Введение к работе
--.3-
Актуальность темы. Аменорея, обусловленная гснадотропшй недостаточностью гипофаза, является одной из наиболее тяжелых форм нарушения, репродуктивной функции. Частота ее составляет 6-1 OS от всех форм ендокринного бесплодия (Т.А.Назаренко,1939; Т.Я.Пшеничникова, 1994 > -. Долгое время терапия данного айда бесплодия считалась бесперспективной, однако углубление теоретических представлений о механизмах регуляции мекструальпого цикла, внедрение радиоиммунологических методов определения содержания гормонов в крови, появление"новых препаратов позволяли подойти к разработке высокоеффектизкых методов лечения бесплодия, обусловленного гона-дотропной недостаточностью гипофиза. В последние .года при лечении гипогонадотропной аменореи широкое распространение получила терапия препаратами синтетического лгалиберина небольшими дозаоті в импульсном режиме, имитирующая естественный ритм выработки этого нейрогормона во время менструального цикла. Данный способ лечения является оптимальным при гипотачамических формах гапогонадотрсгг -ной аменореи в связи с его высокой эффективностью и низкой частотой осложнений (Т.ЯЛшеничникова, 1991; Е.И.Соткпхева и соавт., 19915 R.N.Clayton, 1984; R.N.Clayton, 1937; R.b.Rosentieia, 1390; R.Stanhope, 1987; R.W.Vttiitcomb, W.P.Crowley, 1990).Наиболее широкое распространение в качестве стимуляторов овуляций при гипогонадотропной аменорее нашли препараты менопаузального и хорионического гонадотропинов, применяемые последовательно в различных дозировках (И.А. Мануйлова и соавт., 1989; И. А.Мануйлова и соавт., 1990; Т.А. Назаренко, 1989; Т.Я.Пшеничникова, 1991; Е.И.Сотникова и соавт., 1991; M.L.Bartinos, C.Paiiitsa-Patlia,1980; М.Р.Diamond, A.C.Wents, 1986; F.A.Ponler, A.Templeton, 1991). :1'ерапия препаратами гонадотропинов является сложной задачей для врача, так как требует тщательного индивидуального подбора доз препаратов и интенсивного ультразвукового и гормонального контроля. При лечении гонадотропинами высок риск развития синдрома гилерсгимуляции яичников (М.Р.Diamond, А.С. Wentz, 1936). Сведения об еф$ектгвности индукция овуляции препаратами гонадотропинов противоречивы (И.Л.Мануйлова и соавт., 1989; Т.А.Назаренко, 1989; M.L.Bartinoa, C.Panitsa-Paflia, 1980; Ы.Р. Diamond, A.C.Wentz,19B6). Частота достижєґіил огуляции варьирует от 12% до 86 лече'ных курсов. Даже при стопроцентном достижении овуляции беременность наступает при-
мерно в 70% случаев (И.А.Мануйлова и соавт., 1989.). Подобные расхождения, по-видимому, объясняются не только неподготовленность» органов-мишеней для имплантации плодного яйца, несвоевременным введением или неадекватностью доз хориокяческого гонадотропкна, но и этиологической и клинической неоднородность» і^ушш больных с гипогонадотропной "аменореей (И.А.Мануйлова и соавт., 1990; Т.А. Назаренко, 1989), что требует более дифференцированного подхода к лечению этих больных. Часто понятие "гипогонадотроішая аменорея" отождествляется с синдромом изолированного гипсгонадотропного ги-логонаДіїзма (M.Ti.Bartinos, CPanitsa-Faflia, 1980), однако круг причин, приводя'дих к снижению уровня гонадотропиноБ в крови, более широк. В первую очередь, речь идет о так называемой "функциональной" гипотзламичеекой аменорее, когда не удается выявить явных органических повреждений гипоталамо-гшюфизарной системы, а содержание гонадотропних гормонов в крови имеет тенденцию к снижению (M.P.eame et al.,1985). Это состояние также не является однородным ц включает в себя аменорею, обусловленную психоемоцио-кальным стрессом, снижением массы 'тела, приемом гормональных контрацептизных препаратов, интенсивными спортивным!, тренировками (2-А.Богданова, 1982; И.С.Долженко, 1988; М.Е.Коркина и соазт.,1936; J.D.looiI.E.Wilson,1585; N.Reame et al.,19S5). Сни-аение уровня гокадотрошнсв в крови может иметь место при различных органических поражениях гипотзламо-гипофизаряой системы <И. К. Дедов, Г. А.Мельниченко, 1985; К.И. Дедов, В.И.Дедов,. 1992; M.Buohfelder- et al., 1989; O.T.Tindall et al.,1986). Довольно частой причиной снижения уровня гонадотропвнов в крови является гиперпролактинемичесіжй гипогонадизм, удельный вес которого в структуре причин вторичной аменореи составляет 20-40 (И.И.Дедов, Г.А.Мельниченко, 1985; S.M.Petrucoc, 1У86).
Цель диссертации отражена в ее названии и состоит в изучении патогенеза, клиники и диагностики различных форм гипогоиадо-тропкой аменореи.
Задачи исследования состояли в еле думцем:
-
Анализ структуры причин, пркводяпих к развитию синдрома пягогонадотропной аменореи.
