Введение к работе
Актуальность проблемы. Одной из основных задач современной гинекологии является изучение различных аспектов патогенеза доброкачественных и злокачественных пролиферативных процессов эндометрия. Гиперпластические процессы эндометрия в ряде случаев являются предвестниками неопластической трансформации клеток и развития аденокарциномы. Частота перехода атипической гиперплазии эндометрия в рак колеблется от 23 до 57% (Адамян Л.В. с соавт., 2001; Новикова Е.Г. с соавт., 2004; Кузнецова И.В., 2007; Pennant S. et al., 2008). Злокачественное перерождение при железисто-кистозной гиперплазии наблюдается в 2-5 %, при плоскоклеточной метаплазии в 15% случаев и 30-32% - при аденоматозной гиперплазии эндометрия в течение 1-14 лет (Чернуха Г.Е, 1999; Бохман Я.В., 2002; Козаченко В.П. с соавт., 2005).
Совершенствование комплекса диагностических и лечебных мероприятий возможно на основе новых знаний о механизмах развития рассматриваемой патологии. На фоне интенсивных научных исследований в течение последних четырех десятилетий, отмечается заметное отставание в осуществлении диагностики и лечения этих заболеваний (Табакман Ю.Ю., 2008; Ашрафян Л.А. с соавт., 2009; Norimatsu Y. et al., 2006; Dreisler E. et al., 2009).
Общепризнанным в клинической практике является то, что ключевым методом диагностики пролиферативных процессов эндометрия остается выскабливание слизистой оболочки полости матки с последующим гистологическим исследованием. Раздельное диагностическое выскабливание не отвечает требованиям абластики при раке эндометрия, а кюретаж цервикального канала не способствует уточнению стадии при раке тела матки и признано лишней процедурой при стадировании (Бохман Я.В., 2002; Табакман Ю.Ю. с соавт., 2007; Papaefthimiou M. et al., 2005).
Кроме того, предоперационное выскабливание матки в 18-29% случаев не выявляет инвазивный рак эндометрия, найденный на гистерэктомии и только в 38-42% случаев происходит совпадение пред- и послеоперационного диагноза атипической гиперплазии и рака эндометрия (Zaino R.J. et al., 2006; Kwon J.S. et al., 2007; Izadi-Mood N. et al., 2009; Suh-Burgmann E. et al., 2009; Francis J.A. et al., 2009; Montalto S.A. et al., 2009).
До настоящего времени сведения о механизмах возникновения пролиферативных процессов эндометрия остаются не систематизированными и фрагментарными. Развитие пролиферативных процессов связывают не только с гиперэстрогенией, нарушениями экспрессии рецепторов половых стероидных гормонов, но и с избыточным влиянием биологически активных веществ, обладающих пролиферативной активностью, дисбалансом процессов пролиферации и апоптоза, а также с «метаболической иммунодепрессией», мутациями ряда генов и др. (Радзинский В.Е., 2002; Берштейн Л.М., 2007; Коломиец Л. А. с соавт., 2007; Cavalieri E.L. et al., 2006; Liu F.S., 2007; Doll A. et al., 2008; Boruban M.C. et al., 2008; Horree N. et al., 2008).
В зависимости от морфологической картины пролиферативный процесс эндометрия может быть как предраковым, так и раковым процессом. При этом отсутствует четкий комплекс клинических, патоморфологических, биохимических и иммуногистохимических критериев максимального и минимального риска малигнизации. Это ведет к проведению неадекватного лечения, как в сторону недостаточной, так и сторону избыточной радикальности, основанной на субъективных клинических и морфологических признаках (Станоевич И.В., 2007; Голова Ю.А. с соавт., 2009; B. Obeidat et al., 2009; H. Wang et al., 2009).
При значительном количестве исследований, посвященных отдельным аспектам пролиферативных процессов эндометрия, отсутствуют работы, представляющие интегральную оценку внутриклеточных метаболических механизмов формирования патологических процессов эндометрия, перечень и характеристику факторов их регуляции на клеточном и субклеточном уровне. Практически отсутствуют сведения о роли НАД и НАД(Ф)-зависимых ферментов в механизмах развития пролиферативных процессов эндометрия, и в реализации канцерогенного действия онкоиндуцирующих агентов и их воздействий через образование свободных радикалов и нарушение антиоксидантного баланса, что позволит по-новому взглянуть на патогенез рака эндометрия.
Таким образом, пролиферативные процессы эндометрия являются не только актуальной гинекологической, но и медико-социальной проблемой, решать которую необходимо с привлечением фундаментальных медико-биологических исследований. Это определило цель и задачи исследования.
Цель исследования: на основе данных инструментальных методов обследования и выявленных молекулярных механизмов формирования внутриматочной патологии разработать эффективный алгоритм для прогнозирования и доклинической диагностики пролиферативных процессов эндометрия.
