Введение к работе
Актуальность проблемы
Согласно современным представлениям до 80% ранних репродуктивных потерь неясной этиологии обусловлено иммунологическими нарушениями, которые принято подразделять на аллоиммунные и аутоиммунные
Данное исследование посвящено изучению аутоиммунных механизмов прерывания беременности и в частности антителообразования к прогестерону Согласно данным американской школы акушеров, занимающихся иммунологией репродукции [Beer А Е, Kwak J Y Н, 1999], аутоантителл к прогестерону играют негативную роль в генезе привычного невынашивания беременности
Иммунологическая реакция во время беременности необходима для распознавания материнским организмом чужеродных ему антигенов плода В результате на системном и локальном уровнях развиваются механизмы иммуносупрессии, необходимые для иммунолоштеской защиты фстоплацентарного комплекса в течение беременности Одновременно с этим индуцируются механизмы плацентарного иммунотрофизма, способствующие развитию трофобласта и затем плаценты Причиной репродуктивных потерь иммунологического генеза может явиться нарушение в деятельности одного или нескольких перечисленных компонентов
В последние годы наибольшее внимание исследователей привлечено к аутоиммунным аспектам репродуктивных потерь
С общепринятых позиций, под аутоиммунными состояниями понимают ряд симптомов и заболеваний, возникающих вследствие неконтролируемой активности иммунных реакций, направленных против собственных структур организма В нормальных условиях существует иммунологическая толерантность к собственным клеткам, тк в пре- и постнатальном периоде клеточные клоны, возникающие против собственных структур, блокируются
или разрушаются Однако при определенных условиях эта толерантность может нарушаться, что ведет к развитию патологического процесса
Наличие аутоантител является нормальным физиологическим и жизненно-необходимым компонентом, обеспечивающим существование организма Аутоиммунная катастрофа возникает в тех ситуациях, когда количество, эпитопная специфичность и аффинность аутоантител превышают допустимые границы
Аутоантитела обнаруживаются при многих заболеваниях скорее как реальность, чем как причина, тем не менее, при таких заболеваниях как антифосфолипидный синдром, аутоиммунный тиреоидит и др аутоантитела играют основную патогенетическую роль Вероятно, понимание механизмов иммунологического взаимодействия во время беременности позволит определить место и роль антителообразования к гормонам в генезе репродуктивных потерь Считается, что на долю аутоиммунизации приходится до 22% привычного невынашивания беременности иммунною генеза [Mahnowski A, Szpakowski М , Zeman К, 1997]
Научные исследования роли антител к стероидам проводились с начала 30 годов XX века, когда была сформулирована концепция аллергии на гормоны яичников [Bosze Р, 1988] В дальнейшем, в 70-80 годы прошлого столетия разрабатывались контрацептивные средства на основе моноклональных антипрогестероновых антител [Dalgleish A G, Kennedy R С ,1988, Йен С С К, Джаффе РБ, 1998] Тем не менее, несмотря на многолетние исследования в этой области успехи создания вакцин на основе прогестерона нельзя признать обнадеживающими
Более того, появились публикации о роли аутоантител к прогестерону в генезе предменструального синдрома, дисменореи, аутоиммунного дерматита [Rasi A, Khatami А , 2004, Baptist А Р , Baldwin J L, 2004] Исследования роли патологической сенсибилизации к проіестерону при привычном невынашивании беременности стали проводиться только в последние годы [Beer АЕ, 1999] При высоком уровне антител к прогестерону могут
нарушаться механизмы, обеспечивающие процессы имплантации, формирования трофобласта, развития беременности
Н Dorsam и соавт (1997) впервые выделили антипрогестероновые антитела IgM и подробно исследовали их структуру R R Roby и соавт (2006) определяя с помощью иммуноферментного анализа антитела к прогестерону и эстрадиолу IgG, IgM и IgE, установили высокую частоту наличия аутоантитсл у пациенток с астмой, мигренями, дерматитом и дисменореей
В работе AM Itsekson и соавт (2007) на основании трансдермальных тестов, проведенных во II фазу менструального цикла, женщинам с самопроизвольными репродуктивными потерями в анамнезе выявлена сенсибилизация к прогестерону в 69% случаев По мнению авторов, причинами аутосенсибилизации явились предшествующие репродуктивные потери, а также прием препаратов гестагенового ряда в анамнезе
Таким образом, возможность как спонтанного, так и индуцированною появления аутоантител к прогестерону делает актуальной изучение проблемы влияния патологической аутосенсибилизации к этому гормону на репродуктивную функцию женщины
Цель исследования
Целью настоящею исследования является оптимизация тактики предгестационной подготовки и ведения беременности у женщин с привычными репродуктивными потерями аутоиммунного генеза с учетом сенсибилизации к прогестерону
Задачи исследования
