Содержание к диссертации
Введение
Дисплазия соединительной ткани (обзор литературы)
1.1.Этиология и патогенез генитального пролапса 8
1.2 Пролапс гениталий в сочетании с различными типами недержания мочи 16
1.3. В лияние гормонов на развитие пролапса гениталий 20
1.4 Иммунологические факторы в генезе дисплазии соединительной ткани 21
1.5 Современные аспекты лечения генитального пролапса 24
Глава II. Характеристика наблюдений и методов исследования
2.1 Материалы исследования 29
2.2 Методы исследования 37
2.3 Методы статистического анализа 48
Глава III. Оценка результатов обследования и лечения больных
3.1 Результаты гормонального обследования 50
3.2 Результаты, полученные при исследовании С-концевых телопептидов 55
3.3 Данные иммунологического исследования 60
Глава IV. Сравнительный анализ результатов лечения различных групп больных 67
Заключение 76
Выводы 84
Практические рекомендации 86
Библиография 87
Приложение
- Пролапс гениталий в сочетании с различными типами недержания мочи
- Иммунологические факторы в генезе дисплазии соединительной ткани
- Методы исследования
- Результаты, полученные при исследовании С-концевых телопептидов
Пролапс гениталий в сочетании с различными типами недержания мочи
Пролапсу гениталий сопутствует широкий спектр нарушений. У 85,5% больных с опущением и выпадением внутренних половых органов развиваются функциональные расстройства смежных органов: недержание мочи - у 70,1% пациенток, нарушение дефекации - у 36,5%, диспареуния - у 53,3% больных [85, 94].
Проблема недержания мочи - одна из самых часто встречаемых среди заболеваний у женщин, особенно в старческом возрасте. Международное общество по вопросам изучения удержания мочи (1974) определило недержание мочи как условие, при котором непроизвольная потеря мочи является социальной и гигиенической проблемой и подтверждается объективно [6, 77, 125, 126, 168].
В удержании мочи как в покое, так и при напряжении играет роль взаимодействие нескольких механизмов: сопротивление замыкательного аппарата уретры и мочевого пузыря, стабильность уретральной анатомической поддержки, адекватная иннервация всех перечисленных компонентов [42, 44, 68, 112, 117, 174].
Существует множество различных классификаций данной патологии. В гинекологической практике приходится сталкиваться в основном со следующими типами недержания мочи [77]:
Стрессовое недержание мочи - непроизвольное выделение мочи при повышении внутрипузырного давления над внутрируретральным, но при отсутствии детрузорной активности [77, 134, 144, 177]. По оценкам отечественной и зарубежной литературы частота встречаемости стрессового недержания мочи у женщин составляет от 5% до 78%. До 20% таких больных встречается на урологических и до 31% - на гинекологических приемах [44, 77, 119]. Причиной недержания мочи при напряжении является нарушение функции сфинктерного аппарата мочевого пузыря и уретры, возникающие при изменении нормальных уретровезикальных взаимоотношений [21, 44, 77, 151, 152, 158].
В норме у стоящей женщины шейка мочевого пузыря и проксимальный отдел уретры находятся в брюшной полости выше тазового дна, поэтому давление в уретре равно или превосходит давление в мочевом пузыре. При различных нарушениях нормального анатомического уретровезикапьного соотношения при увеличении внутрибрюшного давления внутрипузырное давление превышает уретральное, что приводит к недержанию мочи [69, 97, 144, 147, 148].
