Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные представления об этиологии, патогенезе, эпидемио логии и факторах риска преэклампсии (литературный обзор) 16
1.1. Современное состояние проблемы преэклампсии и классификация, принятая в нашей стране 16
1.2. Современные представления об этиологии и патогенезе преэклампсии 20
1.3. Физиологическое воздействие оксида азота на организм. Роль оксида азота при беременности, осложненной преэклампсией 27
1.4. Генетические предпосылки развития преэклампсии 34
1.5. Факторы риска развития преэклампсии 39
Глава 2. Материалы и методы исследования 45
2.1. Объем исследования 45
2.2. Методы исследования
2.2.1. Ультразвуковая диагностика 51
2.2.2. Регистрация маточно-плацентарного и плодового кровотока 53
2.2.3. Кардиотокографическое исследование 55
2.2.4. Генетическое исследование 55
2.2.5. Патоморфологическое исследование биопсий 55
2.2.6. Иммуногистохимическое исследование биопсий 56
2.2.7. Патоморфологическое исследование последов 57
2.3. Методы статистической обработки результатов исследования 58
Глава 3. Ретроспективный анализ случаев материнских смертей от преэк лампсии и эклампсии, тенденция заболеваемости преэклампсией в Ростов ской области 60
3.1. Динамика показателей летальности от преэклампсии в Ростовской области з
3.2. Клиническая характеристика пациенток, составивших случаи материнских смертей от преэклампсии и эклампсии за исследуемый период 61
3.3. Анализ клиники и морфологических изменений в органах-мишенях в случаях материнских смертей от эклампсии за исследуемый период 67
3.4. Анализ морфологических изменений в плацентах в случаях материнских смертей от преэклампсии 77
3.5. Анализ факторов риска преэклампсии и эклампсии в случаях материнских смертей 78
3.6. Тенденция заболеваемости преэклампсией в Ростовской области 81
Глава 4. Разработка прогностических критериев развития преэклампсии. Преэклампсия и исходы для матери и плода 85
4.1. Детальный анализ наследственности беременных
с преэклампсией 86
4.2. Сравнительный клинико-анамнестический анализ случаев развития преэклампсии 90
4.3. Случай материнской смерти от кровотечения на фоне преэклампсии 102
4.4. Факторы риска развития преэклампсии 105
4.5. Оценка адаптационных возможностей плода и новорожденного у пациенток с тяжелым течением преэклампсии ПО
Глава 5. Роль полиморфизма гена эндотелиальной синтазы в развитии преэклампсии. Адаптационные возможности плода у пациенток с преэклампсией 117
5.1. Сравнительный анализ наследственности в группах с преэклампсией с полиморфизмом с.582+353 379 del в гене eNOS и с нормальным генотипом 121
5.2. Экстрагенитальная и генитальная патология у пациенток с пре 4 эклампсией с полиморфизмом с.582+353 379 del в гене eNOS
и с нормальным генотипом 125
5.3. Особенности течения беременности и клинической картины у пациенток с преэклампсией и полиморфизмом с.582+353 379 del в гене eNOS и с нормальным генотипотипом 129
5.4. Оценка адаптационных возможностей плода и новорожденного у пациенток с тяжелым течением преэклампсии 137
Глава 6. Сравнительная характеристика клиники и патоморфологических изменений маточно-плацентарной области у пациенток с преэклампсией с полиморфизмом с.582+353 379 del в гене eNOS и нормальным генотипом 142
6.1. Клинико-морфологическая характеристика условно здоровых беременных 142
6.2. Клинико-морфологическая характеристика пациенток с преэклампсией и нормальным генотипом 144
6.3. Клинико-морфологическая характеристика пациенток с преэклампсией и с полиморфизмом с.582+353 379 del в гене eNOS 161
6.4. Клинико-морфологическая сравнительная характеристика пациенток с преэкламсией и нормальным генотипом и полимофизмом с.582+353 379 del в гене эндотелиальной NO-синтазы 180
Глава 7. Обсуждение полученных результатов 186
Выводы 212
Практические рекомендации 214
Схема первичной профилактики преэклампсии 216
Указатель литературы
- Физиологическое воздействие оксида азота на организм. Роль оксида азота при беременности, осложненной преэклампсией
- Регистрация маточно-плацентарного и плодового кровотока
- Анализ морфологических изменений в плацентах в случаях материнских смертей от преэклампсии
- Случай материнской смерти от кровотечения на фоне преэклампсии
Физиологическое воздействие оксида азота на организм. Роль оксида азота при беременности, осложненной преэклампсией
В настоящее время нет единой концепции, полностью раскрывающей этиологию и патогенез преэклампсии, которую справедливо называют «болезнью теорий» (Серов В.Н., Сухих Г.Т., 2011; Доброхотова Ю.Э., 2013). Это обусловлено сложностью механизмов развития данного осложнения беременности, что проявляется в виде различных клинических картин его течения, поскольку затрагивается большинство систем организма: сердечнососудистая, мочевыделительная, эндокринная, гепатобиллиарная, система гемостаза.