Определить частоту встречаемости аутосенсибилизации к прогестерону у пациенток с привычным невынашиванием беременности
Изучить предрасполагающие факторы, приводящие к развитию сенсибилизации к прогестерону
Провести анализ гинекологической заболеваемости, состояния репродуктивной системы, иммунного статуса у женщин с аутосенсибилизацией к прогестерону и привычным невынашиванием беременности
Разработать и оценить влияние комплексной предгестационной подготовки на иммунологические, ультразвуковые показатели у женщин с сенсибилизацией к прогестерону
Изучить особенности течения беременности у женщин с сенсибилизацией к прогестерону
На основании полученных результатов разработать тактику ведения беременности у женщин привычны невынашиванием беременности и сенсибилизацией к прогестерону
Новизна исследования
Впервые проведено комплексное обследование пациенток с привычным невынашиванием беременности на наличие аутоантител к прогестерону
Установлено, что развитию аутосенсибилизации к прогестерону у женщин с привычным невынашиванием беременности способствуют самопроизвольные и искусственные прерывания беременности в анамнезе, аутоиммунные заболевания, использование в лечении препаратов прогестеронового ряда при предыдущих беременностях
Выявлены клинические проявления аутосенсибилизации к прогестерону у женщин с привычным невынашиванием беременности Вне беременности синдром аутосенсибилизации к прогестерону характеризуется дисменореей, гипоплазией эндометрия, повышением относительного содержания лимфоцитов с фенотипом CD 19+5+ в периферической крови
Наиболее частыми осложнениями течения беременности являются гипоплазия хориона (33%) и плацентарная недостаточность (19,2%)
Полученные данные позволяют более глубоко понять генез прерывания беременности у сенсибилизированных женщин и оптимизировать комплекс мероприятий по подготовке к беременности
Практическая значимость
Установ ієна целесообразность включения в алгоритм обследования у женщин с потерями беременности в анамнезе определения аутосенсибилизации к прогестерону
На основании тщательною иммунологического обследования оптимизированы схемы лечения с учетом выявленных нарушений у каждой конкретной больной
Разработана оптимальная предгестационная подготовка и тактика ведения беременности пациенток с аутосенсибшшзацией к прогестерону, включающая использование препаратов иммуноглобулина, метилпреднизолона и дидрогестерона
Определены критерии эффективности проведенного лечебного воздействия вне и вовремя беременности, включающие нормализацию иммунного, интерферонового статуса, состояния эндометрия, снижения активности аутоантител к прогестерону
Положения, выносимые на защиту:
Аутосенсибилизация к прогестерону выявлена у 42% женщин с привычными репродуктивными потерями и, возможно, является одним из факторов, приводящих к привычному невынашиванию беременности
Наличие антител к прогестероігу клинически проявляется дисменореей, гипоплазией эндометрия во II фазе менструального цикла при нормальном уровне прогестерона в крови Отмечена эффективность проведения комплексного лечения с использованием препаратов иммуноглобулина, метилпреднизолона, дидрогестерона и иммуномодулирующей терапии в качестве подготовки к зачатию
З У пациенток с аутосенсибилизацией к прогестерону отмечается развитие гипоплазии хориона в I триместре беременности и в ряде случаев плацентарной недостаточности с внутриутробной задержкой развития плода Адекватная терапия в процессе беременности, с использованием препаратов иммуноглобулина, метилпреднизолона и дидрогестерона, своевременные профилактика и лечение плацентарной недостаточности позволяют добиться рождения жизнеспособных детей в 92,1% случаев
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на конференции отделения профилактики и лечения невынашивания беременности совместно с лабораторией клинической иммунологии 17 12 2007г и на заседании апробационной комиссии ФГУ "НЦ АГиП им В И Кулакова Росмедтехнологий" 24 12 2007г
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты исследования и основные рекомендации, вытекающие из них, используются в отделении профилактики и лечения невынашивания беременности ФГУ "Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им ВИ Кулакова Росмедтехнологий" при обследовании и лечении супружеских пар с привычными потерями беременности, использованы в подготовке образовательных программ для врачей, проходящих обучение на базе Центра, а также семинаров по вопросам привычного невынашивания беременности По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ
Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из введения, 6 глав, выводов, практических рекомендаций, изложена на 117 страницах машинописного текста (включая список литературы), работа иллюстрирована 34 табтицами, 2 диаграммами и 3
рисунками Библиографический указатель включает 183 источников, из них 16 отечественных, 167 иностранных авторов