Чаще всего причиной возникновения данной патологии являются патологические роды (стремительные или затяжные) - 51,1 % - в результате чего развиваются травматические и трофические нарушения в стенках уретры и шейки мочевого пузыря (гематомы, участки ишемии, надрывы мышечных волокон), в дальнейшем наступает их атрофия и замена фиброзной тканью, нарушаются эластические свойства уретровезикапьного сегмента [26, 75, 77, 89, 107, 164, 196]. Тяжелые физические нагрузки -20,6%, связанные с длительным статическим повышением внутрибрюшного давления, ведут к ослаблению связочного аппарата тазового дна, нарушению анатомических и функциональных уретровезикальных взаимоотношений. Однако следует подчеркнуть, что самостоятельно физическое перенапряжение редко приводит к недержанию мочи. Заболевание возникает от ряда других причин, а под воздействием физической нагрузки и воспалительных процессов в мочеполовых органах прогрессирует [44, 89, 96, 107, 197]. Гормональные нарушения - 15,6% - снижение синтеза эстрогенов, возникающие в постменопаузе, приводит к гипотрофии эпителия мочепузырного треугольника и уретры, снижению чувствительности адре-норецепторов шейки мочевого пузыря и тургора тканей за счет уменыие ния количества воды в них, следствие этого - нарушение замыкательных механизмов [12, 70, 83]. Операции на органах малого таза -12,7%- травмируются мышечно-фасциальные образования, развиваются рубцовые изменения в парауретральных тканях, ведущие к укорочению анатомической и функциональной длины уретры [52, 56, 198].
Таким образом, стрессовое недержание мочи представляет собой серьезную медицинскую и социальную проблему, крайне негативно влияющее на психологическое состояние пациентов [195, 202].
Ургентное (императивное) недержание мочи - непроизвольное выделение мочи при сильном позыве к мочеиспусканию. Частота ургентного недержания мочи в общей популяции составляет 30 - 50% [11, 181].
Императивное мочеиспускание по силе своего поведенческого влияния оказывает более сильное психологическое воздействие, нежели стрессовое. Различают моторное недержание мочи, связанное с некоординированными сокращениями детрузора, и сенсорное, не связанное с ним [18, 21, 33, 77, 107, 201]. Причиной сенсорного императивного недержания мочи является гиперчувствительность уретры или мочевого пузыря, вызывающая необходимость опорожнения при малом количестве мочи. Данная патология возникает обычно при хронических инфекциях, длительной катетеризации, раке мочевого пузыря, интерстициальном цистите [95, 116].
Причины, возникновения патологии различны. Гиперрефлекторный мочевой пузырь не является единой формой патологии. Это понятие объединяет несколько вариантов, родственных по характеру гиперрефлексий, отличающихся рядом существенных деталей. К ним относят гиперрефлексию- моторную, незаторможенный пузырь, сенсорную, постуральную и другие виды. Но во всех случаях речь идет о повышенной нервно-рефлекторной возбудимости мочевого пузыря - объединяющего их признака. Сакральный парасимпатический центр мочевого пузыря находится в гиперактивном состоянии и получает тормозящее влияние со стороны
Иммунологические факторы в генезе дисплазии соединительной ткани
Исследование уродинамики нижних мочевых путей выполняли совместно с кафедрой урологии и оперативной нефрологии РГМУ на базе 1 ГКБ им. Н.И. Пирогова. Исследование проводилось с помощью уродина-мической системы "ANDROMEDA" (Германия).
Урофлоуметрию использовали для определения времени мочеиспускания, объема мочи, максимальной скорости мочеиспускания, средней скорости мочеиспускания, характера кривой. Данный метод выполняется при естественном позыве мочиться в спокойной обстановке без присутствия медицинского персонала. Объективным считается мочеиспускание объемом не менее 150 мл и не более 400 мл. Метод является простым, не-инвазивным, физиологичным, поскольку полностью исключается введение каких-либо инструментов. После позыва на мочеиспускание пациентка мочится в воронку прибора, который посредством кабеля сообщен с компьютером, на мониторе которого автоматически графически регистрируется кривая мочеиспускания - урофлоуметрограмма.
Результаты урофлоуметрии позволяют судить об эвакуаторной функции мочевого пузыря, которая зависит от сократительной способности детрузора, влияния внутрибрюшного давления, степени открытия шейки и замыкательного аппарата пузыря, а также наличия препятствий к оттоку мочи в области шейки и мочеиспускательного канала. Результаты могут свидетельствовать о нарушении акта мочеиспускания, но не позволяют точно определить его причину.
На основании цистометрии выделяют две формы ургентного мочеиспускания: моторную и сенсорную. Моторной формой ургентного мочеиспускания называется такая форма, при которой ощущение позыва на мочеиспускание у больной сопровождается цистометрически выявляемым скачком детрузорного давления более 10 см водного столба. В случае если у больной ощущение позыва на мочеиспускание не сопровождается указанным изменением детрузорного давления, то это сенсорная форма ургентного мочеиспускания.