Существует более 30 гипотез развития преэклампсии. Следует отметить, что эклампсия как судорожный синдром, возникающий при беременности и в родах, известна давно. Со времен Гиппократа (4 в. до н.э.) вплоть до начала XVIII столетия считали, что эклампсия - это специфическая форма эпилепсии.
Исторически одной из первых теорий развития преэклампсии была, так называемая, инфекционная теория, не подтвердившаяся в дальнейшем, так как не удалось найти возбудителя заболевания. В 20-40-е годы XX века многие авторы связывали возникновение преэклампсии с отравлением, интоксикацией организма беременной веществами. Эта точка зрения господствовала очень долго, несмотря на то, что никаких токсических веществ, первично вызывающих преэклампсию, выявлено не было. Однако на сегодня доказано, что в качестве токсичных веществ для организма могут выступать продукты обмена в высоких концентрациях, активированные ферменты, медиаторы воспаления, перекисные продукты, агрессивные компоненты комплемента, бактериальные токсины и вирусы (Серов В.Н., Сухих Г.Т., 2011; Демидова Е.М., Радзинский В.Е., 2011). Причем эндотоксикоз может быть вызван не только увеличением содержания каких-то конкретных веществ, но и нарушением равновесия между веществами-антагонистами (Shamshirsaz Amir А., Paidas Michael, 2012). При преэклампсии системный эндотелиоз развивается в ответ на воздействие любых из этих факторов, как универсальная реакция. Несмотря на многолетние и многочисленные исследования, в проблеме преэклампсии остается много белых пятен. С точки зрения этиологии, безусловно, преэклампсия является мультифакториальным заболеванием (осложнением) беременности.
По клинической характеристике, преэклампсия — это синдром, проявляющийся основной триадой симптомов после 20 недель беременности (отеки, протеинурия, гипертензия - триада Цангемейстера), а также многими другими симптомами, являющимися следствием нарушения кровообращения в различных системах и органах. Триада Цангемейстера, которой руководствуются практические врачи, не может дать истинного представления о состоянии больной, так как ее симптомокомплекс является лишь вершиной «айсберга» тех глубоких метаболических нарушений, которые развиваются при преэклампсии задолго до появления артериальной гипертензии, отеков, протеинурии. Течение тяжелой преэклампсии может быть многоликим, и не случайно ее назвали «greafimostor» - «великим обманщиком» (Серов В.Н., Сухих Г.Т., 2011).
Согласно данным В.Н.Серова (2011), пусковым механизмом развития гестоза является диффузно-перфузионная недостаточность маточно-плацентарного кровообращения с последующим развитием спазма сосудов, нарушением микроциркуляции, развитием гипоксии, гиповолемии, коагуло-патии, иммунологического дисбаланса. В конечном итоге развивается синдром полиорганной недостаточности с различным клиническим течением. Патологический механизм включается по типу порочного круга, в котором главную роль играет матка и плацента (Серов В.Н., Сухих Г.Т., 2011; Сидорова И.С., Никитина Н.А., 2013; Warrington J.P., George Е.М., 2013).
