Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Наследственные тромбофилии (обзор литературы)
1.1. Наследственные тромбофилии и риск тромботических осложнений при беременности 14
1.2.Наследственные тромбофилии и репродуктивные потери. Принципы терапии 24
Глава II. Материалы и методы 39
Глава III. Результаты собственных исследований
3.1. Клинико-анамнестическая характеристика обследованных женщин 51
3.2. Особенности генеративной функции женщин-носительниц основных наследственных тромбофилических дефектов гемостаза 56
3.3. Особенности анамнеза, течения беременности и послеродового периода у женщин с изолированной мутацией гена MTHFR С677Т 60
3.4. Клинико - анамнестическая и репродуктивная характеристика, особенности течения беременности и послеродового периода у женщин с сочетанием нескольких видов наследственных тромбофилии 74
3.4.1. Клинико - анамнестическая и репродуктивная характеристика, особенности течения беременности и послеродового периода у женщин с сочетанием мутации гена MTHFR С677Т с другими наследственными тромбофилическими дефектами гемостаза 75
3.4.2. Клинико - анамнестическая и репродуктивная характеристика, особенности течения беременности и послеродового периода у женщин с сочетанием других видов наследственной тромбофилии 83
3.5 Особенности анамнеза, течения беременности и послеродового периода у женщин с мутацией генов FV (Leiden), протромбина F II G20210A и полиморфизмом гена PAI-1 85
3.6. Клиническая характеристика и особенности течения беременности и послеродового периода у женщин с сочетанием наследственных и приобретенных тромбофилий 96
3.7. Течение раннего неонатального периода у детей, рожденных женщинами носительницами наследственных тромбофилий 102
Глава IV. Обсуждение полученных результатов 109
Выводы 129
Практические рекомендации 131
Список литературы 133
- Наследственные тромбофилии и риск тромботических осложнений при беременности
- Особенности генеративной функции женщин-носительниц основных наследственных тромбофилических дефектов гемостаза
- Клинико - анамнестическая и репродуктивная характеристика, особенности течения беременности и послеродового периода у женщин с сочетанием нескольких видов наследственных тромбофилии
- Особенности анамнеза, течения беременности и послеродового периода у женщин с мутацией генов FV (Leiden), протромбина F II G20210A и полиморфизмом гена PAI-1
Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ
Невынашивание беременности остается наиболее актуальной проблемой акушерства по социальной значимости. Согласно сводным литературным данным, частота этой акушерской патологии колеблется от 16 до 20% [21]. Многочисленные исследования в большинстве своем подтверждают, что причины^ невынашивания беременности гетерогенны. Благодаря успехам медико-биологических наук многие аспекты невынашивания беременности в настоящее время достаточно подробно освещены, хотя и требуют дальнейших исследований. Это, в первую очередь, вопросы репродуктивных потерь иммуногенетического генеза, аутоантителообразование к различным гормонам (прогестерону, анти-ХГ); это инфекционные факторы, в: свою очередь активирующие свертывающую систему крови, а также приобретенные тромбофилические состояния (АФС), оказывающие влияние на становление беременности и; впоследствие - на ее течение и развитие различных осложнений^ (плацентарная недостаточность, задержка развития плода и т.д.).
В то же время остаются недостаточно изученными вопросы, касающиеся роли наследственных тромбофилий: при привычном невынашивании беременности. Вместе с тем накоплены значительные клинические данные и проведен анализ результатов многих исследований, позволяющий выделить наследственные тромбофилий в самостоятельную группу причин яійф невынашивания беременности. Согласно данным А.Д. Макацария и соавт. (2003), частота наследственных тромбофилий при синдроме привычной потери плода достигает 30%. Обобщенные литературные данные [154, 156] свидетельствуют об отрицательном их влиянии на течение беременности. Вместе с тем роль каждого вида из наиболее распространенных тромбофилических состояний (мутаций генов MTHFR G677T, FV (Leiden), FII G20210A и полиморфизм гена PAI-1) в развитии осложнений беременности, частота их сочетания с приобретенными, тромбофилиями,
преимущественные сроки прерывания беременности, а также возможности проведения лечебно-профилактических мероприятий на этапе подготовки и в процессе беременности требуют дальнейшего изучения.
С самых ранних сроков физиологическая беременность сама по себе является тромбофилическим состоянием, при котором уже в 5-6 раз повышается риск венозных тромбозов. При этом возможно, играют роль сдавление беременной маткой нижней полой вены и подвздошных вен, увеличение объема крови, недостаточность венозных клапанов. Предрасполагающими факторами могут быть тенденция к стазу в результате гормональных изменений, состояние физиологической гиперкоагуляции, ингибирование фибринолиза, снижение содержания и активности естественных антикоагулянтов крови, повышение функциональной активности тромбоцитов [72].
