Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современное представление о причинах развития, диагностике, профилактике и лечении постменопаузального остеопороза (обзор литературы) 17
1.1. Роль эстрогенов в ремоделировании костной ткани 17
1.2. Роль генетических факторов в развитии постменопаузального остеопороза 21
1.2.1. Гены предрасположенности к остеопорозу 24
1.3. Роль других факторов в развитии постменопаузального остеопороза 31
1.4. Диагностика постменопаузального остеопороза 35
1.4.1. Рентгенологические методы 35
1.4.2. Лабораторная диагностика нарушений костного и минерального обменов 38
1.5. Современные методы профилактики и лечения постменопаузального остеопороза 40
1.5.1. Место заместительной гормональной терапии в профилактике и лечении постменопаузального остеопороза 40
1.5.2. Роль других фармакологических средств в профилактике и лечении постменопаузального остеопороза 49
Глава 2. Материалы и методы исследования 54
2.1. Характеристика обследованных основных групп и групп сравнения 54
2.2. Методы исследования 58
2.2.1 .Определение минеральной плотности костной ткани 58
2.2.2. Лабораторные методы исследования 63
2.2.3. Генетические методы исследования 66
2.2.4. Метод сбора анамнеза 72
2.2.5. Метод оценки менопаузальных симптомов 72
2.2.6. Математические методы анализа 74
Глава 3 Результаты клинического, лабораторного и инструментального обследования женщин групп сравнения 77
3.1. Результаты клинического, лабораторного и инструментального обследования женщин репродуктивного возраста 77
3.1.1. Клиническая характеристика обследованных 77
3.1.2. Лабораторная характеристика обследованных 81
3.1.3. Результаты определения минеральной плотности костной ткани у женщин репродуктивного возраста 83
3.2. Результаты клинического, лабораторного и инструментального обследования женщин пременопаузального возраста 94
3.2.1. Клиническая характеристика обследованных 94
3.2.2. Результаты лабораторного обследования 97
3.2.3. Результаты определения минеральной плотности костной ткани у женщин пременопаузального возраста 98
Глава 4. Результаты клинического, лабораторного и инструментального обследования женщин с гипоэстрогенемией 105
4.1. Результаты клинического, лабораторного и инструментального обследования женщин в постменопаузальном периоде 105
4.1.1. Клиническая характеристика обследованных 105
4.1.2. Результаты лабораторного обследования женщин в постменопаузе 122
4.1.3. Оценка минеральной плотности костной ткани у женщин в постменопаузе 127
4.2. Результаты клинического, лабораторного и инструментального обследования женщин после билатеральной овариоэктомии 138
4.2.1. Клиническая характеристика обследованных 138
4.2.2. Результаты лабораторного обследования 156
4.2.3. Оценка минеральной плотности костной ткани у женщин с постовариоэктомическим синдромом 165
Глава 5. Результаты генетических исследований 174
5.1. Оценка генотипов и аллелей гена рецептора витамина D3 174
5.2. Оценка генотипов и аллелей гена а 1 цепи коллагена I типа 182
5.3. Оценка генотипов и аллелей гена рецептора кальцитонина 189
5.4. Оценка генотипов и аллей гена рецептора эстрогенов 1 192
5.5. Оценка взаимосвязи генотипов гена рецептора витамина D3 и гена рецептора эстрогенов 1 200
Глава 6. Результаты медикаментозного лечения остеопении и остеопороза у женщин в постменопузальном периоде и с постовариоэктомическим синдромом 203
6.1. Результаты применения препаратов кальция и витамина D3 для лечения остеопении у женщин в постменопаузе и после овариоэктомии 203
6.2. Результаты применения заместительной гормональной терапии половыми стероидными гормонами в сочетании с препаратами кальция и витамина D3 в лечении остеопении и остеопороза у женщин после билатеральной овариоэктомии 216
6.3. Результаты применения заместительной гормональной терапии половыми стероидными гормонами в сочетании с препаратами кальция и витамина D3 в лечении остеопении и остеопороза у женщин в постменопаузалыюм периоде 241
6.4 Алгоритм обследования пациенток в менопаузе для выявления нарушений костного обмена 260
Обсуждение 264
Выводы 294
Практические рекомендации 297
Список использованной литературы 299
- Гены предрасположенности к остеопорозу
- Результаты определения минеральной плотности костной ткани у женщин пременопаузального возраста
- Оценка генотипов и аллей гена рецептора эстрогенов 1
- Алгоритм обследования пациенток в менопаузе для выявления нарушений костного обмена
Гены предрасположенности к остеопорозу
Предполагается, что развитие ОП вызывается недостаточной или несбалансированной работой многих десятков генов, однако роль каждого гена в этиологии заболевания определена недостаточно четко [Баранов B.C. и соавт., 2000; Ralston S.H., 1999; 2002]. В ходе исследований был идентифицирован ряд генов-кандидатов (табл. 1.1), которые можно разделить на пять основных категорий: гены, ответственные за гомеостаз кальция; гены, мутации в которых приводят к гормональной дисфункции; гены ответственные за метаболизм и регуляцию остеобластов и остеокластов; гены, белковые продукты которых входят в матрикс костной ткани и гены, ответственные за липопротеиновый обмен [Айламазян Э.К. и соавт., 2003].