В настоящее время внимание исследователей все чаще привлекает комплекс изменений функционального состояния эндотелия, являющихся одним из основных звеньев патогенеза преэклампсии (Милованов А.П., 2010; Сухих Г.Т., Ванько Л.В., 2010; Серов В.Н., 2011; Агапов И.А., Садчиков Д.В., Пригородов М.В., 2011; Сидорова И.С., Никитина Н.А., 2013; Eiland Е., Nzerue С.,2012; Wagner S.J., Craici I.M., 2012). В основе дисфункции эндотелия, по мнению большинства авторов, лежит ишемия плаценты, развивающаяся вследствие недостаточной инвазии трофобласта в стенку спиральных артерий. Изучение патологии маточно-плацентарной области началось с классической публикации I. Brosens et al. (1972), в которой впервые обнаружено отсутствие гестационных изменений в миометральных сегментах ма-точно-плацентарных артерий у женщин, страдавших преэклампсией. Дальнейшие исследования выявили, что во время нормальной беременности происходят характерные морфологические изменения в спиральных артериях. Результат цитотрофобластной инвазии в стенки спиральных и радиальных артерий - полная потеря мышечно-эластических компонентов с замещением фибриноидными массами, сопровождающаяся значительным расширением просвета этих артерий, что объясняет постоянный прирост объема маточно-плацентарного кровотока во время беременности (Милованов А.П., 2010; Whitley G.S., Cartwright J.E., 2010; Brosens I., Pijnenborg R., 2011). Следствием этого процесса является значительное уменьшение сосудистой резистентности. Теряя гладкомышечные волокна, стенки спиральных артерий утрачивают чувствительность к вазоактивным веществам (ангиотензину II) (Burton G.J., Woods A.W.,2009; Cohen М., Bischof P., 2012).
На основании дальнейших исследований были обозначены сроки двух волн инвазии цитотрофобласта: первая реализуется в сроке 6-8 недель беременности, вторая в сроках 16-18 недель нормальной беременности. Имплантацию, плацентацию и иммунную защиту цитотрофобласта и зародыша обеспечивает эндометриальный белок - гликоделин. Мощным стимулом первой волны инвазии цитотрофобласта является местная тканевая гипоксия, которая способствует синтезу эритропоэтинов, фактора роста сосудов. В дальнейшем, по мере продвижения вглубь эндометрия на первый план выступают местные регуляторы миграции, такие как инсулиноподобный фактор роста, фактор некроза опухоли-а. Последний стимулирует синтез металлопротеаз в цитоплазме интерстициального цитотрофобласта, способствует его продвижению по матриксу эндометрия (Милованов А.П., 2010; Cohen М., Ribaux Р., 2012).
Молекулярная регуляция второй волны инвазии цитотрофобласта до настоящего времени изучена недостаточно, однако установлено, что распространению внутрисосудистого цитотрофобласта предшествуют локальные повреждения эндотелия участвующих артерий. При преэклампсии инвазия клеток трофобласта ограничивается только децидуальным участком спиральных артерий. В миометральном участке она не наступает, в стенке сосудов остаются гладкомышечные волокна, которые воспринимают стимулы вазоактивных веществ. Следствием этого является нарушение капиллярного кровотока и микроциркуляции, поражение эндотелия сосудов ((Милованов А.П., 2010; Сухих Г.Т., Ванько Л.В., 2010; Серов В.Н., 2011; Сидорова И.С., Никитина Н.А., 2013; Whitley G.S., Cartwright J.E., 2009; Wagner S.J., Craici I.M., 2012).