Наследственные тромбофилические дефекты гемостаза усугубляют физиологическую гиперкоагуляцию во время беременности и нередко активизируют процессы внутрисосудистого тромбогенеза с последующими неблагоприятными событиями для беременной и плода.
В настоящее время наибольшей интерес по частоте распространения в популяции представляют следующие наследственные тромбофилии: мутация гена MTHFR С677Т, полиморфизм гена PAI-1, мутация гена FV (Leiden) и мутация гена протромбина FII G20210 А. Следует отметить, что все перечисленные мутации относятся к генному полиморфизму, который заключается в альтернативных вариантах гена (обычно нормального и мутантного). Применительно к понятию «генный полиморфизм» обычно рассматриваются нейтральные мутации, не приводящие к заметным нарушениям функции гена, тогда как «мутациями» обычно называют изменения в гене, приводящие к выраженному нарушению работы гена. Принято называть полиморфизмы генов фактора V, протромбина и MTHFR С677Т мутациями, что, по-видимому, связано с общеизвестными данными о высоком риске вызванных ими тромботических и тромбоэмболических
осложнений [123]. В то же время замещение нуклеотидов в гене PAI-1 называют полиморфизмом.
Несмотря на то, что мутация гена MTHFR С677Т изучается с начала 90-х годов, до сих пор остается много невыясненных вопросов. Анализируя ранние работы по данной мутации, мы встречали взаимосвязь гипергомоцистеинемии и мутации гена MTHFR С677Т. Результаты исследований А.А. Чермашенцева (2005), Джобавы Э.М. (2005) показали, что при невынашивании беременности гетерозиготная форма мутации гена MTHFR С677Т встречается в 30-55% и связана с гипергомоцистеинемией. В настоящее время многие авторы рассматривают гипергомоцистеинемию как отдельную причину, ведущую-к дисфункции эндотелия, и вследствие этого -к развитию гестационных осложнений (ранние тяжелые преэклампсии)[51]. Следует отметить, что в связи с тем, что во многих странах идет обогащение продуктов питания фолатами и для профилактики пороков развития нервной трубки назначаются профилактические дозы фолиевой кислоты, вопрос о гипергомоцистеинемии отходит на второй план [9, 32].
Особое внимание заслуживают мутации генов FV (Leiden) и протромбина FII G20210A. Доказано, что мутация гена FV (Leiden) [151], ведет к высокому риску (в 2 раза) привычного невынашивания беременности, а риск поздних репродуктивных потерь возрастает в 7 раз. При этом мутация гена протромбина FII G20210A многократно повышает риск развития тромбоэмболических осложнений
В последнее время большое внимание уделяется роли ингибитора активатора плазминогена I типа (PAI-1). Следует отметить, что при участии PAI-1 происходят процессы инвазии, имплантации и плацентации.
Клинический эффект выше описанных наследственных тромбофилий сводится к постепенно возрастающей активации внутрисосудистого тромбогенеза. Вместе с тем повышенное внутрисосудистое тромбообразование в ранние сроки беременности препятствует нормальной имплантации и формированию полноценного синцитиотрофобласта, что
ведет в худшем случае к выкидышу, а в лучшем - к формированию первичной плацентарной недостаточности, раннему развитию преэклампсии и недонашиванию беременности. Кроме того у беременных - носительниц того или иного гена наследственной тромбофилий закономерно повышается риск тромбоэмболических осложнений.
До настоящего времени систематического детального изучения влияния каждого вида из перечисленных наследственных тромбофилий в зависимости от типа наследования, сочетания их между собой и с приобретенными тромбофилическими состояниями (АФС) на частоту репродуктивных потерь, развитие осложнений беременности, течение послеродового периода и качество жизни женщины при привычном невынашивании беременности не проводилось.
Цель исследования.
Определение влияния основных наследственных тромбофилий (мутации генов MTHFR С677Т, FV (Leiden), FII G20210A и полиморфизм гена PAI-1) на частоту и сроки репродуктивных потерь, течение беременности и послеродового периода у женщин с привычным невынашиванием беременности и обоснование дифференцированных лечебно-профилактических мероприятий.
Задачи исследования.
1.Изучить генеалогический, соматический, тромботический, гинекологический и репродуктивный анамнез женщин с наследственными дефектами гемостаза и привычным невынашиванием беременности в анамнезе.
2.Определить частоту различных видов наследственных тромбофилий, а также их сочетание между собой и с приобретенными тромбофилиями среди женщин с привычным невынашиванием беременности.
3.Провести сравнительный анализ семейного, тромботического и акушерского анамнеза, осложнений беременности и репродуктивных исходов у женщин носительниц гомо/ гетерозиготной мутации гена MTHFR С677Т.
4,Определить вклад полиморфизма гена PAI-1 в развитие осложнений беременности.