Ген рецептора кальцитонина. Кальцитонин - пептидны гормон, секретируется парафоллнкулярными клетками щитовидной железы в ответ на увеличение содержания ионов Са в плазме. Кальцитонин снижает концентрацию ионов Са в сыворотке, предотвращая гиперкальциемию, что привдит к снижению активности остеокластов и уменьшению вымывания Са из костного матрикса. Кальцитонин ингибирует образование новых остеокластов и снижает резорбцию Са в почечных канальцах. Эффекты кальцитонина обусловлены его воздействием на специфические кальцитониновые рецепторы клетки, близкие по структуре рецепторам паратгормона и секретина [Айламазян Э.К. и соавт., 2003]. При изучении влияния полиморфизма гена CALCR на риск развития ОП получены противоречивые сведения. В работах L. Masi с соавторами (1998), проведённых на 307 постменопаузальных женщинах Италии, показано, что у женщин с генотипом ТТ МПКТ позвонков достоверно ниже, чем у женщин с генотипами ТС и СС. Интересно отметить, что в данных иследованиях частота распределения аллелей и генотипов существенно отличались от частот, выявленных у Японских жителей. В Японии частота встречаемости аллеля С достигала 90%, в то время как в Италии она не превышала 42% [Беневоленская Л.И., Финогенова С.А., 2003; Arai Н., et al., 1997]. В то же время ряд авторов указывает, что женщины именно с генотипом СС имели достоверно более низкую МПКТ в поясничном отделе позвоночника, в то время как для других частей скелета никакой зависимости вообще не было найдено [Айламазян Э.К. и соавт., 2003].
Дальнейшие исследования показали, что переломы костей запястья или позвоночника, связанные с ОП, достоверно реже встрчаются у гетерозигот Т/С по сравнению с гомозиготами (Т/Т или С/С). Это позволило предположить, что именно генотип ТС является протективным фактором, способствующим сохранению МПКТ и защищающим организм от развития ОП [Айламазян Э.К. и соавт., 2003].
Ген а 1-цепи коллагена I типа. Как известно, главным белком костного матрикса является коллаген I типа. Структурно он образован из al- и а2-полипептидных цепей, синтез которых детерминируется двумя соответствующими генами: Collal и Colla2. Показано, что мутации в этих генах обусловливают такое тяжелое наследственное заболевание, как несовершенный остеогенез.
Молекулы коллагена тип 1 состоят из трех спирально скрученных полипептидных цепей - двух al и одной а2. Коллаген тип 1 относится к фибриллярным или интерстициальным белкам. Его фибриллы входят в состав соединительной и костной тканей. Помимо остеобластов,коллаген тип 1 вырабатывают также фибробласты, хондробласты и ретикулярные клетки. В норме при формировании коллагенового волокна происходит объединение 2х цепей проколлагена al и одной цепи проколлагена а2 в спиральный гетеротример. При нарушении нормального соотношения al и а2 цепей (2:1) стуктура коллагенового волокна нарушается. Вместо обычного гетеротримера возникают гомотримеры молекулы коллагена, состоящие из трех цепей проколлагена al, что сопровождается нарушением процессов минерализации костного матрикса. Именно такая мутация (G полиморфизм) описана для гена COLlal. Вследствие этой мутации, расположенной в регуляторной области гена COLlal, синтезируется избыточное число цепей проколлагена al, что ведет к появлению функционально неполноценных коллагеновых волокон [Айламазян Э.К. и соавт., 2003].
