Введение к работе
Актуальность темы. Проблема преодоления ановуляторного бесплодия является одной из самых актуальных в репродуктивной медицине. Наиболее распространённой причиной нарушения менструального цикла и бесплодия является нормогонадотропная недостаточность яичников, обусловленная как регуляторными, так и первичноовариальными факторами (Айламазян Э.К. и соавт., 1994; Потин В.В. и соавт., 1990; Ниаури Д.А. 1995). На протяжении последних 50 лет препаратом первой линии при индукции овуляции у больных нормогонадотропной ановуляцией остаётся кломифен (Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group, 2008; Brown J. et al., 2009). Наблюдается значительное расхождение между частотой овуляции и частотой наступления беременности у женщин, применявших кломифен. Несмотря на высокую частоту восстановления овуляции (60-80%) (Homburg R., 2002; Eijkemans M.J. et al., 2003), беременность наступает лишь в 10-20% случаев. В дополнение к этому 20-25% женщин с синдромом поликистозных яичников (СПЯ) резистентны к кломифену (Mitwally M.F.M., 2001). Низкая частота наступления беременности при достаточно высокой частоте овуляции объясняется периферическим антиэстрогенным эффектом кломифена, проявляющимся отсутствием адекватной трансформации эндометрия и/ или цервикальной слизи (Джемлиханова Л.Х., 2002; Homburg R., 2005). К другим недостаткам индукции овуляции кломифеном относится высокая частота многоплодия, которая колеблется в пределах 6-11 % (Costello M.F. et al., 2004; Ratts V.S. et al., 2007), и частота синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ), достигающая 5% (Eijkemans M.J. et al., 2003). Стимуляция овуляции гонадотропными препаратами также существенно увеличивает риск многоплодной беременности и СГЯ (Egbase P.E., 2000; Dickey R.P., 2009).
В арсенале средств, используемых в преодолении ановуляторного бесплодия, в последнее десятилетие всё более частое применение находят высокоселективные ингибиторы ароматазы третьего поколения, включающие препараты анастрозол и летрозол, которые блокируют превращение
андрогенов в эстрогены (Mitwally M.F.M., Casper R.F., 2001; Holzer H. et al., 2006). Известно негативное влияние андрогенов на фолликулогенез в яичниках. Применение ингибиторов ароматазы может приводить к гиперандрогенемии и этим тормозить рост и развитие фолликулов. Этот вопрос не получил отражения в современной литературе.
Большинство публикаций (Fatemi H.M. et al. Et al., 2003; Badawy A, et al., 2009; Begum M.R. et al., 2009; Eckmann K.R. Kockler D.R. 2009; Zeinalzadeh M. et al., 2010) по этой проблеме посвящены сравнению терапевтических эффектов ингибиторов ароматазы и кломифена. В настоящее время нет единой точки зрения о предпочтительности применения того или другого индуктора овуляции при различных формах нормогонадотропной ановуляции. Часть авторов (Fatemi H.M. et al., 2003; Begum M.R. et al., 2006; Casper R. 2009; Ekerhovd E. 2009; Ivy R. et al., 2009) считает использование ингибиторов ароматазы более эффективным, чем применение кломифена. Другие авторы (Al–Fozan H. et al., 2004; Bayar U. Et al., 2006; Badawy A. et al., 2009) указывают на сопоставимую или более низкую эффективность индукции овуляции ингибиторами ароматазы по сравнению с кломифеном. Многие исследователи (Mitwally, M.F.M. 2001; Al–Omari et al., 2004; Elnashar A. et al., 2006; Eckmann, K.R. 2009; Badaway A. et al., 2009; Abu Hashim H. et al., 2010) считают перспективным использование ингибиторов ароматазы у больных СПЯ, резистентных к кломифену, тогда как другие (Davar R., Aflatoonian A. 2004; Назаренко Т.А., Дмитриев Д.В. 2007) не разделяют эту точку зрения. Спорным остаётся вопрос о преимуществах применения разных доз летрозола в репродуктивной медицине. По данным одних авторов (Al-Fadhli R. et al., 2006; Yang M.Q. et al., 2008), с увеличением дозы летрозола его эффективность повышается. Вместе с тем другие исследователи (Healey S. et al. 2003; Badawy A., Metwally M., Fawzy M. 2007) отметили сопоставимую эффективность применения разных доз препарата. Разработка эффективных режимов применения летрозола ждёт своего разрешения.