Оценить риск развития тромботических осложнений и репродуктивных потерь у женщин с сочетанием различных видов наследственных тромбофилий, а также их комбинации с АФС.
Разработать дифференцированные лечебно-профилактические мероприятия при наследственных тромбофилиях у женщин с привычным невынашиванием беременности.
Критерии включения.
Женщины с наследственными тромбофилиями и привычным невынашиванием беременности в анамнезе.
Научная новизна
Выявлена частота основных наследственных дефектов гемостаза у женщин с привычным невынашиванием беременности в анамнезе, а также частота сочетания нескольких наследственных и наследственных с приобретенными тромбофилиями.
Изучен вклад каждого вида (мутация генов MTHFR С677Т, FV (Leiden), FII G20210A и полиморфизм гена PAI-1) наследственной тромбофилий в зависимости от генотипа в тромботический и репродуктивный анамнез и качество жизни женщины.
Изучено влияние каждого вида наследственной тромбофилий в зависимости от генотипа, а также их сочетание между собой и с приобретенной тромбофилией (АФС) на течение беременности с определением наиболее характерных осложнений для каждого из них.
Проведен сравнительный анализ влияния мутации гена MTHFR С677Т в
зависимости от генотипа на репродуктивный и тромботический анамнез женщины, частоту гестационных осложнений и вероятность последующей потери беременности.
Выявлена роль полиморфизма гена PAI-1 с генотипами 4G/4G и 4G/5G в становлении ранней беременности: впервые доказан «дозозависимый» эффект аллели 4G на образование ретрохориальных/ретроамниотических гематом.
Показано крайне неблагоприятное влияние сочетания наследственных дефектов гемостаза с АФС на течение беременности и качество жизни женщины.
Практическая значимость
Проведенное исследование показало целесообразность обследования всех женщин с привычным невынашиванием беременности в анамнезе и нарушениями в системе гемостаза на наличие наследственных тромбофилий (мутация гена MTHFR С677Т, полиморфизм гена PAI-1 4G/4G и 4G/5G, мутации генов FV (Leiden) и протромбина F II G20210A) .
Согласно полученным данным, гомозиготная мутация гена MTHFR С677Т является фактором риска репродуктивных потерь и гестационных осложнений и в сочетании с АФС, также как и мутации генов FV (Leiden) и протромбина F II G20210A), снижают качество жизни женщины, что требует проведения проти вотромботической терапии и пожизненного гемостазиологического мониторинга.
Результаты настоящего исследования выявили «дозозависимый» эффект аллели 4G при полиморфизме гена РАІ-1 (достоверность аппроксимации 0,98) в образовании ретрохориальных/ретроамниотических гематом, что обусловило- разработку целенаправленных лечебно-профилактических мероприятий.
На основании изучения особенностей течения беременности и послеродового периода в зависимости от вида и генотипа наследственного
дефекта гемостаза предложены оптимальные лечебно-диагностические мероприятия у женщин с наследственными тромбофилиями и привычным невынашиванием беременности в анамнезе на этапе предгестационной подготовки, в течение беременности и послеродового периода.
Положения диссертации, выносимые на защиту:
1. Частота наследственных тромбофилий при привычном
невынашивании беременности составляет 31,9%. Наиболее часто
встречаются гомо/гетерозиготная мутация гена MTHFR С677Т - 45,3% и
полиморфизм гена PAI-1 (4G/4G, 4G/5G) - 18,7%. Сочетание нескольких
наследственных тромбофилий составляет - 28 %. Сочетание наследственных
и приобретенных тромбофилий составляет 20% .
2. Гомозиготная мутация гена MTHFR С677Т является фактором риска
репродуктивных потерь, осложнений беременности и послеродового
периода. Изолированная гетерозиготная мутация гена MTHFR С677Т не
является фактором риска тромботических и/или гестационных осложнений.
3. Среди носительниц полиморфизма гена PAI-1 (4G/4G и 4G/5G)
образование ретрохориальных/ретроамниотических гематом встречается в 2
раза чаще (66,7 и 33,3%, р<0,05) по сравнению с носительницами других
наследственных дефектов гемостаза. Выявлен «дозозависимый» эффект
аллели 4G гена PAI-1 в развитии гематом: при генотипе (4G/4G) - 50% и
при генотипе 4G/5G - 35,3%, (коэффициент достоверности аппроксимации
0,98).
4. Комплексная дифференцированная предгестационная подготовка с
применением низкомолекулярных гепаринов в
профилактических/терапевтических дозах в сочетании с малыми дозами
антиагрегантов на фоне динамического клинико-лабораторного мониторинга
у женщин с привычным невынашиванием беременности способствуют
благоприятному исходу беременности и рождению жизнеспособных детей в 88% случаев.