Регистрация маточно-плацентарного и плодового кровотока
Для сравнения были отобраны 10 контрольных биопсий, которые были взяты у условно здоровых беременных (кесарево сечение было проведено в сроке 38-40 недель беременности по поводу узкого таза, рубца на матке, тазового предлежания плода). У 9 пациенток с преэклампсией при генетическом обследовании был выявлен полиморфизм с.582+353_379 del в гене эндотелиальной NO-синтазы, что приводит к снижению выработки оксида азота. Тяжесть течения преэклампсии была показанием для проведения кесарева сечения в 100%. У одной беременной наряду с преэклампсией тяжелой степени показанием для досрочного оперативного родоразрешения явилось нарушение кровообращения III степени в системе мать-плацента-плод. Одна беременная была родоразрешена операцией кесарево сечение в сроке 27-28 недель, четыре в сроке 29-30 недель, две в сроке 33-34, две в сроке 35-36 недель. Один новорожденный имел при рождении массу 2500 грамм. Низкая масса при рождении была у 2-х новорожденных. Очень низкая масса при рождении была у 5 новорожденных. Крайне низкая масса была у одной новорожденной, которая погибла на 2-е сутки.
6 из 15 обследованных беременных с преэклампсией имели нормальный генотип и все они были родоразрешены операцией кесарево сечение (4 беременных родоразрешены в сроках 29-32 недели, 2 - в сроке 37-38 недель). Показанием для оперативного родоразрешения явилась преэклампсия тяжелой степени. Очень низкая масса при рождении была у 4 новорожденных, 2 новорожденных были родоразрешены в срок.
Все исследования проводились с информированного согласия пациенток и были согласованы с локальным этическим комитетом (протокол № 3 от 10.08.2011г.).
При обследовании беременных наряду с определением наличия или отсутствия делеции в гене eNOS, каждая пациентка обследовалась по общей программе. Тщательно анализировался каждый случай преэклампсии, так как он характеризовался определенной патоморфологической и иммуногистохи мической картиной маточно-плацентарной области.
Ультразвуковые исследования фетоплацентарного комплекса проводили при помощи сканеров, работающих в реальном масштабе времени по принципу серой шкалы. Работа выполнялась на аппарате «Aloka SD SSD 3500» (Япония) с использованием конвексных и секторальных трансдьюссеров частотой 3,5 и 5 МГц и на аппарате «Voluson E6General Electric» с использованием конвексных мультичастотных трандьюссеров частотой 2 и 5 Мгц.
Все исследования проводились по единой общепринятой методике. Ультразвуковое исследование фетоплацентарного комплекса включало в себя: проведение УЗ - фетометрии, плацентографии, определение количества околоплодных вод, а также степени зрелости плода (степени зрелости легочной ткани, ядро Беклара, размер мозжечка), допплерометрия.
На основании проведенной УЗ - фетометрии, компьютерной программы, устанавливали: гестационный срок, соответствие УЗ фетометрических параметров исследуемого плода предполагаемому сроку беременности, ЗРП с определением степени её тяжести, расчет предполагаемой массы и длины плода. Ультразвуковая плацентография УЗ плацентография включала в себя измерение толщины плаценты, установление степени ее зрелости и оценку структурных изменений в плаценте. а) Измерение толщины плаценты производили при расположении УЗ датчика перпендикулярно хориальнои пластинке в месте прикрепления пуповины. При локализации плаценты на боковых стенках матки и в дне измерения производили с учетом кривизны матки. б) Степень зрелости плаценты устанавливали по общепринятой классификации, предложенной в 1979 году P.Grannum с соавт., основанной на оценке выраженности процессов старения в трех зонах плаценты: хориальнои пластинке, плацентарной ткани и базальной пластинке. Появление второй степени зрелости плаценты ранее 32 недель, а третьей степени - ранее 36 недель беременности расценивали как преждевременное старение плаценты. в) Оценка эхоструктуры плаценты включала в себя определение эхогенности всех трех слоев плаценты: изучение состояния межворсинчатого пространства (МВПР) с учетом локализации, количества и ширины; выявление истинных и ложных инфарктов плаценты; установление степени кальцификации плаценты, ее отека и склерозирования. Эхографическая оценка количества околоплодных вод УЗ определение качества и количества околоплодных вод производили с использованием методик, предложенных в 1987 году J. Phelan с соавт. и в 1984 году P. Chamberlain.