Профиль внутриуретрального давления - это давление, вызываемого стенками уретры на всем ее протяжении. Данный метод является инфор мативным для оценки состояния наружного сфинктера уретры, и локали зации обструкции. ,
Стресс-профиль является заключительным и основным методом для документального подтверждения стрессового недержания мочи. Исследование проводили аналогично статическому профилю внутриуретрального давления, за исключением того, что с момента начала профиля уретры больную просили периодически кашлять. При этом на дисплее одновременно регистрируются внутрипузырное, внутриуретральное давление и давление закрытия.
Понятно, что удержание мочи будет иметь место, если внутриуретральное давление превышает внутрипузырное, то есть давление закрытия больше нуля. При стрессовом недержании мочи в момент напряжения внутрипузырное давление превышает внутриуретральное, при этом давление закрытия становится отрицательным, что имеет место на рисунке.
В диагностике нарушений мочеиспускания и контроле за эффективностью лечения значительная роль принадлежит уродинамическим исследованиям [5, 32, 40, 47, 49, 58, 65, 79, 103, 115]. Основным методом диагностики нестабильного нейрогенного мочевого пузыря является цистомет-рия - регистрация взаимосвязи объема мочевого пузыря и давления в нем во время наполнения; метод определяет состояние мышцы-детрузора (стабильность/нестабильность); дает представление об остаточной моче, величине внутрипузырного давления. Это, пожалуй, единственный метод исследования, позволяющий дифференцировать расстройства накопительной функции мочевого пузыря и исключить нестабильность детрузора у больных со стрессовым недержанием мочи, как проявление комбинированных форм инконтиненции. Исследование проводится после опорожнения мочевого пузыря; постоянно вводят подогретую до температуры тела жидкость или газ с измерением постоянной объемной скорости. Давление измеряется при умеренном и резком позыве к мочеиспусканию. В норме при умеренно выраженном позыве наполнение мочевого пузыря составляет 100 — 150 мл, давление 7-10 см водного столба; при резко выраженном позыве -200 - 250 мл, 15 - 20 см водного столба. Наличие малой эффективной емкости мочевого пузыря (менее 100 мл), высокого давления в пузыре (более 10 мм рт.ст) объективно подтверждает наличие нестабильного мочевого пузыря и ургентного недержания мочи у женщин. Профилометрия - графическое изображение давления в уретре по всей длине в состоянии покоя или при наполненном мочевом пузыре; метод имеет практическое значение при выявлении возможных причин недержания мочи, при дифференциальном диагнозе различных форм недержания мочи [16, 41, 81, 105, 119, 123, 153, 156, 161, 167, 169, 199].
После тщательного исследования пациенткам назначали заместительную терапию. Для стандартизации результатов использовался фемо-стон 1/10 у женщин в возрасте от 46 до 50 лет, ливиал у женщин 51 и старше, дивигель у пациенток с удаленной маткой. Препараты применялись в течение 6 месяцев, далее после 3 месяцев перерыва прием возобновлялся.
Всем пациенткам гормональные препараты назначали после тщательного лабораторно-инструментального обследования. Был произведен биохимический анализ крови (холестерин, ЛПВП, ЛПНП, триглицериды), коагулограмма, УЗИ молочных желез.
В качестве метаболической терапии, улучшающей процессы колла-генообразования, применяли следующие препараты: аскорбиновая кислота по 1 таблетке 3 раза в день в течение 2 месяцев, магне-Вб по 1 таблетке 3 раза в день 2 месяца [86]. Лечение проводили курсами по 2-3 месяца с полугодовыми перерывами Всего лечение назначалось на 2 года.
