Введение к работе
з
Актуальность проблемы. Эндометриоидная болезнь (ЭБ) остается одной из распространенных гинекологических патологий, частота ее составляет от 2 до 80% у различных категорий больных репродуктивного возраста. (В.П. Баскаков и соавт., 2002).
В течение последних десятилетий было уделено пристальное внимание изучению вопросов патогенеза, диагностики и лечения эндометриоза (Эз), однако, и в настоящее время эти проблемы остаются предметом дискуссий и научных исследований (Л.В. Адамян и соавт., 2006; G. Leyendecker и соавт., 2002). Современные представления об этиологии заболевания неоднозначны, подчас противоречивы настолько, что Эз трактуется и как «болезнь теорий» и как «новая болезнь цивилизации» (В.П. Баскаков и соавт., 2002). Однако неполная трактовка патогенеза ЭБ является одной из причин недостаточной эффективности используемых методов лечения (Л.В. Адамян и соавт., 2008).
Известно, что Эз — хроническое заболевание. В связи с этим с практической точки зрения представляется важным изучение направлений морфогенеза и эволюции уже возникших очагов, за счет которых поддерживается рост и развитие эндометриоидных гетеротопий (ЭГ), а также патогенетических механизмов прогрессирования болезни. Решение этих вопросов является необходимым для поиска эффективных способов диагностики и патогенетического лечения Эз, что имеет особое значение для женщин репродуктивного возраста.
С этих позиций имеет существенное значение сравнительное исследование морфогенеза и эволюции ЭГ при различных формах ЭБ. Установлено, что волнообразное течение аденомиоза (Ам) с типовыми направлениями морфогенеза, характеризующимися сочетанием процессов прогрессии и регрессии, определяет хронизапию заболевания. Вопросы клинико-морфологической оценки, особенностей морфогенеза и эволюции эндометриоза яичников (ЭЯ) и экстрагенитального эндометриоза (ЭГЭ) остаются неизученными, что требует сравнительного исследования этих форм ЭБ с уточнением их клинического и морф функционального сходства и различий в условиях органной локализации.
4 Сравнительное исследование указанных форм ЭБ приобретает особое значение при изучении патогенетических механизмов различных этапов морфогенеза, морф функциональных особенностей и биологических потенций Эз.
С учетом ведущего значения в патогенезе ЭБ гормональных факторов представляет интерес исследование возможности саморегуляции в очагах Эз. В этом плане в литературе имеются единичные работы о значении в развитии Эз патологического синтеза ароматазы Р-450 - фермента, индуцирующего образование эстрогенов (эстрона и эстриола) из Qg стероидов (андростендиона и тестостерона) (L.S. Noble и соавт., 1996; J. Kitawaki и соавт., 1997). Наличие этого фермента в эндометрии и в ЭГ пациенток с Ам рассматривают как причину локального повышения уровня эстрогенов (L. S. Noble и соавт., 1996, 1997; J. Kitawaki и соавт., 1997). Это определяет необходимость сравнительной оценки экспрессии ароматазы Р-450 при различных формах ЭБ на уровне комплексного клинико-морфологического исследования.
Целью работы явилось комплексное исследование особенностей патогенеза, направлений морфогенеза, морфофункциональных, иммуногистохимиче-ских характеристик, клиники, диагностики и лечебного патоморфоза при различных формах эндометриоидной болезни: аденомиозе, эндометриозе яичников, экстрагенитальном эндометриозе.
Задачи исследования: 1.Провести сравнительное исследование клинических особенностей, морфо-функциональной активности, формообразовательных процессов, направлений морфогенеза и эволюции в эндометриоидных гетеротопиях (ЭГ) при различных формах эндометриоидной болезни (ЭБ): аденомиозе (Ам), эндометриозе яичников (ЭЯ), экстрагенитальном эндометриозе (ЭГЭ).
2. Изучить особенности клинического течения и морфологической характери
стики Ам у пациенток различных возрастных групп.
3. Оценить особенности клинического течения различных клинико-
морфологических вариантов ЭЯ.
Изучить при различных формах ЭБ (Ам, ЭЯ и ЭГЭ) особенности экспрессии рецепторов к стероидным гормонам (эстрогены, прогестерон), цитохрома аро-матазы Р-450, антигена Кі-67, онкобелка bcl-2.
Определить молекулярные характеристики эндометрия у больных Ам и ЭЯ.
Провести сравнительный клинико-морфологический и иммуногистохимиче-ский (ИГХ) анализ морфофункциональной активности, тенденций морфогенеза и патоморфоза в очагах Ам у пациенток, получавших гормональную терапию и у пациенток без гормонального лечения в анамнезе.
Провести сравнительный клинико-морфологический и иммуногистохимиче-ский анализ ЭЯ у пациенток с гормональной терапией перед оперативным лечением и без него.
Установить направления морфогенеза и прогрессии при злокачественной и доброкачественной формах опухолевой трансформации ЭБ.