Определение количества околоплодных вод методом J. Phelari: Вычисляли амниотический индекс, для чего полость матки мысленно разделяли на четыре квадранта двумя взаимно перпендикулярными плоскостями, проходящими через пупок беременной. Далее производили измерение вертикального диаметра наибольшего пакета свободных околоплодных вод в каждом квадранте. Амниотический индекс вычисляли как сумму полученных измерений. Нормативные значения индекса в различные сроки беременности определяли по разработанному перцентильному графику (J. Phelan, 1986).
В III триместре беременности определение степени зрелости легких плода производили по методике Н. Fendel и М. Fendel (1988). Различали три степени зрелости легких плода. При I степени зрелости - эхогенность легких ниже эхогенности печени, при II степени - эхогенность легких и печени одинаковы, а при III степени - легкие плода имеют большую эхогенность, чем печень. Обычно III степень зрелости легких плода начинает регистрироваться только с 30 недель беременности и, как правило, регистрируется в большинстве случаев после 34 недель беременности. В тоже время такие патологические состояния во время беременности как преэклампсия, гемолитическая болезнь плода, диабетическая фетопатия, внутриутробное инфицирование и др., могут приводить к изменению темпов созревания легочной ткани, как в сторону более раннего, так и запоздалого созревания.
Анализ морфологических изменений в плацентах в случаях материнских смертей от преэклампсии
На рисунке 8 представлена структура отягощенной наследственности по материнской линии. В результате детального анализа наследственности по материнской линии выявлено, что хроническая артериальная гипертензия (р!_ 2 0,001) статистически высокозначимо чаще встречалась во II группе по сравнению с I (контрольной) группой. Преэклампсия у родственников по материнской линии статистически значимо чаще (pi_2 0,05) встречалась в группе исследования по сравнению с контрольной группой.
Несколько меньшее значение в реализации клинической картины пре-эклампсии по данным исследования имеет отягощенная наследственность со стороны отца. Однако встречаемость таких заболеваний как хроническая артериальная гипертензия, сахарный диабет, инфаркт миокарда и инсульт статистически высокозначимо чаще встречались у родственников первой линии родства по отцовской линии в группе с преэклампсией по сравнению с кон 89 трольной группой (pi_2 0,01). Особое значение имела хроническая артериальная гипертензия, которая статистически значимо чаще встречалась у отцов пациенток из группы с преэклампсией по сравнению с контрольной группой (pi_2 0,05) (рис. 9).
Интересной оказалась такая закономерность, что у 13 беременных матери во время гестации перенесли преэклампсию, в дальнейшем у них была выявлена артериальная гипертензия, затем 5 из них перенесли инсульт, одна инфаркт миокарда, а у матерей 7 беременных развился сахарный диабет II типа. Это подтверждает гипотезу, что преэклампсия и все вышеописанные заболевания являются «звеньями одной цепи».
Учитывая полученные результаты изучения наследственности первой линии родства у пациенток с преэклампсией, можно сделать вывод о важности ее анализа при планировании беременности, а также в первом и втором триместрах беременности. Наличие отягощенного анамнеза у родственников поможет выявить группу риска беременных с высокой вероятностью развития преэклампсии, которые требуют углубленного генетического исследова 90 ния: определение мутаций, полиморфизма генов, ассоциированных с гипер тензией и системой гемостаза.
При анализе паритета группы не имели статистически значимых отличий, однако в группе с преэклампсией первородящих было несколько больше - 42,9% (п=33), чем в контрольной группе - 35,0% (п=7) (рис. 10). Средние значения паритета в контрольной группе были несколько выше по сравнению с группой с преэклампсией. % „
В наших исследованиях в группе с преэклампсией незначительно превалировали повторнородящие - 57,1% (п=44), чаще это были вторые роды -22,1%. Вероятно это связано с тем, что в эту группу входили только беременные с тяжелым течением преэклампсии и эклампсией, и во всех случаях были выявлены фоновые заболевания.
В анамнезе в группе с преэклампсией отмечалось увеличение частоты самопроизвольного прерывания беременности и осложнений после родов и абортов.