Реализация полученных результатов:
Результаты проведенных исследований внедрены в практику работы отделения терапии и профилактики невынашивания беременности, отделения восстановления и сохранения репродуктивной функции Научного центра акушерства гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова, а также используются при обучении клинических ординаторов и врачей, обучающихся на рабочем месте.
По теме диссертации опубликовано 7 работ.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании межклинической конференции (22.05.09) и на заседании апробационной комиссии ФГУ НЦАГиП им. В.И. Кулакова (08.06.09).
Структура и объем диссертации
Диссертационная работа изложена на 153 страницах печатного компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных результатов исследования, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 20 таблицами и 9 рисунками. Библиографический указатель содержит 187 работ: 26 отечественных и 161 зарубежных авторов.
Наследственные тромбофилии и риск тромботических осложнений при беременности
Система гемостаза, как известно, ответственна за регуляцию агрегантного состояния крови и является универсальной неспецифической реакцией организма на воздействие любых экзогенных и/или эндогенных факторов.
Беременность является тромбофилическим состоянием, при котором активация внутрисосудистого тромбогенеза происходит вследствие перестройки свертывающей, противосвертывающей и фибринолитической систем организма, что отражает эволюционное приспособление женского организма к уменьшению кровопотери в родах после отделения плаценты [85, 174, 122, 124]. Физиологическая перестройка всех звеньев системы гемостаза, приводящая к гиперкоагуляции, обусловлена следующими особенностями: повышением резистентности к активированному протеину С во II и III триместре; снижением активности протеина S вследствие уменьшения общего количества протеина S под действием эстрогенов и повышения уровней протеина, связывающего компонент комплемента 4Ь, который взаимодействует с протеином S; повышением уровней фибриногена и факторов II, VII, VIII и X; увеличением уровней и активности ингибиторов фибриыолиза-активируемого тромбином ингибитора фибринолиза (TAFI), PAI-1 и PAI-2 [106, 142, 166]. Активность прокоагулянтных факторов повышается со II триместра беременности. В III триместре наблюдается прогрессивное увеличение фактора Виллебранда, продуцируемого эндотелием. Повышается концентрация факторов IX, VIII, VII (на 80%), X, V, II (от 70 до 100% по сравнению с уровнем небеременных и беременных I триместра). Отражением повышения содержания факторов внутреннего пути свертывания является укорочением АЧТВ во II и, особенно, в III триместре беременности. Повышение протромбинового индекса к концу III триместра беременности указывает на повышение активности и синтеза факторов внешнего пути коагуляционного каскада (II, V, VII, X). Наблюдается возрастание образования тромбина, увеличивается содержание продуктов деградации фибрина в ответ на интра- и экстраваскулярное отложение фибрина, что указывает на интенсификацию процессов внутрисосудистого свертывания крови и активацию системы свертывания крови в маточно-плацентарном кровотоке. Одновременно, с началом II триместра происходит постепенное снижение антикоагулянтного потенциала крови. Концентрация антитромбина III снижается перед родами, а его активность возрастает. Остается неизменным уровень протеина С, наблюдается снижение концентрации его кофермента - протеина S. При физиологической беременности также отмечаются изменения в системе фибринолиза: значительно увеличивается уровень PAI-1, продуцируемого эндотелием, кроме того, плацентой начинается синтезироваться PAI-2. Во время родов наблюдается повышенное потребление тромбоцитов и факторов коагуляции, в том числе фибриногена. При лабораторном исследовании системы гемостаза в родах отмечается повышение активности фактора VIII, повышенная концентрация фибриногена, повышение толерантности плазмы к гепарину, увеличение растворимых фибрин-мономерных комплексов и Д-димера в результате активации фибринолиза. В послеродовом периоде повышается уровень t-PA, снижается уровень PAI-1 и PAI-2, а также содержание фибриногена. Происходит укорочение АЧТВ, АВР. Содержание Д-димера повышается в первые пять дней по причине активного фибринолиза массы «молодых» тромбов, сформировавшихся в маточных сосудах в области маточно-плацентарной площадки [48, 83, 84, 85]. Нормализация параметров системы гемостаза происходит в течение 4-6 недель после родов [24, 45, 148, 153]. Таким образом, даже при физиологическом течении беременности приблизительно в 6 раз повышается риск венозных тромбоэмболии, за счет обструкции венозного возврата растущей маткой, венозной атонии [125], перечисленных изменений в системе гемостаза, что является главной причиной смертности женщин во время беременности и родов. Легочные тромбоэмболии возникают приблизительно у 16% пациентов с нелеченными тромбозами глубоких вен и являются основной причиной материнской смертности [69, 83, 84, 85, 168]. Показано, что риск тромбоза глубоких вен при беременности выше у женщин, перенесших тромбозы глубоких вен в анамнезе, и составляет 0,05- 1.8% [35, 168]. Материнские тромбозы глубоких вен в 85% случаев возникают в левой ноге, и в илеофеморальных венах, нежели в икроножных (72% по сравнению с 9%), и более часто связаны с тромбоэмболией легочной артерии [79]. Случаи клинического проявления тромбоза глубоких вен выявлены у 0,08- 1,2 % женщин, родивших через естественные родовые пути и в 2,2-3 % при кесаревом сечении [126].