Исследование чешских ученых, в котором участвовало 159 женщин в постменопаузе, показало, что риск остеопоротических переломов запястья у гетерозигот Ss в 2,4 раза выше, а гомозигот ss в 2,8 раза выше по сравнению с SS гомозиготами [Weichetova М. et al., 2001]. В исследовании, проведенном в Испании, на выборках численностью 98 женщин без ОП, 146 женщин с ОП, но без переломов и 75 женщин с ОП и переломами было обнаружено, что риск развития переломов у носителей ss-генотипа почти в 6 раз выше, чем у Ss-гомозигот [BernadM., et al., 2001]. Австрийскими исследователями на 350 парах мать-дочь было выявлено, что генотип ss ассоциирован с низкими значениями МПКТ в обеих генерациях, в связи с чем носительство аллеля s в одинарной или двойной дозе, по мнению авторов, должно повышать риск возникновения остеопоротических переломов [Obermayer-Pietsch В.М. et al., 2001]. Мета-анализ данных, полученных на выборке из 5041 человек в 16 научных центрах, подтвердил связь МПКТ и частоты остеопоротических переломов с Spl-полиморфизмом гена Collal. Установлено, что МПКТ позвоночника и шейки бедра была ниже у носителей генотипов Ss и ss по сравнению S-гомозиготами. Риск остеопоротических переломов для генотипа Ss составил 1,57, а для генотипа ss — 2,3, т. е. выявлен отчетливый эффект наличия аллеля s [Mann V., Ralston S.H.,2001].
Отмечается выраженная вариабельность в распределении частоты аллеля s в различных популяциях, которая коррелирует с частотой переломов. По сравнению с рядом европейских популяций (Франция, Великобритания, Нидерланды, Дания) значительно снижена частота аллеля s в популяциях Африки, Китая и Кореи, где отмечается и более низкая частота остеопоротических переломов [Beavun S., et al., 1998].
Таким образом, большинство авторов указывают на связь аллельных вариантов гена Collal с МПКТ и частотой переломов, но степень этой связи во многом зависит от распространенности того или иного аллеля в популяции.
Ген рецептора витамина D. Рецептор витамина D, как и другие ядерные рецепторы, регулирует транскрпцию генов гормональной зависимости путем связывания с их периферическими регуляторными последовательностями, получившими название элементов ответа витамина D. В настоящее время обнаружено несколько генов, находящихся под контролем кальцитриола. В гене VDR3 идентифицированы несколько различных мутаций (полиморфизмов). Однако, сведения об их корреляции с развитием ОП и состоянием МПКТ неоднозначны [Айламазян Э.К. и соавт., 2003]. Существенным вкладом в изучение генетической детерминации ОП и выявление конкретных вовлеченных генов явилась работа N.A.Morrison и соавт. (1994), в которой было показано, что наблюдаемые различия индивидуумов по МПКТ связаны с существованием разных аллельных вариантов гена VDR3. Однако, она касалась МПКТ проксимального отдела бедра, лучевой кости, но не поясничного отдела позвоночника. S.Ferrari и соавт (1998) подтвердили влияние генотипов гена VDR3 на формирование низкой МПКТ у женщин белой и черной расы в постменопаузе. Противоречивые результаты принесли и выполненные вскоре работы на различного рода выборках лиц, не состоящих в родстве. Так, при исследовании МПКТ шейки бедра B.L. Riggs и соавт. (1995) нашли различия по МПКТ между обладателями разных VDR-генотипов в более молодой группе, но они не обнаружились у лиц старше 70 лет. P.Garnero и соавт. (1996, 1997) не обнаружили эффекта гена VDR на МПКТ при обследовании женщин в пре- и постменопаузе. Разнообразие данных по взаимоотношению аллелей гена VDR с МПКТ нашло свое отражение в мета-анализах [Sowers ML, 1998; Gong G., Stern M.S. et al., 1999]. G.Gong и соавт. (1999) отобрали 75 статей и тезисов, содержащих достаточно надежные данные. В качестве положительного результата рассматривались работы, в которых было найдено, что аллели b, Т и F при сравнении с аллелями В, t и f ассоциировались с одним из следующих эффектов: более высокими значениями МПКТ, более высоким ответом на лечение витамином D3 или более высоким уровнем всасывания кальция; с более низкой скоростью костного обмена, с более низкой частотой переломов. Было показано, что случайное получение «положительных» результатов в 23 из 67 работ, где изучалась МПКТ позвоночника, и в 22 из 51 работы, где исследовалась МПКТ бедра [Мякоткин В.А., Беневоленская Л.И., 2003]. Является маловероятным, что позволяет признать наличие ассоциаций той или иной степени значимости МПКТ с VDR-генотипами. Некоторые итоги проведенных исследований гена VDR подводит М.Sowers (1998), считая, что противоречивые результаты, полученные при изучении связи МПКТ с аллельным полиморфизмом этого гена закономерны поскольку ОП является мультифакториальным заболеванием.