Что касается нарушений в иммунном статусе у обследуемых пациенток, то решение вопроса о необходимости назначения им иммуномодуля-торов явилось сложной задачей. Дело в том, что пациентки с какими-либо проявлениями воспалительного процесса исключались из групп, так как данные процессы влияют на метаболизм коллагена. Считается, что данный контингент нуждается в проведении иммунологического мониторинга и только при ухудшении показателей иммунного статуса или при появлении клинических проявлений решать вопрос о назначении иммунных препаратов. Мы в данном исследовании решили с целью коррекции изменений в иммунном статусе включить в схему лечения энзимотерапию. В качестве системной энзимотерапии был назначен вобэнзим по 3 драже 3 раза в сутки в течение трех месяцев в период совместно с метаболической терапией. После 6 месяцев перерыва прием повторялся. Всего лечение проводилось в данном режиме 2 года. (Мазуров В.И., Лила A.M., Столов СВ. и др., Иммунологические аспекты применения системной энзимотерапии при некоторых заболеваниях внутренних органов).
Методы исследования
В нашей работе мы исследовали уровень С-концевых телопептидов, образующихся при деградации коллагена первого типа. Мы изучали данные показатели до лечения. Далее пациентки IA группы и ПА получали терапию, направленную на улучшение процессов коллагенообразования. К данному типу терапии относятся следующие препараты: витамины С, Д, группы В. Магний в качестве регулятора синтеза коллагена (магнерот), метаболиты (оротат магния, мексидол, рибоксин, венотонические препараты (детралекс), микроциркуляторные препараты (актовегин), поддержание микроэкологии кишечника как фактора иммунитета, синтеза витаминов [86].
Мы использовали следующую схему назначения метаболической терапии: аскорбиновая кислота по 1 таблетке 3 раза в день в течение 2 месяцев, магне-Вб по 1 таблетке 3 раза в день 2 месяца. Лечение проводили курсами- по 2-3 месяца с полугодовыми перерывами. Всего лечение было назначено на 2 года. Далее определяли уровень С-концевых телопептидов через 3, 6 месяцев, через год и 2 года. В IA группе изначальный уровень данного показателя составил 0,75±0,1 нг/мл, через 3 месяца на фоне метаболической терапии уровень составил 0,72±0,1 нг/мл, через 6 месяцев - 0,51±0,05 нг/мл. Через 1 год данный уровень достиг 0,49±0,05 нг/мл, через 2 года - 0,42±0,04 нг/мл (таблица 6).
Во IB группе были получены следующие результаты: изначальный уровень С-концевых телопептидов составил 0,72±0,04 нг/мл, через 3 месяца терапии - 0,66±0,04 нг/мл, через 6 месяцев — 0,62±0,04 нг/мл, через год уровень С-концевых телопептидов составил 0,6±0,04 нг/мл. И, наконец, уровень коллагеноразрушения через 2 года был равен 0,52±0,03 нг/мл (таблица 6).
Во ПА группе уровень С-концевых телопептидов до лечения составил 0,36±0,04 нг/мл, через 3 месяца на фоне лечения - 0,34±0,02 нг/мл, через бмесяцев - 0,29±0,02 нг/мл, через 1 год - 0,27±0,02 нг/мл, через 2 года - 0,26±0,02 нг/мл (таблица 6).
Во ИВ группе были получены следующие результаты: до лечения — 0,36±0,04 нг/мл, через 3 месяца - 0,33±0,03 нг/мл, через 6 месяцев -0,31±0,03 нг/мл, через 1 год уровень С-концевых телопептидов достиг 0,29±0,03 нг/мл, через 2 года - 0,29±0,02 нг/мл (таблица 6).
Сравнивая результаты обследования, обращает на себя внимание различный уровень С-концевых телопептидов в сравниваемых группах, что связано с повышенным коллагеноразрушением у женщин с дисплазией соединительной ткани. Таблица 6
Уровень С-концевых телопептидов, образующихся при деградации коллагена 1 типа, у женщин с дисплазией. соединительной ткани и без нее до лечения(нг/мл) 3 мес 6 мес 1 год 2года IA 0,75±од 0,72±од 0,51± 0,05 0,49± 0,05- 0,42± 0,04 IB 0,72± 0,04 0,66± 0,04 0,62± 0,05 0,6± 0,04 0,52± 0,03 ПА 0,3 6± 0,04 0,3 4± 0,02 0,29± 0,03 0,29± 0,03 0,29± 0,02 ПВ 0,3 6± 0,04 0,33± 0,03 0,31± 0,03 0,29± 0,03 0,29± 0,02 - р 0,05 (по сравнению с данными до лечения). Проводилось исследование, направленное на определение уровня С-концевых телопептидов в зависимости от возраста. Были получены следующие результаты.