Вместе с тем еще Вирховым было высказано гениальное предположение, о том, что сама кровь и ее компоненты могут обусловливать тромбоэмболические осложнения. Семейные случаи венозных тромбозов и тромбоэмболии были описаны еще в самом начале XX века. Однако систематический поиск генетических дефектов, связанных с семейными тромбофилиями, стал возможным к концу 60-70-х гг. после подробного изучения организации систем гемостаза и фибринолиза. В результате в 1965 году норвежский ученый О. Egeberg описал семью, у членов которой имела место передающиеся по наследству склонность к образованию тромбозов в молодом возрасте и предложил термин «тромбофилия».
Наследственные тромбофилии являются причиной тромбоэмболических состояний и, связаны с повышенным риском различных осложнений беременности: репродуктивными потерями, ПОНРП, задержкой роста плода тяжелой степени, ранним началом преэклампсии тяжелой степени [49]. Развитие тромбозов и тромбоэмболических осложнений у носителей тромбофилических генетических мутаций в большой степени зависит от возраста, факторов окружающей среды и наличия иных тромбофилических мутаций. Носители аллеля, предрасполагающего к тромбофилии, могут не иметь никакой клинической симптоматики заболевания до появления внешних провоцирующих факторов. К последним относятся: беременность, послеродовый, период, иммобилизация, хирургическое вмешательство, травма, опухоли, курение, ожирение, прием гормональных препаратов- с целью контрацепции или заместительной терапии. Риск венозных тромбозов и тромбоэмболии дополнительно возрастает у женщин с сочетанными тромбофилическими дефектами гемостаза [72]. Тем не менее, риск тромботичсских осложнений во время беременности при различных тромбофилиях- неодинаков. Вклад в развитие тромбоза вносят и другие факторы риска, например, недавно перенесенная операция, возраст старше 35 лет, число родов в анамнезе, высокие значения ИМТ, курение и. длительная неподвижность. [175]. Наиболее значимым фактором риска является венозный тромбоз или тромбоэмболия в анамнезе у самой пациентки и у родственника первое линии [187]. При мутации FV (Leiden) такой анамнез может увеличивать вероятность возникновения венозного тромбоза или тромбоэмболии во время беременности в 50 раз, с 0,2% до 10% [187]. Существенным прогрессом в понимании развития, повышенной склонности организма к тромбообразованию стало обнаружение связи между частотой тромбозов и уровнем гомоцистеина в крови. С.К. Falcon и РМ Mannucci, а затем в 1995 г den Heijer и Ш Blom показали, что гипергомоцистеинемия повышает склонность»к развитию тромбоза в 2.5 раза [60].
Особенности генеративной функции женщин-носительниц основных наследственных тромбофилических дефектов гемостаза
Согласно данным репродуктивного анамнеза (таблица 10), почти все обследованные (67 из 75) страдали первичным привычным невынашиванием беременности (89,3%), из их числа у 9 (12%) в анамнезе были преждевременные роды. Вторичное привычное невынашивание беременности, наступившее после предшествующих своевременных родов было у 8 женщин (10,7%). Ранние потери беременности (в I триместре) имели место в 96% , а потери II и III триместра (антенатальная гибель плода) в 18,6% случаях.
Как видно из приведенной таблицы 11, в акушерском анамнезе у 19 женщин - носительниц наследственных дефектов гемостаза имели место ретрохориальные гематомы, обусловившие угрозу прерывания (25,3%); у двух из их числа (18,2%) в дальнейшем беременность осложнилась преэклампсией тяжелой степени, что подтверждает имеющиеся представления о ведущей роли неполноценной инвазии и имплантации бластоцисты в генезе преэклампсии. Общая частота преэклампсии тяжелой степени у обследованного контингента составила 10,7% (8 женщин), а преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты - 6,7% (5 женщин).
