Введение к работе
Актуальность проблемы.
Гестоз является актуальной проблемой современного акушерства, занимая ведущее место в структуре материнской и перинатальной смертности (Стрижаков А.Н. и соавт., 2001; Кулаков В.И., 2006). По данным В.И.Кулакова (2006) частота гестоза составляет 21,6%, и не имеет тенденции к снижению. В структуре причин материнской смертности в Российской Федерации гестоз стабильно занимает второе место и составляет от 11,8 до 14,8%о (Савельева Г.М., Кулаков В.И., 1999). Гестоз остается и основной причиной перинатальной заболеваемости (64-78%) и смертности (18-30%) (Савельева Г.М., 1999).
До настоящего времени существует проблема в прогнозировании тяжести гестоза, что затрудняет выбор терапии, необходимой для различных форм гестоза, позволяющей адекватно влиять на его клинические проявления без ущерба для плода. Острота проблемы обусловлена и серьезными последствиями данной патологии. Характерные для гестоза изменения гемодинамики под влиянием родового стресса могут приобретать прогрессирующий характер (Савельева Г.М. и соавт., 1997), в частности, у женщин с гестозом в анамнезе в течение трехлетнего срока после родов обнаружены: гипертоническая болезнь (48,7%), миопия (18,7%), пиелонефрит (13,7%), нарушение жирового обмена (6,2%), и только в 12,5% случаев пациентки остались практически здоровы (Симанов И.В., Шалина Р.И., 2004).
Одной из основополагающих причин, приводящих к данной патологии по мере прогрессирования беременности, является нарушение процессов клеточной регуляции, обусловленное изменение продукции и функционирования ангиогенных факторов роста, обеспечивающих рост, развитие плаценты и формирование ее сосудистой системы (Anthony R.V. et al., 2001). Факторы роста представляют сложную систему местных специфических полипептидов, осуществляющих контроль пролиферации и дифференцировки различных видов клеток путем изменения их протеолитическои активности, играют важнейшую роль в межклеточном взаимодействии (Пальцев М.А., Иванов А.А., 1995; Cordon-Cordo С. et al., 1990; Antczak М. et al., 1997). В акушерской практике большое внимание уделяется факторам роста, контролирующим процессы деления и дифференцировки клеток с начальных этапов развития плаценты (Бурлев В.А. и соавт., 1999; Орлов А.В., 2006; Athanassiades A. et al., 1998; Hill D.J. et al., 1998). В настоящее время установлено, что система плацентарных факторов роста регулирует рост и функцию сосудов плаценты. С одной стороны, они являются стимуляторами ангиогенеза (сосудисто-эндотелиальный фактор роста, фактор роста плаценты), с другой - посредством аутокринного механизма регулируют метаболическую активность трофобласта (Орлов А.В., 2006; HerrF. et al., 2003).
В настоящее время гестоз рассматривается как мультисистемный синдром, характеризующийся вазоконстрикцией, метаболическими нарушениями, эндотелиальной дисфункцией, активацией коагулянтного каскада, усиле-
ниєм системы воспалительного ответа. Среди обозначенных нарушений ведущая роль отводится связи между эндотелиальной дисфункцией и гипертен-зией у беременных с гестозом; сам же патофизиологический механизм развития преэклампсии, по данным зарубежных авторов, предусматривает две стадии развития: 1 стадия - снижение плацентарной перфузии; 2 стадия - манифестация материнского синдрома (Roberts J.M. et al., 2003, 2004, 2005). Несмотря на всю привлекательность такого подхода, фактического материала, подтверждающего эти предпосылки крайне мало.
В последние годы исследования ряда авторов показали, что артериальная гипертензия беременных сопровождается выраженной дисфункцией эндотелия, отрицательная же динамика функционального состояния эндотелия - это маркер риска развития преэклампсии (Барабашкин А.В., Верткин А.Л., Ткачева О.М., 2000). В настоящее время коррекцию дисфункции эндотелия рассматривают как стратегическую линию эффективного предупреждения сосудистых осложнений и при лечении артериальной гипертензии отдают предпочтение лекарственным средствам, обладающим не только гипотензивным, но и органопротективным действием вследствие позитивного влияния на эндотелий.
В то же время, несмотря на значительный прогресс, достигнутый в медицине за счет внедрения современных технологий, эффективность диагностики и лечения гестоза остается сравнительно невысокой (Радзинский В.Е., 2004; Радзинский В.Е. и соавт., 2004; Радзинский В.Е. и соавт., 2006; Moretti М. et al., 2004).
Все вышеизложенное определило цель и задачи настоящего исследования.
Цель исследования:
Представить новую концепцию формирования гестоза у беременных и обосновать существование двух патофизиологических механизмов в его клинической реализации.
Задачи исследования:
Используя данные литературы и результаты собственных исследований представить гестоз как осложнение, проходящее две стадии в своем формировании и имеющее два различных патогенетических механизма.
Доказать, что I стадия гестоза формируется с ранних сроков беременности, имеет бессимптомное (скрытое) течение, в ее основе лежат нарушения экспрессии ангиогенных факторов и морфофункциональной перестройке спиральных артерий.