-
Изучение импульсной секреции гонадотрогошов при различных формах гллогонадотропней аменореи (гкпегенадотрегшом гкпогонадиз-г.'е, аменорее, связанной с дефиците?.! массы тела, гиперггролакгине-мической аменорее).
3. Изучение чувствительности гонадотрофов гипофиза к екзогенному люлиберину при различных формах гипогонадотройной аменореи.
4- Изучение механизма обратной связи между яичниками и гшо-таламо-гшюфизарной системой в зависимости от клинических показан? ЛРй уровня гонадотропних и половых стероидных гормонов в крови.
5. Изучение влияния заместительной терапии половыми стероидными гормонами на чувствительность гипоталамо-гипофизарной системы к екзогенному люлиберину и естрадиолу.
Научная новизна и теоретическое значение работы.
На представительном клиническом материале показана гетерогенность синдрома гипогонадотропной аменореи. Выявлено преобладание "функциональных" форм гипогонадотропной аменореи и относительно низкий удельный вес больных с изолированным гипогонадотропным ги-погонадизмом и органическими поражениями гипоталамо-гипофизарной системы в структуре причин гипогонадотропной аменореи. Показан широкий спектр нарушений импульсной секреции гонадртропинов в зависимости от формы гипогонадотропной аменореи. Получены данные, указывавшие, что снижение чувствительности гонадотрофов гипофиза к екзогенному люлиберину в ряде случаев является обратимым и не может рассматриваться в качестве безусловного показателя первично-гипофизарного поражения. Результаты пробы с вкзогенным естрадиолом свидетельствуют о нарушении функционирования механизма положительной обратной связи между яичниками и гипоталамо-гипофизарной системой у больных с гипогонадотропной аменореей при сохранности отрицательной обратной связи. У больных с дефицитом массы тела чувствительность гипоталамо-гипофизарной системы к положительному обратному влиянию естрадиола снижается с увеличением длительности аменореи. Проведение трехмесячного курса заместительной терапии встрадаолом и прогестероном приводит к закономерному повышению чувствительности гонадотрофов к екзогенному люлиберину.
Практическое значение работы. Изучена эпидемиология различных форм гипогонадотропной аменореи.Разработаны диагностические подходы к оценке состояния механизма обратной связи между яичниками и гипоталамо-гипофизарной системой. Показано значение нарушения механизма положительной обратной связи и импульсной секреции гонадо-тропиков в патогенезе гипогонадотропной аменореи.
Апробация работы и внедрение результатов в практику.
Материалы диссертации доложены на симпозиуме "Актуальные вопросы диагностики я лечения эндокринных заболеваний"(г.Рига,октябрь .1988г.),на конференции,посвященной 30-летию основания НИИ репродукции человека им.II.в.2орданиа(г.Тбилиси,декабрь 1988г.), на III Все-
ской конференции по акушерству и гинекологии (г.Гданьск, май 1989 г.),на II Всероссийском съезде эндокринологов (г.Челябинск,октябрь 1991 г.).По теме диссертации опубликовано 7 научных работ. Результаты работы внедрены в практику поликлинического отделения и отдела вндокринологии репродукции НИИАГ иы.Д.О.Отта Российской АМН. Основные положения, выносимые на защиту:
-
Синдром гипогонадотропной аменореи является гетерогенным по патогенезу и клиническим проявлениям. Первичво-гшюфизарная гонадотропная недостаточность выявлена у 8,9 больных, у 91,1/ больных развитие гипогонадотропной аменореи связано с гипоталамическими нарушениями.
-
Спектр нарушений импульсной секреции гонадотрошшов у больных с гипогонадотропной аменореей довольно широк и варьирует от полного отсутствия импульсов ЛГ у больных с изолированным пшогонадотроп— ным гипогонадизиом до снижения амплитуды и/или частоты импульсов у больных с аменореей,связанной со снижением массы тела.
-
Снижение чувствительности гонадотрофов гипофиза к екзогенному люлиберину является обратимым у большинства больных с вторичной гипогонадотропной аменореей и не должно рассматриваться в качестве безусловного доказательства первично-гипофизарного поражения. Проведение трехмесячного курса заместительной терапии половыми стероидными гормонами приводит к закономерному повышешпо чувствительности гонадотрофов к екзогенному лжшиберину.
-
У больных с гипогонадотропной аменореей нарушено функционирование механизма положительной обратной связи между гипоталамо-ишо-физарной системой и яичниками при сохранности механизма отрицательной обратной связи. Восстановление массы тела до исходной у части больных с аменореей, обусловленной дефицитом массы тела, сопровождается восстановлением положительной реакции на екзогенний естрадиол и нормализацией менструального цикла.
Объем и структура диссертации.Диссертация изложена на 1.32. страницах машинописного текста (без указателя литературы) и состоит из введения с обоснованием целей и задач исследования, обзора литературы,пяти глав с изложением материалов.методов и результатов собственных исследований. Завершают работу обсуждение, выводы, практические рекомендации и список литературы, включающий 52 отечественных и 302 зарубежных наименования. Диссертация содержит 19 таблиц и 20 рисунков.