В ІА группе в возрасте от 46 до 50 лет уровень деградации коллагена до лечения составил — 0,61±0,09 нг/мл, через 3 месяца на фоне лечения -0,67±0,2 нг/мл, через бмесяцев - 0,43±0,06 нг/мл, через 1 год - 0,42±0,06 нг/мл, через 2 года - 0,4±0,05 нг/мл (таблица 7). Таблица 7 Уровень деградации коллагена у женщин с дисплазией соединительной ткани в зависимости от возраста Коллаген (нг/мл) До лечения 3 мес 6 мес 1 год 2года
Во ПА группе в возрасте от 51г и старше уровень С-концевых тело-пептидов до лечения составлял - 0,38±0,07 нг/мл, через 3 месяца на фоне лечения - 0,35±0,05 нг/мл, через бмесяцев - 0,31±0,04 нг/мл, через 1 год-0,26±0,04 нг/мл, через 2 года - 0,25±0,03 нг/мл (таблица 8). Во ПВ группе в возрасте от 51г и старше уровень деградации коллагена до лечения составил — 0,33±0,07 нг/мл, через 3 месяца на фоне лечения . - 0,32±0,06 нг/мл, через бмесяцев - 0,29±0,05 нг/мл, через 1 год -0,27±0,05 нг/мл, через 2 года - 0,27±0,05 нг/мл (таблица 8).
Интересно отметить, что уровень С-концевых телопептидов с возрастом увеличивался у женщин с дисплазиеи соединительной ткани, но не достоверно. Важно отметить, что метаболизм коллагена больше зависит от степени выраженности дисплазии соединительной ткани, чем от возраста.
При исследовании иммунного статуса у женщин с дисплазиеи соединительной ткани и без нее оценивали гуморальный иммунитет - иммуноглобулины (Ig) A, G, М, А, циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК), СЗ- и С4-компоненты комплемента (СЗС, С4С). Полученные результаты сравнивали со следующими показателями:
При исследовании иммунного статуса у женщин с дисплазиеи соединительной ткани были получены следующие показатели (таблица 9). Таблица 9 Иммунный статус у женщин с дисплазией соединительной ткани и без нее
Сравнивая показатели иммунного статуса можно сделать выводы, что результаты IgG и IgA в обеих группах практически не отличаются. Уровни IgM выше у женщин с дисплазией соединительной ткани. Наиболее значимые отличия отмечаются при сравнении результатов IgE, ЦИК, СЗ- и С4-компоненты комплемента (таблица 9).
На фоне назначенной энзимотерапии мы наблюдали за выше представленными показателями иммунного статуса. Исследования проводили через 1 и 3 месяца. Всего лечение проводилось в течение двух лет, курсами по 3 месяца, далее перерыв 6 месяцев. Такой курс лечения был выбран в связи с тем, что наилучшие результаты на фоне энзимотерапии наблюдались через 3 месяца, далее значимых изменений не наблюдалось. Были получены следующие данные (таблица 10, 11).
Результаты, полученные при исследовании С-концевых телопептидов
Число женщин, страдающих заболеваниями, связанными с состоянием промежности, в первую очередь пролапсы тазовых органов и недержание мочи, неуклонно увеличивается [98].
Споры о причинах пролапсов гениталий ведутся по настоящее время. В последнее время, особенно широкое распространение, получила теория системной дисплазии соединительной ткани как ведущей причины пролапсов [98].
Под дисплазией соединительной ткани понимают любое наследственно обусловленное снижение прочности соединительной ткани вследствие аномалии ее строения [111].
Контроль над синтезом коллагена осуществляется на всех его этапах и зависит от специфических ферментов (на разных этапах это аскорбиновая кислота, медь, кальций, железо и т.д.) [39]. Соединительная ткань непрерывно обновляется, подвергается перестройке в ответ на нагрузку и повреждение [98]. Состояние коллагеновых фибрилл, интенсивность биосинтеза фибробластов зависят от многих факторов. Среди них: наследственные, гормональные (изменения концентрации эстрогенов, прогестерона и других гормонов, что особенно заметно во время беременности и родов, в процессе старения, при различных видах гормональных нарушений) [98].