Из 75 женщин после проведенной подготовки, беременность наступила у 67 (89,3%), 8 женщин (10,7%) по различным причинам отказались от дальнейших попыток реализации генеративной функции, Очередная репродуктивная потеря наступила у 8 (12%) женщин, причем 5 женщин из их числа имели более пяти репродуктивных потерь в анамнезе. Учитывая широкую вариабельность проанализированных репродуктивных показателей, с целью уточнения вклада каждого вида наследственных дефектов гемостаза на частоту и сроки репродуктивных потерь, в развитие гестационных осложнений" в различные сроки беременности и послеродового периода, нами были проанализированы клинико-анамнестические и репродуктивные данные обследованных женщин в зависимости от вида и генотипа наследования тромбофилий, а также их комбинации между собой и с приобретенными тромбофилическими состояниями, в первую очередь, с АФС. 3.3 Особенности анамнеза, течения беременности и послеродового периода у женщин с изолированной мутацией гена MTHFR С677Т Изолированная гомо/гетерозиготная мутация гена MTHFR С677Т была выявлена у 34 из 75-ти обследованных основной группы (45,3%). Сочетанная мутация гена MTHFR С677Т с другими тромбофилическими мутациями диагностирована у 18 (24%) женщин. В данном разделе нами описаны женщины только с изолированной гомо/гетерозиготной мутацией гена MTHFR С677Т (п=34). 11 женщин (32,4%) были с гомозиготной и 23 (67,6%) - с гетерозиготной мутацией гена MTHFR С677Т. Возраст женщин в группе с гомозиготной мутацией составил 33,2±4,80, а у женщин с гетерозиготной мутацией MTHFR С677Т - 34,3±4,6 лет. Анализ возрастного состава женщин, представленного в таблице 12, свидетельствовал о преобладании пациенток с гомозиготной мутацией гена MTHFR С677Т в активном репродуктивном возрасте, тогда как среди женщин с гетерозиготной мутацией гена MTHFR С677Т 3 (13%) были старше 40 лет. Анализ анамнестических данных выявил, что у 3-х женщин с гомозиготной мутацией гена MTHFR С677Т родственники первой линии родства имели в анамнезе острые нарушения мозгового кровообращения в молодом возрасте, острые тромбозы и тромбофлебиты вен нижних конечностей. Как видно из приведенной таблицы 14, заболевания щитовидной железы в 4 раза чаще встречались у женщин с гомозиготной мутацией гена MTHFR С677Т (36,4 и 8,7% соответственно, р 0,05). Тромбоэмболические осложнения в 3 раза чаще встречались также у женщин с гомозиготной мутацией гена MTHFR С677Т. У одной женщины-носительницы гомозиготной мутации гена MTHFR С677Т в анамнезе отмечалось острое нарушение мозгового кровообращения в 27-28 недель беременности с последующей антенатальной гибелью плода, у второй - с 16 лет имели место рецидивирующие тромбозы глубоких вен голени, возникшие в I триместре трех из восьми беременностей в анамнезе. У третьей женщины после приема комбинированных оральных контрацептивов был диагностирован тромбоз левой нижней конечности, осложненный тромбоэмболией легочной артерии и постинфарктной долевой пневмонией. Следует отметить, что все эти женщины имели сочетание гомозиготной мутации гена MTHFR С677Т и АФС. Таким образом, при гомозиготной мутации гена MTHFR С677Т почти у каждой четвертой пациентки (27,3%) в анамнезе отмечались различные тромбоэмболические осложнения. При гетерозиготной мутации гена MTHFR С677Т тромбоэмболические осложнения отмечались в 2-х случаях: в одном имел место тромбоз нижней конечности после оперативного родоразрешения с импликацией нижней полой вены, в другом случае - тромбоз вен голени в 8 недель беременности, купированный консервативно, с последующей неразвивающейся беременностью.
Следует особо отметить, что указанные тромбоэмболические осложнения у носительниц гетерозиготной мутации гена MTHFR С677Т в этих двух случаях имели место при сочетании с приобретенными тромбофилическими состояниями, о чем будет подробно изложено ниже.
Клинико - анамнестическая и репродуктивная характеристика, особенности течения беременности и послеродового периода у женщин с сочетанием нескольких видов наследственных тромбофилии
Согласно полученным данным, 21 из 75 женщин (28%) имели сочетание нескольких наследственных дефектов гемостаза. При этом на долю мутации гена MTHFR С677Т с другими наследственными тромбофилиями пришлось 85,7% (18 из 21 обследованных). А остальные три женщины имели мутации факторов FV (Leiden), гена протромбина FII G20210A и PAI-1 в различных сочетаниях. На рисунке 3 представлены данные о пациентках с исследованными наследственными дефектами гемостаза в различных сочетаниях.
Клинико - анамнестическая и репродуктивная характеристика, особенности течения беременности и послеродового периода у женщин с сочетанием мутации гена MTHFR С677Т с другими наследственными тромбофилическими дефектами гемостаза
Как было указано выше, 18 носительниц мутации гена MTHFR С677Т имели сочетание с другими наследственными дефектами гемостаза. Так, 17 гетерозиготных носительниц мутации гена MTHFR С677Т имели сочетание с полиморфизмом гена PAI-1(4G/4G и 4G/5G) в 11 случаях (64,7%); гомо/гетерозиготной мутацией гена FV (Leiden) в 3-х случаях (17,65%); гетерозиготной мутацией гена протромбина FII G20210A - в двух случаях (15,38%) и в одном случае (5,9%) - с сочетанием одновременно гетерозиготной мутации гена FV (Leiden), гетерозиготной мутацией гена протромбина FII G20210A и полиморфизмом гена PAI-1 4G/5G .
