Введение к работе
Актуальность темы. Открытие и последующее интенсивное изучение биологической роли пролактина привело к коренным изменениям представлений о регуляции репродуктивной функции и причинах функционального бесплодия. В настоящее время хорошо известно, что гиперпролактинемия является одной из ведущих причин эндокринного бесплодия и встречается в 20-70 случаев данной патологии. Практические достижения современной репродуктологии тесно связаны с разработкой алгоритма обследования и лечения больных с гиперпролактинемическими состояниями. Определение уровня пролактина в крови рекомендовано ВОЗ в качестве скринингового теста при первичном обследовании больных с нарушениями менструальной и репродуктивной функций.
Последние десятилетия отмечены значительными успехами в изучении роли пролактина, обладающего широким спектром биологической активности в физиологии и патологии репродуктивной системы. Рецепторы к пролактину обнаружены на мембранах клеток многих тканей, включая ткани молочных желез, надпочечников, яичников, печени и почек. Одним из основных мест приложения действия пролактина являются яичники. У ряда животных пролактин участвует в регуляции водного и электролитного обмена, роста, поддержания активности желтого тела. В женском организме помимо лактотропного действия пролактин оказывает прямое влияние на стероидогенез в яичниках (Мс NeillyA.S. et al., 1980; Polndexter A.N. etal., 1979; Mc Natty K. P. et al.. 1974). Высказано предположение, что содержание определенного количества пролактина в фолликулах необходимо для нормальной секреции прогестерона в гранулезных клетках.
В настоящее время не вызывает сомнений негативное влияние гиперпролактинемии на репродуктивную функцию. Вместе с тем положительная корреляция между пролактином и прогестероном у женщин с аменореей, связанной с дефицитом массы тела, указывает на вероятное повреждающее действие гипопролактине-мии на стероидогенез в яичниках (Потин В.В. и соавт., 1988).
В течение менструального цикла уровень пролактина непостоянен. Он возрастает в периовуляторный период и во вто-
- г -
рую половину лютеиновой фазы цикла. В яичниках пролактин индуцирует не только собственные, но и ЛГ-рецепторы, расположенные в гранулезных клетках, потенцируя таким образом эффект ЛТ на яичники, что, по-видимому, является одним из механизмов действия пролактина на овуляцию и развитие желтого тела (Scheur Z.В. et al., 1989; Lane Т.A., Chen Т.Т., 1991). Установлено, что в предовуляторнкх гранулезных клетках пролактин предотвращает стимулирующее действие ФСГ на биосинтез эстрадиола, а в лютеиновую фазу цикла активно подавляет продукцию эстрадиола (Krasnow J.S. et al., 1990). Уровень пролактина в плазме крови, возмояно, является одним из факторов, влияющих на зачатие. Отмечено, что при экстракорпоральном оплодотворении у женщин с гипопролактинеыией наблюдается наиболее низкая частота оплодотворения и деления ооцитов по сравнению с женщинами, имеющими нормо- или гиперпролактине-мию (Oda Т. et al., 1991).
В литературе имеются единичные описания больных с изолированной недостаточностью секреции пролактина (Turkington R.W., 1972; Kauppila A. etal., 1987; Э.К.Айламазян с со-авт., 1993). У больных с изолированной лактотропной недостаточностью гипофиза наблюдается задержка роста, полового развития, агалактия в послеродовом периоде. В экспериментальных условия было показано, что начало полового развития у самок крыс может быть ускорено введением пролактина и, наоборот, замедлено индуцированной гипопролактинемией (Advis J.P. et al., 1981). Мутантная линия крыс с врожденной гипопролактинемией характеризуется отсутствием волос, замедленным половым развитием, агалактией (Cohen Н. et al.. 1985).
Однако, до настоящего времени значение дефицита пролактина, в отличие от повышенной его продукции, в патогенезе гормональной недостаточности яичников остается неизученным. Низкий уровень пролактина в крови закономерно обнаруживается у значительной части больных с гипергонадотропной и гипого-надотропной недостаточностью яичников. Непосредственной причиной гипопролактинемии у этих больных, по-видимому, является дефицит эстрогенов. При аменорее, связанной с потерей веса, установлено также усиление дофаминергического торможения лактотропной функции гипофиза (В.В.Потин и соавт., 1989).
