Введение к работе
Актуальность темы
В структуре акушерско-гинекологической заболеваемости инфекционные процессы занимают одно из ведущих мест, являясь причиной различных нарушений репродуктивной системы, приводящих к бесплодию, невынашиванию беременности, акушерской патологии (М.А. Farage et al., 2005; К.A. Workowski et al, 2010). Кандидозная инфекция занимает особое место в структуре инфекционной патологии ввиду ее высокой распространенности и повреждающего действия не только на половую систему, но и на органы и системы организма в целом (СМ. Healy et al., 2005; R.G. Greenberg et al., 2012).B этой связи к изучению ее различных аспектов приковано внимание врачей различных специальностей.
Применительно к акушерско-гинекологической практике особое место занимает рецидивирующий вульвовагинальный кандидоз (РВВК), как часть большой недостаточно изученной проблемы, имеющей не только медицинское, но и социальное значение (А.К. Мирзабалаева, 2005; D.R. Retzer, 2004).
Отсутствуют научно-обоснованные данные об эпидемиологических особенностях вульвовагинального кандидоза (ВВК) для нашей страны, о распространенности РВВК, факторах риска его развития в Российской популяции, частоте заболеваний у женщин различного возраста и др. Не уточнены микробиологические особенности заболевания, обусловленные С. не-albicans видами, не изучены особенности клинического течения ВВК, обусловленные различными видами возбудителя.
Дискутабельным является вопрос о роли иммунной системы при РВВК. Ряд авторов полагают, что диссеминация кандидозной инфекции в организме происходит на фоне изменения иммунной системы (A.G.Vonk et al., 2002; P. Fidel, 2007), однако детального изучения состояния системного и локального иммунитета при РВВК не проведено. Некоторые исследователи
(Н.В. Шабашова и соавт., 2006; М. Barousse, 2004) более значимыми для
возникновения рецидивов кандидозной инфекции считают факторы местного иммунитета. Это свидетельствует о разноречивости данных как о системном, так и локальном иммунитете при кандидозной инфекции в целом и РВВК, в частности. В ряде исследований показано, что женщины с генитальными инфекциями относятся к группе риска по развитию патологии шейки матки (В.И. Кисина, 2003; В.Н. Прилепская, 2006; О.Н. Жорж и соавт., 2008). Это же относится к кандидозной инфекции, однако причинно-следственная связь между процессами, происходящими во влагалище и их влиянием на шеечный эпителий не установлена (В.Н. Прилепская и соавт., 2003).
В течение последних двух десятилетий накоплен значительный опыт лечения РВВК, создано множество фармакологических средств направленного действия, но, несмотря на это, частота рецидивов заболевания остается высокой, а принципы противорецидивной терапии четко не определены (И.О. Макаров и соавт., 2012; J.M. Achkar et al., 2010).
Таким образом, в целом не решен ряд важных вопросов, касающихся эпидемиологии, патогенеза, диагностики, терапии, клинико-микробиологических, морфологических, иммунологических аспектов РВВК, которые исследовались в основном фрагментарно. Комплексный подход к изучению этих вопросов позволит раскрыть новые грани патогенетических особенностей заболевания и разработать современную тактику диагностики и лечения рецидивирующего ВВК с акцентом на его профилактику.
Цель исследования - повышение эффективности лечения пациенток с рецидивирующим вульвовагинальным кандидозомна основе изучения клинических, микробиологических, морфологических и иммунологических особенностей заболевания.
Задачи исследования:
1. Изучить эпидемиологические особенности и факторы риска
РВВК.
-
Изучить клинические особенности состояния нижнего отдела половых путей у женщин с РВВК.
-
Оценить состояние микробиоты влагалищапри РВВК с определением видовой структуры возбудителей.
-
Изучить состояние общего и локального иммунитета у женщин с РВВК, определить их роль в патогенезе и в прогнозе рецидивирования заболевания.
-
Разработать принципы этиопатогенетической терапии РВВК, оценить ее эффективность, проанализировать причины неэффективности лечения.
-
Разработать алгоритм диагностики и лечения РВВК.