У одной пациентки с гомозиготной мутации гена MTHFR С677Т имело место сочетание с полиморфизмом гена PAI-1 4G/4G. Средний возраст женщин составил 31 ±4,1 лет. В анамнезе у близких родственников трех из 17 (17,6%) пациенток с сочетанием гетерозиготной мутации гена MTHFR С677Т с полиморфизмом гена PAI-1 (4G/4G и 4G/5G) имели место тромбоэмболические осложнения (инфаркты в молодом возрасте, острые нарушения мозгового кровообращения). АФС был выявлен у одной пациентки с сочетанием гетерозиготной мутации гена MTHFR С677Т с полиморфизмом гена PAI-1 4G/4G. Антитела к прогестерону были выявлены также у одной пациентки с гетерозиготной мутацией гена MTHFR С677Т и протромбина FII G20210A. При иммуногенетическом обследовании супружеских пар особенности кариотипа (46XY21s+, 46XY9qh+) выявлены у двух мужчин. Совместимость по системе HLA-I класса имела-место в двух из всех 18 случаев (11,1%) - в локусах А 25,1 и Cw 4,6,3 при" сочетании гетерозиготной мутации гена MTHFR С677Т и полиморфизма гена PAI-1 4G/5G. Совместимость в системе HLA-II класса имела место в пяти из 18 случаев (27,8%) в локусах DRB1 15, 0101, 0711 DQA1 0102,0106,0201 0101 и DQB1 0602 -18/2,020: у трех женщин с гетерозиготными мутациями гена MTHFR С677Т и полиморфизмом гена PAI-1(4G/4G и 4G/5G), у одной - с гомозиготной мутацией гена MTHFR С677Т и полиморфизмом гена PAI-1 4G/4G и у одной - с гетерозиготными мутациями генов MTHFR С677Т и протромбина FII G20210A. Полное совпадение по системе HLA II класса имело место в одном случае у женщины с гетерозиготными мутациями генов MTHFR С677Т, FV (Leiden), протромбина FII G20210A и полиморфизмом гена РАІ-Г 4G/4G. Тромбоэмболические осложнения в анамнезе имелись у двух из 18-ти женщин(11,1%): тромбофлебит глубоких вен левой голени, возникший после приема «Логеста» в течение 2 месяцев у пациентки с гетерозиготной мутацией гена MTHFR С677Т, полиморфизмом гена PAI-1 4G/4G и АФС; тромбоэмболия мелких ветвей легочной артерии, после оперативного родоразрешения - у одной женщины с сочетанием гетерозиготной мутации гена MTHFR С677Т и гетерозиготной мутации гена FV (Leiden). Число потерь у данных пациенток колебалось от 2-х до 6, среднее число равнялось 2,47±0,74. Средние сроки потерь в данной группе пациенток составили 9,28±4,3 нед. Первичное привычное невынашивание беременности имело место у 17 из 18 женщин (94,4%). Вторичное привычное невынашивание беременности после одних родов было у одной из 18 из анализируемой группы женщин (с сочетанием гетерозиготной мутации гена MTHFR С677Т и гетерозиготной мутации гена протромбина FII G20210A ). Среди 17 женщин с первичным привычным невынашиванием беременности потери11 триместра отмечались у 13 (72,2%). У остальных четырех женщин имелись потери во всех трех триместрах беременности: самопроизвольные выкидыши в сроках 15-21 нед беременности на фоне преждевременного излития околоплодных вод - у двух (с гетерозиготными мутациями генов MTHFR С677Т и протромбина FII G20210A - у одной и с гетерозиготной мутацией гена MTHFR С677Т и полиморфизмом гена PAI-1 4G/5G - у второй пациентки); у третьей женщины с гетерозиготной мутацией гена MTHFR С677Т и полиморфизмом гена PAI-1 4G/5G в 28 недель развилась преэклампсия тяжелой степени, по поводу чего она была родоразрешена путем операции кесарева сечения в экстренном порядке. И у четвертой пациентки произошла преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты и интранатальная гибель плода в 38 нед беременности.
Особенности анамнеза, течения беременности и послеродового периода у женщин с мутацией генов FV (Leiden), протромбина F II G20210A и полиморфизмом гена PAI-1
Согласно результатам нашего исследования, 5 из 75 женщин (6,7%) имели мутацию гена фактора FV Leiden. Из их числа у четырех была гетеро-и у одной - гомозиготная мутация гена FV Leiden.
Возраст женщин составил 28,6 ± 2,6 лет. У трех из пяти женщин в анамнезе у родственников первой линии родства имели место тромбоэмболические осложнения (инфаркт в молодом возрасте, тромбозы вен ног).