В экспериментальных исследованиях показано, что полная блокада выработки пролактина у самок крыс на фоне применения
- э -бромокриптина - агониста дофамина, сопровождается значительным снижением секреции прогестерона и уменьшением фертиль-ности животных (Dohler К. D., WuttkeW.. 1974). Применение бромокриптина у здоровых женщин с нормальным менструальным циклом также вызывает подавление синтеза прогестерона, коррелирующее с дозой бромокриптина (Del Pozo Е. et al., 1975). Введение бромокриптина экспериментальным животным в постимп-лантационном периоде вызывает регрессию желтого тела. В то же время инкубация клеток желтого тела на 21-24 дни после имплантации с пролактином приводит к увеличении концентрации прогестерона (Murphy В.D. et al., 1993).
Целью диссертационной работы явилось изучение связи ги-попролактинемии с различными формами гормональной недостаточности яичников.
Задачи исследования состояли в следующем: 1. Изучение особенностей секреции гонадотропинов у больных с гипопролактинемией.
-
Изучение содержания эстрадиола и прогестерона в крови женщин с гипопролактинемией.
-
Изучение реакции лактотрофов гипофиза на рецепторний антагонист дофамина - метоклопрамид у больных с нормогонадо-тропной недостаточностью яичников.
-
Изучение реакции лактотрофов гипофиза у больных с гипогонадотропной недостаточностью яичников на метоклопрамид.
Научная новизна и теоретическое значение работы.
Установлено значение гипопролактинемии в патогенезе различных форм гормональной недостаточности яичников. Показано, что функциональная гипопролактинемия обусловлена усилением дофаминергического торможения лактотропной функции гипофиза.
Практическое значение работы
В работе показано, что гипопролактинемия в 46,7% сочетается с гипогонадотропной, в 45,3% с нормогонадотропной и в 8,0 с гипергонадотропной недостаточностью яичников. Органическая (первично-гипофизарная) форма гипопролактинемии составляет 4%, а функциональная (гипоталамическая) форма гипопролактинемии - 96%. При первично-гипофизарной гипопролактинемии практически отсутствует реакция лактотрофов гипофиза на тиролиберин. метоклопрамид и эстрадиол. Функциональные формы гипопролактинемии сопровождаются гипоэстрогенемией, наиболее выраженной у больных с гипогонадотропной недоста-
- 4 -точностью яичников.
Апробация работы и личный вклад автора в разработку темы.
Материалы диссертации доложены на XXIII научной сессии НИИ акушерства и гинекологии им.Д.О. Отта РАМН.
По теме диссертации опубликованы 3 научные работы.
Результаты диссертации внедрены в практическую работу отдела эндокринологии репродукции ИАГ им.Д.0.Отта РАМН и преподавание курса акушерства и гинекологии в СПМУ юл. И. П. Павлова.
Личный вклад автора заключался в том. что ведение больных и анализ полученных результатов проводились им самостоятельно. В диссертации автор не использовал идеи и разработки, принадлежащие соавторам совместных работ.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
-
Гипопролактинемия в 46,7% сочетается с гипогонадот-ропной. в 45,3% с нормогонадотропной и в 8,0% с гипергона-дотропной недостаточностью яичников. Органическая первич-но-гипофизарная гипопролактинемия является редкой патологией и обусловлена послеродовым некрозом гипофиза, гипофизэктоми-ей, лучевым повреждением или врожденной аплазией лактотрофов гипофиза.
-
Функциональные формы гипопролактинемии сопровождаются гипоэстрогенемией, наиболее выраженной у больных с гипо-гонадотропной недостаточностью яичников. Отсутствие корреляции между выраженностью гипопролактинемии и уровнем эстради-ола в крови женщин с овариальнои недостаточностью позволяет считать, что пролактин не является фактором, лимитирующим секрецию эстрогенов яичниками.
-
Изменение уровня пролактина в крови больных с нормогонадотропной и гипогонадотропной недостаточностью яичников в ответ на введение метоклопрамида позволяет связать функциональную гипопролактинемии с усилением дофаминергического торможения лактотрофов гипофиза.
Объем и структура диссертации:
Диссертация изложена на 132 страницах машинописи и состоит из введения с обоснованием цели и задач исследования, обзора литературы, содержащего современные представления о пролактине, его биологической роли, регуляции секреции пролактина и связи гипопролактинемии с гормональной недостаточ-
- Б -ностью яичников. Далее следуют главы, в которых изложены материалы, методы и результаты собственных исследований. Завершают работу обсуждение результатов, выводы, предложения для внедрения в практику и список литературы, включающий 33 отечественных и 231 зарубежных авторов. Диссертация содержит 16 таблиц и 2 рисунка.