Осложнения в предыдущих родах встречались несколько чаще в группе с преэклампсией - 25,0% (п=19), и 20,0% (п=4) в контрольной группе. Ос 91 ложнения после родов и абортов в группе исследования отмечены в 41,6%
Аборты в I (контрольной) группе встречались чаще и составили 45% (п=9), во II группе аборты встречались в 28% (п=22). Осложнения после родов и абортов (воспалительные заболевания органов репродукции, диагностические выскабливания полости матки по поводу неполного аборта, остатков плаценты, гематометры, лохиометры) встречались в группе с преэклампсией в 1,5 раза чаще, чем в контрольной группе. По-видимому, в результате осложнений после родов и абортов нарушалась структура эндометрия, обусловленная развитием рубцовой ткани, изменением архитектоники сосудов. Воспалительные заболевания гениталий в анамнезе были выявлены в группе с преэклампсией статистически высокозначимо чаще (pi_2 0,01) по сравнению с контрольной группой (рис. 11). Измененный эндометрий, наряду с другими причинами, нарушил достаточную инвазию цитотрофобласта в эндометрий и в миометральный сегмент при последующей беременности, что способствовало развитию преэклампсии. По данным А.П. Милованова (2010), особое внимание заслуживает предшествующая патология эндометрия. Благодаря особому клеточному иммунитету, гормонально-зависимым железистым и стромальным компонентам, эндометрий определяет успешность имплантации и плацентации.
Была изучена частота самопроизвольных прерываний беременности в различные сроки беременности, включая неразвивающиеся беременности в анамнезе в группе с преэклампсией и в контрольной группе. В результате этого анализа было выявлено, что встречаемость самопроизвольных выкидышей в ранние и более поздние сроки беременности была более чем в 3,5 раза выше во II группе, чем в I группе. Преждевременные роды встречались чаще в группе с преэклампсией - в 13,0% (п=10), чем в контрольной группе -в 5,0% (п=1) (рис. 11). Превалирование в группе исследования в анамнезе осложнений после родов и абортов, преждевременных родов могли оказать влияние на качество плацентации при повторной беременности, что, вероятно, способствовало развитию преэклампсии.
В предыдущих беременностях задержка роста плода встречалась в основной группе в 2 раза чаще, чем в контрольной группе. Большую частоту встречаемости преждевременного прерывания беременности и ЗРП в группе с преэклампсией можно связать с нарушением как I волны инвазии цито-трофобласта (самопроизвольные выкидыши в первом триместре беременности), так и с нарушением II волны инвазии цитотрофобласта (преждевременное прерывание беременности во втором и третьем триместрах беременности, ЗРП).
Анализируя данные анамнеза, выявлено, что при предыдущих беременностях преэклампсия встречалась только во второй группе и составила 23,4% (п=18), что явилось статистически высокозначимо чаще по сравнению с контрольной группой (р1_2 0,01) (рис. 12). Из этого следует, что наличие преэклампсии при предыдущих беременностях является фактором риска развития данного осложнения при последующих беременностях. Пациентки, имеющие клиническую картину преэклампсии при предыдущих беременностях, должны входить в группу риска развития данного осложнения беременности, а факт наличия преэклампсии в анамнезе пациентки является основанием для уточнения наличия фоновых экстрагенитальных заболеваний.
В развитии преэклампсии огромное значение имеют экстрагениталь-ные заболевания, которые способствуют более ранним появлениям клинических симптомов и тяжелому течению преэклампсии. Особое значение приобретает наличие у беременной хронической артериальной гипертензии, заболеваний почек, эндокринной системы и других заболеваний, в основе которых лежит эндотелиальная дисфункция. У всех анализируемых беременных с преэклампсией были выявлены тяжелое течение преэклампсии или эклампсия. В 39,0% (п=30) фоном для развития осложнения беременности явилась хроническая артериальная гипертензия, в контрольной группе хроническая артериальная гипертензия не встречалась. Наличие хронической артериальной гипертензии у пациенток основной группы выявлялось статистически высокозначимо чаще по сравнению с первой группой (pi_2 0,01). Нейроцир 94 куляторная дистония (соматоформная дисфункция вегетативной нервной системы) встречалась несколько чаще в группе контроля - 30,0% (п=6), чем в группе беременных с преэклампсией - 21,0% (п=16). Хронический пиелонефрит и заболевания сосудистой системы статистически значимо чаще встречались во второй группе (преэклампсия) по сравнению с первой (контрольной) группой (pi_2 0,05) (рис. 13). Заболевания сердца встречались только в группе беременных с преэклампсией (II) в 15,6% (п=12) (рис. 12). Они включали пролапс митрального клапана I степени с регургитацией I-II степени (п=7), пролапс митрального клапана II степени без регургитации (п=1), недостаточность митрального клапана I степени (п=2), аортального клапана I степени (п=1) и сочетание недостаточности митрального клапана I-II степени и аортального клапана I степени (п=1).