Число репродуктивных потерь колебалось от 2-х до 8 недель. Наибольшее число потерь (8) отмечено у одной женщины с гетерозиготной мутацией гена FV (Leiden) в сочетании с АФС. Средние сроки потерь беременности в данной группе составили 10,7± 2,5 недель, причем у трех это были потери I триместра по типу неразвивающейся беременности. У одной женщины имело место вторичное привычное невынашивание беременности по типу повторных неразвивающихся беременностей в 15 недель, после предшествующих двух самопроизвольных своевременных родов в том же браке. У одной женщины с гомозиготной мутацией гена FV (Leiden) имела место антенатальная гибель плода в 27-28 недель.
На этапе подготовки к беременности у данных пяти носительниц мутаций гена FV (Leiden) высокий титр АФА был выявлен у двух, АФС - у одной. Кариотип супружеских пар — без особенностей. По системе HLA - II класса совместимости не было. У всех пациенток данные беременности наступила на фоне приема антитромботической терапии;
Упорная угроза прерывания ранней беременности с болями в нижних отделах живота, сукровично-кровяными выделениями из половых путей, без образования ретрохориальных и ретроплацентарных гематом имело место у одной беременной. Остальные 4 (80%) пациентки были госпитализированы с момента УЗИ-детекции эмбриона и сердцебиения для, обследования и подбора терапии.
Характерным для разбираемых женщин с мутацией гена FV (Leiden) были однотипные изменения гемостазиограммы, которые заключались в изокоагуляции по данным тромбоэластограммы и активации внутрисосудистого свертывания крови.
Из пяти пациенток трое получали противотромботическую терапию препаратами НМГ в течение первого триместра беременности с последующим переходом на профилактические дозы. Одна пациентка с сочетанием гетерозиготной мутации гена FV (Leiden) и АФС нуждалась в коррекции гемостаза препаратами нефракционированного гепарина с последующим переходом на НМГ. У этой же пациентки, несмотря на проводимую-комплексную терапию, в том числе на-предгестационном этапе, произошла остановка развития беременности в 11 недель.
Во втором триместре у остальных четырех пациенток при инфекционном скрининге активации вирусно-бактериальной инфекции обнаружено не было. По данным УЗИ отставания в развитии плода не отмечалось. Наблюдение заключалось в мониторинге гемостаза и своевременной коррекции выявляемых нарушений. Одной беременной в связи с развитием истмико-цервикальной недостаточности проведена хирургическая коррекция и проведена антибактериальная терапия. В III триместре беременности две пациентки получали антибактериальную терапию, иммуноглобулинотерапию в связи с активацией бактериально-вирусной инфекции. В одном случае - в связи с положительным культуральным анализом на уреаплазму (ureaplasma urealiticum), выраженным многоводием, экссудативным перикардитом, арахноидальными и субэпидимальными кистами у плода, выявленными в 30-32 недели беременности при УЗ - обследовании. В другом случае - в связи с лейкоцитозом неясного генеза в 37 недель беременности. Все женщины получали НМГ в течение всего третьего триместра, которые были отменены за сутки до оперативного родоразрешения или с началом родовой деятельности. В итоге четыре женщины с мутацией гена FV Leiden доносили беременность до доношенного срока. Трое из них были родоразрешены путем кесарева сечения в плановом порядке по сумме сочетанных показаний. Кровопотеря во время операции была физиологической. У одной пациентки были самопроизвольные роды также с физиологической кровопотерей. Осложнений в послеродовом периоде не было ни у одной родильницы. Вместе с тем в течение 7-10 дней им проводилась терапия препаратами НМГ с целью профилактики тромбоэмболических осложнений. Таким образом, согласно результатам нашего исследования, при гомо-или гетерозиготной мутации гена FV (Leiden) возможны благоприятные исходы беременности и родов при скрупулезном мониторинге не только системы гемостаза, но и инфекционном скрининге, поскольку инфекционные агенты нередко выступают триггерами гемостазиологических нарушений, в том числе хронического ДВС. Неблагоприятный исход очередной (восьмой) беременности у носительницы гетерозиготной мутации гена FV (Leiden) в сочетании с АФС, по-видимому, был связан не только с гемостазиологическими нарушениями, но имел многофакторный генез, в том числе, обусловленный другими алло-и аутоиммунными состояниями. Особый интерес представил анализ группы пациенток с полиморфизмом генаРА1-1. У 14 из 75 обследованных (18,67%) был выявлен полиморфизм гена PAI-1: у 7-ми - гетерозиготный и в 7-ми случаях - гомозиготный. Средний возраст женщин составил 31,29±3,87 лет. Среднее количество беременностей равнялось 3±0,96, сроки репродуктивных потерь составили 11,6±5,1 недель.