Научная новизна и теоретическая значимость работы
Впервые проведено комплексное сравнительное клинико-морфологическое и ИГХ исследование трех форм ЭБ - Ам, ЭЯ и ЭГЭ. Выявлены типовые для ЭБ клинические проявления и их особенности, характерные для различных органных локализаций процесса. Впервые установлено, что диагностически значимые клинические проявления определяются формообразовательными процессами, которые являются результатом органной локализацией ЭБ. Установлены сравнительные особенности морфогенеза, тенденций эволюции, морфофункциональной характеристики при изученных формах ЭБ. Проведен сравнительный анализ молекулярных особенностей эндометрия и ЭГ при Ам и ЭЯ. Проведен комплексный сравнительный клинико-морфологический и ИГХ анализ Ам у пациенток различных возрастных групп. Выполнен комплексный сравнительный клинико-морфологический и ИГХ анализ Ам и ЭЯ при различных видах гормональной терапии. Выделены и изучены формы доброкачественной и злокачественной опухолевой трансформации при ЭБ с позиции их морфогенеза и прогрессии. Выявлен ряд клинико-морфологических и
6 ИГХ закономерностей, характерных для ЭБ в целом и различий, определяющихся органной локализацией процесса. Установлены патогенетические молекулярные механизмы, определяющие развитие, прогрессию и поддерживающие хронизацию процесса, независимо от формы ЭБ. Сравнительным клинико-морфологическим и ИГХ исследованием установлено, что независимо от формы, ЭБ имеет типовой морфогенез и морфофункциональные особенности -асинхронное волнообразное течение с возможностью возобновления функциональной активности в регрессивных структурах в пределах одного наблюдения и одного очага. Выявлено, что постоянство и возобновление прогрессии в очагах Эз связано с включением дополнительного механизма регуляции - патологического синтеза цитохрома ароматазы Р-450 с развитием локальной гипер-эстрогении. Патологический синтез цитохрома ароматазы Р-450 обнаружен в базальном слое эндометрия и в ЭГ при Ам и ЭЯ, что предполагает наличие патогенетической связи изменений происходящих в эндометрии и в ЭГ при ЭБ.
Практическая значимость работы
Проведенное комплексное исследование ЭБ выявило особенности клинических проявлений различных ее форм в зависимости органной локализации. Показана нозологическая значимость термина «эндометриоидная болезнь». Клинико-морфологический анализ ЭЯ установил рациональность выделения и диагностики его вариантов: железистого, железисто-кистозного и кистозного, имеющих значение для выбора тактики ведения пациенток в послеоперационном периоде и прогнозирования рецидива. Проведенный сравнительный клинико-морфологический и ИГХ анализ при Ам и ЭЯ различных видов гормональной терапии и их сочетаний установил признаки ее клинической и морфологической неэффективности. Установленные механизмы саморегуляции и прогрессии ЭГ открывают перспективы для поиска новых эффективных способов лечения ЭБ, имеющих патогенетическую направленность действия. Проведенное исследование подтверждает потенциальную возможность доброкачественной и злокачественной опухолевой трансформации ЭБ. Ее диагностика
7 требует исследования операционного материала с учетом этапов морфогенеза опухолевой трансформации ЭГ.
Основные положения, выносимые на защиту
Однотипность клинических проявлений, закономерностей морфогенеза и направлений эволюции, общность патогенетических механизмов прогрессии позволяют считать Ам, ЭЯ и ЭГЭ клинико-морфологическими видами одной нозологической формы - эндометриоидной болезни.
Частота и выраженность клинических проявлений различных форм ЭБ определяются органной локализацией, волнообразным, асинхронным течением с различной направленностью формообразовательных процессов (кистообразо-вания и узлообразования).
Хроническое течение ЭБ, сохранение клинико-морфологических признаков функциональной активности процесса у пациенток старших возрастных групп, неэффективность различных видов гормональной терапии связаны с дополнительным механизмом саморегуляции - патологическим синтезом пито-хрома ароматазы Р-450.
Эндометриоидная болезнь является факультативным фактором риска опухолевой трансформации, особенно у больных позднего репродуктивного и перименопаузального периода. Диагностика опухолевой трансформации ЭБ основана на установлении типовых этапов морфогенеза опухолевого роста.
Апробация и внедрение результатов работы в практику. Материалы диссертации доложены на Всероссийской конференции с международным участием «Современные проблемы клинической морфологии» (Санкт-Петербург, 2005); на V Всероссийской университетской научно-практической конференции молодых ученых и студентов по медицине (Тула, 2006); на II Международном молодежном медицинском конгрессе «Санкт-Петербургские научные чте-ния-2007»; на II конгрессе «Российский Медицинский Форум - 2007» (Москва, 2007); на IV Международном конгрессе по эндометриозу (Рим, Италия, 2009). Результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедр акушерства и гинекологии, патологической анатомии СПбГМА им. И. И. Мечникова, в прак-
8 тику гинекологического и патологоанатомического отделений клиник больницы им. Петра Великого. По теме диссертации опубликовано 46 научных работ, в том числе 10 в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, определенных ВАК РФ, главы в двух монографиях.
Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы о материалах и методах исследования, глав с результатами собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Список литературы состоит из 312 наименований, из них 118 работ принадлежит отечественным авторам и 194 - зарубежным. Материалы диссертации изложены на 390 страницах машинописного текста, иллюстрированы 100 таблицами и 59 рисунками.