Случай материнской смерти от кровотечения на фоне преэклампсии
Осложненное течение беременности особенно в период первой и второй волн инвазии цитотрофобласта наиболее часто встречается в группах беременных с преэклампсией. В результате нашего исследования выявлено, что в когорте беременных с нормальным генотипом статистически значимо чаще осложнялось течение беременности в 60,0% (п=9), чем в контрольной группе в 25,0% (п=5) (р i-2a 0,05).
Во Пв когорте беременных с измененным генотипом осложнения в первом триместре беременности встречались в 54,8% (п=17), что было чаще, чем в контрольной группе более чем в 2 раза.
В первом триместре беременности повышение артериального давления как проявление эссенциальнои хронической артериальной гипертензии встречалось только у пациенток Пв когорты (гомозиготных) с полиморфизмом в 16,1 % (п=5) (рис. 33).
В когорте беременных (Па) с нормальным генотипом и клиническими проявлениями преэклампсии значительно чаще в первом триместре имели место рецидивы герпесвирусной инфекции в 46,7% (п=7), по сравнению с когортой Пв с преэклампсией в 25,8% (п=8) и контрольной группой в 15,0% (п=3) (рис. 34).
В результате проведенного исследования выявлено, что статистически значимо чаще острая бактериальная и вирусная инфекция (ОРВИ и пиелонефрит с гипертермией) осложнили течение первого триместра в когорте беременных Па с преэклампсией (р!_2а 0,05) (рис. 33).
По-видимому, острая бактериальная и вирусная инфекции создали предпосылки дисбаланса провоспалительных и противовоспалительных стимулов, активизировали лейкоциты и привели к анергии в системе иммунной защиты, что в конечном итоге нарушило инвазию цитотрофобласта.
Начавшийся самопроизвольный выкидыш с явными клиническими проявлениями в первом триместре в когорте беременных с преэклампсией и нормальным генотипом встречался значительно чаще (в 40% (п=6)), чем в когорте с полиморфизмом в гене eNOS (в 22,6% (п=7)) и в контрольной группе (в 20,0% (п=4)). Ранний токсикоз был почти у половины пациенток Па когорты беременных в 46,7% (п=7) и чаще встречался, чем в контрольной группе в 15,0% (п=3) и в когорте беременных (Пв) с преэклампсией и измененным генотипом в 32,3% (п=10)(рис.34).
Анализируя факторы риска, препятствующие адекватной инвазии цитотрофобласта и плацентации у исследуемых, можно предположить, что одной из причин преэклампсии в группе с полиморфизмом в гене NO-синтазы являются системные изменения в сосудах, характерные для хронической артериальной гипертензии. Когда фоновая гипертензия осложняется преэклампсией, то в спиральных артериях полностью сохраняется эластомышечный компонент и присоединяется атероз или гиперпластические сосудистые изменения различной степени. Другим фактором риска у этих пациенток является нарушение синтеза оксида азота. NO в синергизме с прогестероном обеспечивает имплантацию бластоцисты, а находящиеся в маточно-плацентарной области большие гранулярные лимфоциты синтезируют оксид азота, индуцирующий расслабление гладких мышц сосудов в момент сосудистой мимикрии (Сухих Г.Т., ВанькоЛ.В., 2010). На процесс инвазии цитотрофобласта огромное влияние оказывают структурные изменения эндометрия и миометрия после перенесенных воспалительных процессов органов репродукции, так как ИЦТ, продвигаясь по тонким соединительнотканным прослойкам между железами и децидуальными клетками, как правило, обходит участки склероза, сужая тем самым площадь и глубину плацентарного ложа (Милованов А.П., 2010). Основным фактором риска развития преэклампсии во второй группе с нормальным генотипом является инфекция, которая могла стать активатором универ 132 сального процесса воспаления в маточно-плацентарной области и нарушить процесс плацентации. В дальнейшем возникающая ишемия плаценты приводит к эндотелиальной дисфункции, стимулом к которой может быть перси-стенция в организме инфекционного агента.