Результаты определения минеральной плотности костной ткани у женщин пременопаузального возраста
Анализ значений Z критерия продемонстрировал некоторое его снижение у женщин в пременопаузе относительно популяционной нормы, хотя можно было бы ожидать большие его изменения с учетом отрицательной динамики Т критерия у женщин данного возраста (табл. 3.8). Снижение Z критерия в большей степени проявляется в поясничном отделе позвоночника (Z критерий в L1-L4 96,3+1,0%), в меньшей - в проксимальном отделе бедра (98,5+1,7%). Интересно, что в поясничном отделе позвоночника Z показатель равномерно снижен во всех поясничных позвонках (в L1 -98,6+1,3%, L2 - 98,3+0,9%, L3 - 96,2+1,1%, L4 - 93,5+1,2%), в то время как в бедре снижение наблюдается лишь в промежуточном отделе (96,1+1,7%). В дистальном отделе предплечья значения МПКТ соответствуют возрастной популяционной выборке.
Произведено сравнение МПКТ у женщин 45-49 лет с базой данных остеоденситометра и с показателями у обследованных репродуктивного возраста, проживающих в Санкт-Петербурге. Средние значения минеральной плотности костной ткани у женщин в пременопаузе находились в пределах нормы, но несколько ниже, чем у пациенток более молодого возраста. В регионе L1-L4 плотность ткани составила 0,973+0,01 г/см , что ближе всего по значению к МПКТ у женщин 20-24-х лет и достоверно ниже значений костной массы у женщин других возрастных групп: 25-29 лет (р 0,001), 30-34-х лет (р 0,001), 40-44-х лет (р 0,05). В субрегионах поясничного отдела позвоночника МПКТ колебалась от 0,833+0,02 в зоне L1 до 1,007+0,1 в области L4 (рис. 3.4.). Четвертый поясничный позвонок характеризуется наибольшей плотностью как у женщин в пременопаузе, так и в репродуктивном периоде.
В проксимальном отделе бедра МПКТ так же, как и у женщин репродуктивного возраста, оказалась несколько ниже, чем в поясничном отделе позвоночника и составила в среднем 0,924+0,02 г/см . По сравнению с минеральной плотностью ткани проксимального отдела бедра у женщин более молодого возраста, обследуемые в пременопаузе имеюли снижение показателя, хотя и не так выражено, как в поясничном отделе позвоночника.
Так, МПКТ в данном отделе скелета незначительно меньше, чем в 20-24 и 40-44 года, недостоверно меньше, чем в 25-29 лет и достоверно ниже, чем в 30-34 года (р 0,001) и 35-39 лет (р 0,01). При анализе распределения МПКТ внутри отдела скелета выявлено, что наименьшая костная масса определяется в зоне Уарда (0,715+0,02 г/см ) и большого вертела (0,713+0,02 T/CMZ), наибольшая - в промежуточном отделе бедра (1,066+0,02 г/см ), что также совпадает с распределением МПКТ в субрегионах проксимального отдела бедра у более молодых женщин (рис. 3.4, табл. 3.8).
Дистальный отдел предплечья характеризуется самой невысокой минеральной плотностью из всех отделов скелета аналогично выявленным его особенностям в других группах. Самая низкая МПКТ зарегистрирована в проксимальной трети (0,420+0,01 г/см ), максимальная — в дистальной трети (0,681+0,01 г/см ) предплечья. Средний показатель минеральной плотности в целом в отделе составил 0,566+0,01 г/см , что достоверно меньше, чем у женщин 30-34 лет (р 0,001). Значительных различий со значениями МПКТ у женщин других возрастных групп в этом отделе скелета выявлено не было.