Задачи исследования
-
Провести сравнительный анализ клинических факторов риска доброкачественных и злокачественных гиперпластических процессов эндометрия.
-
Оценить эффективность комплексного использования инструментальных методов исследования.
-
Изучить особенности функционального состояния гипофизарно-яичниковой и иммунной системы при пролиферативных процессах эндометрия.
-
Изучить интенсивность перекисного окисления и состояние глутатионовой редокс-системы у больных с пролиферативными процессами эндометрия, их регуляцию и влияние на метаболизм опухолевой ткани.
-
Изучить показатели активности НАД и НАД(Ф)-зависимых ферментов в эндометрии и гуморальные факторы регуляции, определяющие внутриклеточный обмен при пролиферативных процессах эндометрия.
-
Разработать схему метаболических механизмов формирования пролиферативных процессов эндометрия с учетом изученных регуляторных факторов.
-
Разработать способ дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных гиперпластических процессов эндометрия и ранней диагностики низкодифференцированной аденокарциномы эндометрия.
-
Разработать эффективный алгоритм прогнозирования и доклинической диагностики пролиферативных процессов эндометрия.
Научная новизна исследования
Получены новые научные данные, расширяющие и углубляющие фундаментальные представления о патогенезе доброкачественных гиперпластических процессов и рака эндометрия, что способствует совершенствованию детальной диагностики и патогенетической терапии.
Установлена диагностическая значимость инструментальных методов исследования в дифференциальной диагностике гиперпластических процессов эндометрия и различных морфологических вариантов рака тела матки.
Показано, что одним из элементов патогенетических механизмов развития гиперплазии и рака эндометрия является нарушение прооксидантного/антиоксидантного баланса в организме, характеризующееся усилением активности реакций перекисного окисления липидов и ингибированием активности антиоксидантной системы.
Впервые, при анализе состояния глутатионовой редокс-системы при доброкачественной гиперплазии и раке эндометрия было выявлено, что у пациенток с раком тела матки отмечается повышение активности глутатионовых антиоксидантных ферментов (глутатионпероксидазы, глутатионредуктазы, глутатион-S-трансферазы), обеспечивающих не только восстановление продуктов пероксидации, но и способствующих клеточной пролиферации, характерной для данного патологического процесса. Выявлено, что показатели прооксидантного и антиоксидантного статуса, а также их соотношения, являются диагностическими критериями наличия рака эндометрия.
Убедительно доказано, что отличительной особенностью злокачественного опухолевого роста в теле матки является достоверное повышение концентраций продуктов перекисного окисления липидов и снижение активности антиоксидантных ферментов в крови по мере нарастания тяжести заболевания и уменьшения степени дифференцировки опухоли.
Впервые обнаружена утрата чувствительности клеток опухоли к гормональным влияниям и выявлены гуморально-клеточные факторы регуляции метаболизма, определяющие развитие высоко-дифференцированных или низкодифференцированных аденокарцином эндометрия.
По результатам исследования получены метаболические характеристики ткани эндометрия, установлены факторы гуморальной регуляции тканевого метаболизма ферментов и предложена схема патогенеза метаболических механизмов формирования рака эндометрия, отражающая взаимодействия гормональной, про – и антиоксидантной систем в регуляции метаболических процессов, формирующих противоопухолевый иммунитет.
Научно-практическая значимость работы
Полученные результаты позволяют: во-первых, выявить специфику изменения активности реакций перекисного окисления липидов при пролиферативных процессах эндометрия, в зависимости дифференцировки опухолевого процесса и клинико-морфологической стадии его развития. Во-вторых, они открывают перспективы комплексного изучения активности реакций перекисного окисления липидов и состояния глутатионовой редокс-системы как метода оценки патологического процесса в организме человека, с помощью которого можно прогнозировать течение и исход заболевания. В третьих, они подтверждают патофизиологическую значимость нарушения прооксидантного/ антиоксидантного баланса в патогенезе доброкачественной гиперплазии и рака эндометрия, что позволяет разрабатывать новые методические подходы к проведению и оценке эффективности адъювантной терапии. В четвертых, доказана информативность внутриклеточных энзиматических показателей периферической крови у больных с пролиферативными процессами эндометрия (оптимизация диагностики и метаболической коррекции).
По материалам диссертации разработан и предложен к внедрению метод ранней диагностики рака эндометрия низкой степени дифференцировки и метод дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных гиперпластических процессов эндометрия.
По результатам исследования разработаны и внедрены четыре учебно-методических пособия для врачей акушеров-гинекологов, онкологов, врачей-интернов и клинических ординаторов.
Результаты исследования внедрены в учебный процесс на кафедрах: перинатологии, акушерства и гинекологии лечебного факультета; акушерства и гинекологии института последипломного образования; патологической физиологии им. проф. В.В. Иванова; онкологии и лучевой терапии с курсом ПО; клинической иммунологии ГОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздравсоцразвития РФ», в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ГОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития РФ».