Показать, что клиническая манифестация на II стадии развития гестоза обусловлена прогрессирующей эндотелиальной дисфункцией, приводящей к снижению выработки эндотелием оксида азота с усилением экспрессии эндотелина-1, генерализованным спазмом сосудов, что сопровождается развитием полиорганной ишемии.
Провести клиническое исследование по использованию донора окси-
да азота - небиволола, как попытки терапевтического воздействия на патогенетический механизм формирования тяжелых форм гестоза.
Научная новизна работы.
Впервые:
в отечественных исследованиях рассматривается вопрос об этапности развития тяжелых осложнений у беременных, страдающих гестозом.
вводится понятие «ишемическая болезнь плаценты, указывающая на отклонение в тех процессах, которые связаны с развитием сосудистой системы, обеспечивающей питание маточно-фетоплацентарного комплекса, манифестация клинической картины гестоза в более поздние сроки беременности впервые представлена как проявление прогрессии и более тяжелой (по сравнению с нормой) эндотелиальной дисфункцией.
показано, что экспрессия оксида азота снижается, а эндотелина-1 увеличивается при развитии гестоза, что сопровождается повышением периферического сопротивления в сосудах материнского организма, ростом АД и снижением органной перфузии.
показано, что при проведении комплексной терапии гестоза с использованием донора оксида азота - небиволола стабилизационный эффект достигается за счет снижения экспрессии эндотелина-1 и роста экспрессии оксида азота.
Разработан способ прогнозирования акушерской патологии (получено решение о выдаче патента на изобретение № 2007122035/15(023994) от 27.03.2008).
Теоретическая и практическая значимость.
Изучение факторов роста и маркеров эндотелиальной дисфункции позволило выделить две стадии формирования гестоза: I стадия протекающая бессимптомно, обусловлена «ишемической болезнью плаценты» и II стадия -обусловлена прогрессирующей эндотелиальной дисфункцией сосудов материнского организма.
Формирование гестоза с самых ранних сроков беременности требует от женщин предварительного обследования и лечения не только отклонений в женской репродуктивной системе, но и экстрагенитальных. Это касается, прежде всего, метаболического синдрома, являющегося одной из причин эндотелиальной дисфункции.
При нарушении кровотока в маточных артериях в I половине беременности целесообразно определение в сыворотке крови фактора роста плаценты и при снижении его уровня по сравнению с нормой прогнозируется развитие гестоза в более поздние сроки гестации.
В процессе лечения гестоза традиционными средствами и с использованием донора оксида азота (небиволола) отмечается стабилизация АД, благодаря усилению выработки эндотелием сосудов вазодилататора (оксида азота) и снижению продукции вазоконстриктора (эндотелина-1).
Эффективность терапии гестоза и целесообразность ее дальнейшего проведения возможно при оценке изменения содержания оксида азота и эн-дотелина-1. Рост коэффициента N0/3T-1 указывает на положительный эффект, снижение - на его отсутствие.
Положения, выносимые на защиту:
Гестоз беременных протекает двухфазно с различными патогенетическими механизмами, обеспечивающими бессимптомное течение процесса в I половине беременности и манифестированием в более поздние сроки.
I фаза гестоза - «ишемическая болезнь плаценты» формируется с момента имплантации и продолжается более 20 недель и в ее основе лежат нарушения в формировании сосудистой системы и питании плаценты.
II фаза гестоза - «синдром патологической эндотелиальной дисфункции» развивается, как правило, в конце беременности (после 28 недели) и в его основе лежит полиорганная ишемия, обусловленная нарушением соотношения вазодилататоров и вазоконстрикторов.
При включении донора оксида азота - небиволола в схему лечения легких и средних форм тяжести гестоза, отмечается стабилизация АД и снижение тяжести эндотелиальной дисфункции.
Внедрение результатов в практику здравоохранения.
Полученные данные внедрены в работу отделения патологии беременных Ростовского НИИ акушерства и педиатрии, отделение патологии ГУЗ «Перинатальный Центр» г. Нальчика, МЛ ГУЗ «Родильный дом № 5» г. Ростова-на-Дону.
Апробация работы и личное участие автора.
Основные положения работы доложены:
на II Южно-Российском форуме акушеров-гинекологов (г. Ростов-на-Дону, 2005);
на форуме «Мать-дитя» (г. Казань, 2007);
- на VII Всероссийском съезде акушеров-гинекологов (г. Москва, 2008).
Автор принимала участие в выполнении всех подготовительных и
основных этапов работы. Лично автором выполнен анализ состояния вопроса по данным литературы, осуществлялся набор. Автор лично участвовала в клиническом исследовании и лечении беременных. Диссертантом проведена статистическая обработка полученных данных, на основе которых сделаны научные выводы и предложены практические рекомендации.
Публикации.
По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ, в том числе, 1 в журналах, включенных в перечень ВАК МО и науки РФ. Получено решение о выдаче патента на изобретение № 2007122035/15(023994) от 27.03.2008.
Структура и объем диссертации.