Научная новизна
На обширном клиническом материале изучены эпидемиологические особенности РВВК: возрастные, социальные аспекты, особенности репродуктивного поведения женщин. Определены факторы риска развития данного заболевания. Показано, что РВВК характеризуется выраженными воспалительными и морфо функциональными изменениями в нижних отделах половых путей с формированием очаговых дистрофических изменений эпителия шейки матки, которые можно рассматривать в качестве преморбидного фона для развития патологии шейки матки. Выявлены видовые особенности структуры возбудителей РВВК с преобладанием С. albicans штаммов, преимущественно чувствительных к современным антимикотикам. Не чувствительные к современной терапии штаммы относятся к С. не-albicans видам, однако, определенная in vitro чувствительность гриба не всегда является предиктором клинической эффективности лечения РВВК.
Показано, что в патогенезе РВВК существенную роль играет изменение локального иммунитета, заключающееся в повышении уровней провоспалительных цитокинов (IL -6, ИФН-у, TNF-a) и снижении уровня
противовоспалительного цитокина IL-Юпри отсутствии достоверных
изменений показателей системного иммунитета. Выявлен
иммунологический маркер тяжести течения РВВК и частоты рецидивов заболевания.
Впервые применен метод ОТ-ПЦР для определения уровня экспрессии мРНК широкого спектра генов про- и противовоспалительных цитокинов в клетках слизистой влагалища у женщин с РВВК. Разработана математическая модель, позволяющая объективно диагностировать наличие локальной воспалительной реакции по профилю экспрессии мРНК генов цитокинов. Установлен прогностический маркер тяжести течения РВВК на основе оценки соотношения про- и противовоспалительных цитокинов в вагинальном содержимом у пациенток с РВВК.
Определена клинико-микробиологическая эффективность и частота рецидивов при применении традиционных и комбинированных методов лечения РВВК, проанализированы возможные причины случаев неэффективного лечения. Показано, что сочетанное применение системного антимикотика флуконазол и локально - интерферона является патогенетически обоснованным и позволяет сократить частоту рецидивов заболевания по сравнению с традиционными методами терапии РВВК.
Практическая значимость
Выявлены факторы риска рецидивирующего течения ВВК, усовершенствованы критерии диагностики данного заболевания, состоящие в применении комплексного подхода с включением как культурального метода, так и современной ПЦР диагностики в режиме реального времени, позволяющий изучить спектр сопутствующих инфекций. Важным для клинической практики является доказательство нецелесообразности определения чувствительности грибов С. albicans к антимикотическим средствам. Установлена тесная взаимосвязь клинических, цитологических и морфологических изменений структур нижнего отдела половых путей, включая шеечный эпителий с последующим формированием различной
патологии шейки матки. Показана целесообразность и прогностическая
значимость оценки состояния локального иммунитета у пациенток с РВВК. Предложен способ диагностики локальной воспалительной реакции при РВВК по уровню экспрессии мРНК генов иммунной системы. Выявлены прогностические маркеры высокого риска рецидивирования процесса и обоснована необходимость включения в комплекс лечения препаратов интерферона, что повышает эффективность лечения РВВК. Вместе с тем, применение системной иммуномодулирующей терапии у пациенток с РВВК нецелесообразно. На основании полученных результатов были разработаны принципы и алгоритм ведения пациенток с РВВК, предложены наиболее рациональные методы терапии, направленные на снижение частоты рецидивов заболевания.
Положения, выносимые на защиту:
-
РВВК встречается у каждой пятой пациентки, преимущественно раннего репродуктивного возраста, имеющих факторы риска в виде сахарного диабета, патологии щитовидной железы, частой заболеваемости гриппом и ОРВИ, при бессистемном применением антибиотиков и антимикотических средств и отсутствии адекватной противорецидивной терапии.
-
РВВК характеризуется воспалительными изменениями в нижних отделах половых путей (вульвитами, вагинитами, хроническими цервицитами), подтвержденными клиническими, цитологическими, морфологическими методами исследования; сопровождается дизурическими расстройствами (у каждой третьей пациентки), психосоматическими нарушениями и эмоциональной лабильностью у большинства пациенток (68,5%). Характерной особенностью РВВК является наличие очаговых дистрофических изменений в эпителии нижнего отдела половых путей с формированием на этом фоне различной патологии шейки матки, включая CIN (преимущественно легкой степени) - у каждой пятой пациентки.