Положения, выносимые на защиту
-
Среди основных клинических факторов риска развития доброкачественных и злокачественных гиперплазий эндометрия преобладают патологические процессы, связанные с эндокринно-метаболическими нарушениями в организме.
-
При развитии доброкачественных гиперплазий эндометрия характерным является накопление промежуточных продуктов перекисного окисления липидов, а при раке эндометрия - избыток конечных продуктов пероксидации липидов и дефицит восстановленного глутатиона, степень выраженности которых коррелируют со стадией и степенью дифференцировки опухолевого процесса.
-
Характерными признаками внутриклеточного обмена опухолевой ткани эндометрия являются стимуляция транспорта аминокислот в клетки, синтетических и пластических процессов в сочетании с ингибированием реакций энергопродукции.
-
Сочетанное применение гистероскопических и ультразвуковых данных, а также показателей внутриклеточного метаболизма ферментов, перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы, являются высокоинформативными методами дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных гиперплазий эндометрия на доклиническом и догоспитальном этапах.
Апробация результатов исследования. Материалы диссертации представлены и обсуждены: на межрегиональных научно-практических конференциях «Современные направления исследований в акушерстве, гинекологии и перинатологии» (Томск, 2001), «Проблемы менопаузального периода» (Барнаул, 2003); «Актуальные вопросы онкорадиологии» (Красноярск, 2004); «Новые технологии в охране здоровья матери и ребенка» (Новосибирск, 2004); «Актуальные проблемы онкогинекологии» (Кемерово, 2004); «Современные подходы к лечению злокачественных новообразований» (Красноярск, 2006); «Актуальные вопросы в акушерстве и гинекологии» (Красноярск, 2002-2010); V, VI и X Российских форумах «Мать и дитя» (Москва, 2003, 2004, 2009); выездном заседании Ассоциации онкологов Сибири и Дальнего Востока «Совершенствование амбулаторно-поликлинической помощи онкологическим больным на современном этапе» (Тобольск, 2003); Международном Конгрессе «Профилактика, диагностика и лечение гинекологических заболеваний» (Москва, 2003); II съезде специалистов УЗИ Сибири (Новосибирск, 2003); Всероссийской научно-практической конференции «Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний» (Москва, 2004); XIII Всероссийской конференции «Нейроиммунология» (Санкт-Петербург, 2004); III региональной научно-практической конференции «Основные мероприятия и пути снижения материнской и перинатальной смертности в СФО в рамках НП «Здоровье» (Новосибирск, 2009); совместном заседании проблемной комиссии Красноярского государственного медицинского университета им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого «Акушерство и гинекология» и кафедры патологической физиологии (Красноярск, 2009); XII и XIII межрегиональных научно-практических конференциях с международным участием «Актуальные проблемы медицины» (Абакан, 2009, 2010); XIV Российской конференции «Решённые вопросы и установленные факты в акушерстве и гинекологии» (Кемерово, 2010); на международном онкологическом научно-образовательном форуме Онкохирургия-2010 «В будущее через новые технологии» (Москва, 2010).
Результаты исследования внедрены в клиническую практику: МУЗ «Городская больница №4» (660094, г. Красноярск, ул. Кутузова, 71); КБУЗ «Красноярский краевой онкологический диспансер им. А.И. Крыжановского» (660133, г. Красноярск, ул. 1-я Смоленская, 16); ГБУЗ НСО «Новосибирский областной онкологический диспансер» (630108, г. Новосибирск, ул. Плахотного, 2); ГБУЗ НСО «Государственный Новосибирский областной клинический диагностический центр» (630047, г. Новосибирск, ул. Залесского, 6, кор. 7), а также в клиническую практику профильных государственных бюджетных учреждений здравоохранения Красноярского края и Республики Хакасия.
Получен патент РФ на изобретение «Способ ранней диагностики низкодифференцированной аденокарциномы эндометрия» №2268472.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 73 научных работы, в том числе 14 в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК для публикаций результатов исследования для соискателей ученой степени доктора медицинских наук, издано 4 учебно-методических пособия.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 330 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, шести глав собственных исследований, заключения с обсуждением полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Полученные результаты проиллюстрированы с помощью 54 таблиц и 26 рисунков. Список литературы представлен 470 источниками, из которых 232 отечественных и 238 зарубежных авторов.
Похожие диссертации на Пролиферативные процессы эндометрия. Патогенез, прогнозирование, ранняя диагностика
![Оптимизация неинвазивной диагностики гиперпластических процессов и рака эндометрия [Электронный ресурс]](/i/i/4405/212415.png "Оптимизация неинвазивной диагностики гиперпластических процессов и рака эндометрия [Электронный ресурс] Ампилогова Эльвира Радиковна")