Появление клинических симптомов преэклампсии в Пв когорте беременных с измененным генотипом в сроках 22-27 недель составило 41,9% (п=13), а во Па когорте - 20,0% (п=3). В сроках 27-32 недели беременности клинические симптомы преэклампсии выявлены во Па когорте в 46,7% (п=7), а во Пв когорте в 25,8% (п=8). После 32 недель беременности наличие артериальной гипертензии, отеков и в некоторых случаях протеинурии выявлено практически в одинаковом проценте случаев во Па и во Пв когортах беременных (33,3% и 32,3%) (рис.35). Более раннее начало преэклампсии в группе с полиморфизмом в гене NO-синтазы связано с системным изменением сосудов, определяемым артериальной гипертензией, фоновыми заболеваниями почек, и нарушением структуры эндо- и миометрия после перенесенного воспалительного процесса.
Клиническими проявлениями преэклампсии явились артериальная ги-пертензия, отеки, протеинурия. Артериальная гипертензия и генерализованные отеки встречались в обеих когортах беременных с преэклампсией в 100,0%. Хочется отметить, что в контрольной группе в 20,0% (4) у пациенток были отеки, однако они чаще были локализованными и появлялись перед родами. Протеинурия отсутствовала у 5 беременных (Пв когорта), гомозиготных по исследуемому полиморфизму. Различие в показателях протеинурии между Па и Пв когортами беременных являются статистически высокозначимыми (рга-2в 0,01). Отсутствие протеинурии у пациенток гомозиготных по исследуемому полиморфизму в гене NO-синтазы связано с тем, что значительное снижение уровня оксида азота в большей степени нарушает сосудистый тонус и отрицательно влияет на адекватную адаптацию сердечнососудистой системы к беременности. Протеинурия в когорте беременных с преэклампсией связана и с исходным заболеванием почек и повреждением эндотелия клубочков. Самой частой причиной наличия белка в моче является снижение перфузии почек, которая связана не только с повреждением эндотелия сосудов, но и с дефицитом объема циркулирующей крови.
Вероятно, во Пв когорте беременных нарастание степени гиповолемии меньше, чем во Па когорте, а генерализованное повреждение эндотелия с повреждением почек во Па когорте провоцируется острой или персистирующей хронической инфекцией. Головная боль, нарушение зрения, олигурия встречались во Па когорте беременных в 40% (6), а во Пв когорте беременных в 41,9% (13).
Гипертоническая ангиопатия сосудов сетчатки (II стадия) чаще встречалась в когорте с преэклампсией и с измененным генотипом (Пв) у 30 (96,8%) женщин по сравнению с когортой беременных с нормальным генотипом (Па) у 8 (50,0%), а у пациенток гомозиготных по полиморфизму в гене eNOS в 100,0% (п=5), что косвенно подтверждает исходное системное повреждение сосудистой системы у этих беременных (рис.36). Во Па когорте беременных в 33,3% (п=5), во Пв когорте беременных в 32,3%(п=10) дополнительными лабораторными критериями преэклампсии явились: гиперфиб-риногенемия (фибриноген 6 г/л), гипоальбуминемия (альбумин 35 грамм/литр), снижение количества тромбоцитов . 150 тыс/мкл.
Похожие диссертации на Патогенез, прогнозирование и доклиническая диагностика преэклампсии