На масштабы внутриклеточного синтеза коллагена влияет также его количество, находящееся вне клеток. В этом отношении определенное значение имеют телопептиды, то есть неспирализованные концы прокол-лагена, отщепляемые при созревании. В их действии на синтез коллагена в клетке наблюдается обратная зависимость, то есть, чем больше полипептидов вне клетки, тем меньше синтез [39].
В тех ситуациях, когда имеется врожденная или приобретенная неполноценность метаболизма коллагена или постоянное действие патогенного фактора, распад коллагена преобладает над его продукцией. Но так как продукты разрушения обладают фиброгенным действием, то возникает волнообразная смена деструктивных и склеротических процессов, что характерно для ряда врожденных заболеваний соединительной ткани, колла-геновых болезней, хронических воспалительных процессов, возрастных изменений и т.д. [39, 59, 113].
Большинство авторов разделяет наследственные заболевания соединительной ткани на дифференцированные и недифференцированные.
Дифференцированные дисплазии соединительной ткани характеризуются определенным типом наследования, отчетливо очерченной клинической картиной, а в ряде случаев - установленными и достаточно хорошо изученными генными или биохимическими дефектами. Эти заболевания относятся к группе наследственных заболеваний коллагена - коллагенопа-тиями. Они редкие и диагностируются генетиками довольно быстро.
Недифференцированные дисплазии соединительной ткани диагностируются тогда, когда у пациента набор фенотипических признаков не укладывается ни в одно из дифференцированных заболеваний. Как показывает опыт, такая патология распространена очень широко.
Пролапс гениталий является во многом эстрогензависимым заболеванием [10, ПО, 114]. Рецепторы к эстрогенам обнаружены в слизистой оболочке и мышечных слоях стенки влагалища, эпителиальной, мышечной, соединительной и сосудистой ткани структур уретры, в детрузоре, в мышцах тазового дна, в круглой маточной связке, в соединительнотканных структурах малого таза [10, 110, 114].
Количество эстрогеновых рецепторов в базальном и парабазальном слоях вагинального эпителия колеблется в течение менструального цикла: эстрогеновых рецепторов больше в фолликулиновую фазу цикла, чем в лютеиновую. В соединительной ткани эти колебания отсутствуют, и содержание эстрогеновых рецепторов постоянно высокое [114]. Поскольку в клетках стромы влагалища содержатся рецепторы к эстрогенам, то колла ген, входящий в состав соединительной ткани влагалищной стенки, является эстрогенчувствительной структурой и обеспечивает эластичность вагинальной стенки [19, 114]. Уменьшение уровня коллагена в соединительной ткани тазового дна может приводить к пролапсу гениталий и как следствие к развитию стрессового и/или императивного недержания мочи [114, 172].
На фоне дефицита эстрогенов развиваются атрофические процессы в эстрогензависимых тканях нижних отделов мочеполовой системы — нижней трети мочевого тракта, мышечном слое и слизистой оболочке влагалищной стенки, а также в связочном аппарате органов малого таза и мышцах тазового дна [83, 98, 108, 110, 114]. Это приводит к тому, что в уроте-лии и вагинальном эпителии снижаются пролиферативные процессы, уменьшается эластичность уретры и васкуляризация ее подслизистого слоя [98, 110, 114]. Кроме того, эстрогены оказывают существенное влияние на нервно-мышечную систему влагалища с последующей нормализацией тонуса и сократительной активности его стенок, а эстрогенный дефицит может служить причиной атонии влагалищной стенки и развития пролапса гениталий [44, 55, 164].
Также доказано значительное влияние эстрогенов на метаболизм коллагена в тазовой соединительной фасции, которое связано с повышением, как его синтеза, так и деградации. Однако, по данным некоторых авторов [ 170] нет доказанных данных о повышении общего содержания коллагена на фоне эстрогенотерапии. Возможно, что потеря коллагена после терапии эстрогенами происходит из-за исходно существующих патологических процессов в ткани, где нарушен синтез коллагена.
