матки (CIN), а доброкачественные процессы чаще встречаются при изолированной патологии тела матки. Столь высокая частота (89,5%) диспластических измений шейки матки при одновременном развитии гиперпластических (пролиферативных) заболеваниях тела матки свидетельствует об их общих патогенетических механизмах.
Подтверждено мнение исследователей (Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., 1996; Дамиров М.М. 2002; Локухов Д.А.; Сидорова И.С., Унанян А.Л., Коган Е.А. 1999, 2004) о том, что сочетания дисгормональной патологии миометрия, эндометрия и стромальной ткани (компонентов ЭЦМ) не случайно, о чем свидетельствуют особенности преморбидного фона, сходность клинических проявлений, а также патогенетические особенности миомы, аденомиоза и гиперплазии эндометрия, обусловленные идентичностью факторов риска их развития.
Впервые проведены геномные исследования, которые показали, что при наличии доброкачественной патологии матки, когда одновременно вовлечены в патологический гиперпластический и пролиферативный процесс миометрий, эндометрий, компоненты экстрацеллюлярного матрикса в эпителии шейки имеют место микросателлитная нестабильность и потеря гетерозиготности генов, кодирующих белки клеточной пролиферации, регуляцию клеточного цикла, апоптоза и дифференцировку клеток. Нарушение сигнальных путей регуляции в результате микросателлитной нестабильности ряда генов может привести к предраковым процессам и неопластической трансформации эпителия шейки матки и предопределить дальнейшее развитие канцерогенеза.
Впервые выявлена связь между сочетанными гиперпластическими и пролиферативными процессами тела матки и риском развития предраковых заболеваний шейки матки. Потеря гетерозиготности и дестабилизация генома еще не вызывает опухолевого процесса шейки, но дальнейшее накопление мутаций, когда инактивируются оба аллеля генов хранителей клеточного цикла возникает активация протоонкогенов и высокий риск развития рака шейки матки.
Впервые генетически обосновано, что при удалении тела матки при ее сочетанных гиперпластических и пролиферативных заболеваний, целесообразно удалять и шейку матки.
Впервые установлено, что комплексное использование клинико – анамнестических данных и геномных исследований (микросателлитная нестабильность и потеря гетерозиготности) при заболеваниях шейки матки у больных с сочетанными гиперпластическими заболеваниями тела матки позволяет выявить наиболее ранние маркеры риска развития шейки матки и обеспечить индивидуальный выбор объема оперативного лечения в зависимости от тяжести патологического процесса и степени выраженности CIN, что наиболее полно соответствует канцепции персонифицированной медицины, где особое место занимает индивидуальное прогнозирование, в том числе прогнозирование рака шейки матки при неполном объеме операции у больных с сочетанными гиперпластическими (пролиферативными) заболеваниями.
Впервые, путем клинико – анамнестических, инструментальных и новейших генетических исследований, установлено, что помимо промискуитетных факторов (ИППП, раннее начало половой жизни, частая смена половых партнеров, инфицирование ВПЧ онкогенного риска), к факторам риска по возникновению фоновых и предраковых заболеваний шейки следует отнести сочетанные гиперпластические и пролиферативные заболевания матки и при решении об объеме оперативного лечения необходимо принимать это обстоятельство во внимание.
Практическая значимость работы заключается
в том, что у больных с сочетанными гиперпластическими (пролиферативными) заболеваниями матки (миома матки, аденомиоз, рецидивирующая гиперплазия эндометрия), фоновые и предраковые заболевания шейки встречаются чаще, чем при монопатологии и преимущественно представлены предраковыми процессами (CIN I-II-III). Показатель частоты геномных нарушений, накопления мутаций, нарушения репарации ДНК в клетках шейки матки (микросателлитная нестабильность, потеря гетерозиготности) у пациенток с сочетанной патологией матки по сравнению с данными, полученными при отдельных перечисленных заболеваниях, возрастает в 10 раз (44,7% и 3,6% соответственно). Выявленные особенности состояния шейки матки при сочетанных заболеваниях тела матки свидетельствуют о необходимости индивидуального подхода к решению вопроса об объеме оперативного лечения. С учетом возраста более 45 лет, сочетанной патологии тела матки, наличия CIN I-II и высокого риска развития рака шейки матки, при решении вопроса об объеме операции, следует решить вопрос в пользу экстирпации матки.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
1. Характер, частота и факторы риска развития патологических изменений шейки матки имеют определенные закономерности в зависимости от наличия сочетанной или изолированной патологии тела матки.
2. Частота микросателлитной нестабильности геномов при заболеваниях шейки матки различна у больных с сочетанной и изолированной патологией матки, а также меняется в ряду от доброкачественных до предраковых процессов шейки матки.
3. Комплексный подход к оценке состояния шейки матки с учетом исследований микросателлитной нестабильности является основой для прогнозирования дальнейшего риска прогрессирования патологического процесса шейки матки и выбора адекватной тактики терапии.
Апробация диссертационной работы
Материалы и основные положения диссертации доложены на V Всероссийском конгрессе «Амбулаторно-поликлиническая помощь – в эпицентре женского здоровья», Москва, 12-15 марта 2013 г.
Апробация материалов диссертации состоялась 19.12.2012 г. на совместной научной конференции сотрудников кафедры акушерства и гинекологии № 1 лечебного факультета Первого МГМУ имени И.М. Сеченова. (протокол №5), а также врачей клиники акушерства и гинекологии им. В.Ф. Снегирев и ГКБ №53.
Личный вклад автора
Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, анализе и обобщении полученных данных. Вклад автора заключается в непосредственном участии во всех исследованиях от поставленных задач до их теоретической и клинико – генетической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях.
Связь работы с планом соответствующих отраслей науки и народного хозяйства
Работа выполнялась в соответствии с тематикой и планом научной работы ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова и является фрагментом научно-исследовательской работы «Совершенствование образовательных технологий додипломного и последипломного медицинского и фармацевтического образования» (№ государственной регистрации –01200168237).
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты исследования и разработанные на их основании рекомендации внедрены в практическую деятельность гинекологического отделения ГКБ № 53 г. Москвы, клинических баз кафедры акушерства и гинекологии ФППОВ ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова и учебный процесс со студентами и клиническими ординаторами.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, в том числе 3 работы в изданиях, рекомендованных ВАК РФ, 8 – в виде тезисов.
Структура и объем диссертации
Диссертация включает введение, обзор литературы, описание методов исследования и клиническую характеристику больных, результаты собственных исследований и их обсуждение, выводы, практические рекомендации и список литературы.
Работа изложена на 153 страницах машинописного текста, содержит 37 таблиц, 2 рисунка, 15 диаграмм. Библиография включает 191 литературных источника, в том числе - 128 – на русском и 63 – на иностранных языках.