Таким образом, представляется весьма актуальным оценить потенциал ингибитора ароматазы летрозола как стимулятора овуляции с целью уточнения его места в общей стратегии преодоления ановуляторного бесплодия, а также как альтернативу другим индукторам фолликулогенеза, в частности кломифену. Изучение влияния различных доз летрозола на содержание андрогенов и эстрогенов в периферической крови, на соотношение тестостерона и эстрадиола и на гонадотропную функцию гипофиза позволит уточнить механизм действия летрозола и разработать оптимальные режимы его применения при нормогонадотропной ановуляции.
Цель исследования: изучение механизма действия и эффективности ингибитора ароматазы летрозола при нормогонадотропном бесплодии.
Задачи исследования
-
Определить частоту восстановления овуляторного цикла и наступления беременности у женщин с нормогонадотропной недостаточностью яичников при использовании летрозола.
-
Оценить эффективность применения летрозола у женщин с резистентностью к кломифену.
-
Изучить влияние различных доз летрозола на гонадотропную функцию гипофиза, содержание андрогенов и эстрогенов в крови больных с нормогонадотропной недостаточностью яичников.
-
Изучить влияние различных доз летрозола на фолликулогенез и толщину эндометрия у женщин с нормогонадотропной недостаточностью яичников. Научная новизна и теоретическая значимость работы. Определена
эффективность ингибитора ароматазы летрозола при преодолении бесплодия у женщин с нормогонадотропной недостаточностью яичников, в том числе у больных, резистентных к кломифену. Вызванное летрозолом торможение конверсии андрогенов в эстрогены приводит к адекватному усилению гонадотропной функции гипофиза, что обеспечивает рост и созревание фолликулов при нормогонадотропной недостаточности яичников,
обусловленной СПЯ, наружным генитальным эндометриозом (НГЭ) и хроническим сальпингоофоритом. Показано, что гиперандрогенемия не является ведущим фактором, сдерживающим рост фолликулов при синдроме поликистозных яичников.
Практическая значимость работы. Уточнены показания к использованию ингибитора ароматазы летрозола, направленного на преодоление бесплодия у женщин с нормогонадотропной недостаточностью яичников, обусловленной синдромом поликистозных яичников, наружным генитальным эндометриозом и хроническим сальпингоофоритом. Показана высокая эффективность летрозола при индукции овуляции у больных СПЯ, в том числе резистентных к кломифену, на основании чего рекомендовано его широкое применение в лечебной практике. Продемонстрировано, что стимулированные летрозолом циклы характеризуются преимущественно монофолликулярным ответом и безопасностью в отношении развития синдрома гиперстимуляции яичников, что позволяет рассматривать применение летрозола предпочтительным при индукции овуляции у женщин с высоким риском развития синдрома гиперстимуляции яичников. Показан дозозависимый эффект применения летрозола при стимуляции функции яичников: увеличение дозы препарата с 2,5 мг до 5,0 мг в сутки приводит к увеличению частоты наступления беременности вдвое, не оказывая отрицательного антиэстрогенного эффекта на эндометрий.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Индукция овуляции летрозолом является эффективным методом
стимуляции яичников, приводящим к восстановлению овуляции в 74,4%
у женщин с нормогонадотропной недостаточностью яичников.
2. Применение летрозола, в отличие от кломифена, не оказывает
антиэстрогенного эффекта на толщину эндометрия, что создает благоприятные условия для нидации оплодотворенной яйцеклетки. Преимущественно монофолликулярный рост на фоне применения
летрозола делает его препаратом выбора при индукции овуляции у
женщин с высоким риском развития СГЯ. 3. Вызванное летрозолом торможение конверсии андрогенов в эстрогены
приводит к достоверному усилению гонадотропной функции гипофиза,
что обеспечивает рост и созревание доминантного фолликула.
Апробация работы и внедрение результатов в практику. Материалы диссертации доложены на межлабораторном заседании НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта СЗО РАМН, С-Петербург, 2011; на II ежегодной конференции молодых учёных и специалистов НИИ акушерства и гинекологии имени Д.О.Отта СЗО РАМН «Репродуктивная медицина: взгляд молодых – 2011», С-Петербург, 2011; на Х всероссийской научно-практической конференции: «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении», С-Петербург, 2011; на V региональном научном форуме «Мать и дитя», Геленджик, 2011. Результаты исследования внедрены в работу отделения гинекологической эндокринологии НИИ акушерства и гинекологии имени Д.О. Отта СЗО РАМН, в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии СПбГМУ имени И.П. Павлова.
По теме диссертации опубликовано 11 работ, в том числе 3 статьи – в рецензируемых научных журналах.
Структура и объём диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, общей характеристики обследованных женщин и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы.
Материалы диссертации изложены на 135 страницах машинописного текста, содержат 21 таблицу и 5 рисунков. Библиография включает 233 источника, в том числе 50 – отечественных и 183 – зарубежных.