-
Основным возбудителем РВВК является С. albicans (88%) в виде
монокультуры, подавляющее большинство штаммов которой (98%)
чувствительны к современным антимикотикам. Candida не-albicans виды, среди которых чаще всего выявляется С. glabrata, занимают небольшой удельный вес среди возбудителей РВВК и чувствительны к тем же антимикотикам в 38% наблюдений. Характерным является сочетание РВВК с вирусной инфекцией - у трети пациенток.
-
В развитии РВВК существенную роль играет изменение локального иммунитета: повышение уровней провоспалительных цитокинов (IL -6, ИФН-у, TNF-a) и снижение уровня противовоспалительного цитокина IL-10. Соотношение ИФН-y/IL-lO является маркером тяжести течения РВВК и частоты рецидивов заболевания.
-
Все использованные антимикотики высокоэффективны на этапе лечения эпизода обострения РВВК (95-97%). Сочетанное применение системного антимикотика (флуконазол) с препаратом интерферона (генферон) интравагинально является наиболее патогенетически обоснованным и эффективным, позволяя сократить частоту рецидивов заболевания в 4 раза по сравнению с другими методами терапии, что коррелирует с более выраженной положительной динамикой содержания цитокинов в вагинальных смывах.
Личный вклад автора
Автор принимала непосредственное участие в выборе направления исследования, постановке задач, клиническом обследовании и лечении пациенток, в сборе биологического материала, анализе всех результатов обследования и лечения. Соискателем разработаны специальные карты-опросники для сбора анамнеза, проведен анализ медицинской документации, статистическая обработка и научное обоснование полученных результатов. Соответствие диссертации паспорту научной специальности
Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.01 - «акушерство и гинекология». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования
специальности, конкретно пунктам 3, 4 и 5 паспорта акушерства и гинекологии.
Апробация работы
Основные положения работы доложены на X, XI, XII, XIII Всероссийских научных форумах «Мать и Дитя» (Москва, 2009,2010,2011, 2012), на Междисциплинарном микологическом форуме (Москва, 2009), 4 Регионарном научном форуме по вопросам акушерства, гинекологии и перинатологии «Дитя и мама» (Самара, 2009), IV Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 2010), I Общероссийской научно-практической конференции «Здоровье женщины» (Москва, 2010), III Междисциплинарной научно-практической конференции «Урогенитальные инфекции и репродуктивное здоровье: клинико-лабораторная диагностика и терапия» (Москва, 2010), на XXIII Международном конгрессе с курсом эндоскопии «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний» (Москва, 2010), на V региональной научно-практической конференции «Основные мероприятия и пути снижения материнской смертности в Сибирском федеральном округе в рамках национального проекта «Здоровье» (Новосибирск, 2011), на Всероссийских конгрессах «Амбулаторно-поликлиническая практика - новые перспективы, «Амбулаторно-поликлиническая практика: проблемы и перспективы (Москва, 2010, 2011), а также на World Congress of Sexually Transmitted Infections and AIDS 12шіШТІ (Нью-Дели, Индия, 2011), на научно-практической конференции «Сохранение репродуктивного здоровья женского населения. Амбулаторно-поликлиническая помощь» (Краснодар, 2012).
Обсуждение диссертации состоялось на межклинической конференции сотрудников научно-поликлинического отделения и других отделений Центра 07 ноября 2012 г., заседании апробационной комиссии Центра 19 ноября 2012 г. и Ученом совете Центра 04 декабря 2012 г.
Внедрение результатов работы в практику
Практические рекомендации, основанные на результатах исследования, используются в работе научно-поликлинического отделения ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России. Материалы диссертации используются в лекционном материале при обучении клинических ординаторов, аспирантов, повышении квалификации врачей, на семинарах, симпозиумах, форумах.
Публикации результатов исследования
По теме диссертации опубликованы 62 печатных работ, в том числе 17 статей в журналах, рецензируемых ВАК.
Структура и объем диссертации