Изменение абсолютных значений минеральной плотности нашло свое отражение и в динамике значений Т критерия. Средние значения Т-критерия у женщин данной группы находились в пределах от 0,13+0,15 в проксимальной трети предплечья до -0,92+0,11 в зоне L4, что несколько ниже, чем у женщин более молодого возраста. В зоне L1-L4 Т-критерий, соответствующий нормальной МПКТ (среднее значение -0,03+0,09 SD) выявлен у 54 пременопаузальных женщин (65,6%), остеопении (среднее значение -1,45+0,05 SD) - у 40 (32,3%) и остеопорозу (среднее значение -2,69+0,41 SD) - у 2-х пациенток (2,1%) (табл. 3.9, рис. 3.5). В области проксимального отдела бедра Т-критерий, характеризующий МПКТ как нормальную, выявлен у 67 женщин (69,8%) (среднее значение 0,02+0,12 SD), соответствующий остеопении - у 29 (30,2%) (среднее значение -0,49+0,08 SD). Значений Т-критерия меньше -2,5 SD в данном отделе выявлено не было. В области дистального отдела предплечья Т-критерий, соответствующий нормальной МПКТ выявлен у 85 женщин (88,6%) (среднее значение 0,24+0,09 SD), характеризующий остеопению - у 8 (8,3%) (среднее значение -1,14+0,09 SD) и выявляющий остеопороз - у 3 (3,1%) (среднее значение -2,89+0,47 SD).
Данные показатели отличаются от таковых в других возрастных группах. Обнаружено, что встречаемость остеопении в поясничном отделе позвоночника у женщин в пременопаузе в 3,9 раза выше, чем в возрасте 20-24 года (I группа) и 40-44 года (V группа), в 5,2 раза выше, чем у женщин 35-39 лет (IV группа) и в 15,5 раз выше, чем в 25-29 лет (II группа). При обследовании пациенток в возрасте 30-34-х лет (III группа) данных за остеопению выявлено не было. Заслуживает внимание тот факт, что у 2-х здоровых женщин (2,1%) в пременопаузе выявлен остеопороз поясничного отдела позвоночника, что не наблюдалось при обследовании женщин раннего и позднего репродуктивного возрастов.
Таким образом, полученные данные свидетельствуют о достоверном (р 0,05) снижении костной массы у пациенток в пременопаузе по сравнению с обследованными женщинами репродуктивного возраста. По абсолютным значениям МПКТ у пациенток в пременопаузе ближе всего к плотности костной ткани у женщин 20-24 лет, когда, как мы предполагаем, у наших обследованных формирование "пика" костной массы еще не закончено. Снижение МПКТ до менопаузы возникает неравномерно в различных регионах скелета. В большей степени подвержены изменениям центральные отделы скелета, где преобладает губчатая ткань, имеющая высокую чувствительность рецепторов к половым стероидам и раньше других реагирующая на дефицит эстрогенов. По данным настоящего исследования у 41,7% женщин в пременопаузе остеопения выявлена в поясничном отделе позвоночника. Среди факторов риска снижения МПКТ в данной возрастной группе выявлены: снижение физической активности (RR=3,17; OR=19,2), курение более десяти сигарет в день (RR=11,4; OR=14,4), нарушения менструального цикла (RR=4,82; OR=7,0), ИМТ ниже 22 кг/см2 (RR=1,6; OR=2,6. По нашим данным, все позвонки у обследованных женщин относительно равномерно подвержены потерям МПКТ. У двух женщин снижение МПКТ, соответствующее остеопорозу, обнаружено в позвоночнике при умеренной потере костной ткани в бедре и слабо выраженном снижении в дисталыюм отделе предплечья. Следует упомянуть, что в проксимальном отделе бедра остеопения так же определена у достаточно большого количества обследованных (30,2%), но типичными для снижения МПКТ в этом отделе были лишь зона Уарда и область большого вертела. Данный факт свидетельствует, по-видимому, о влиянии локальных причин на костный обмен в указанных субрегионах.
Оценка генотипов и аллей гена рецептора эстрогенов 1
Исследование проводилось у 154 женщин с гипоэстрогенемией, среди них 77 пациенток в постменопаузе (III группа) и 77 пациенток после овариоэктомии (IV группа). Пациентки с МПКТ, соответствующей норме, составили 30 человек, с остеопенией - 83, с ОП - 41. Данные генетического обследования пациенток с гипоэстрогенемией сравнивали с группой популяции (п=138) Северо-Западного региона России.
Анализ распределения генотипов и аллелей гена ER производился прежде всего в зависимости от причины наступления менопаузы. В таблице 5.9 отражены данные по частоте встречаемости аллелей и аллельных вариантов в группах наблюдения. Распространенность генотипов гена ER1 оказалась близкой в основной и популяционной группах. Похожесть двух групп по генотипическим признакам даже более выражена, чем в исследованиях предыдущих генов. Отличия выявлены по частоте встречаемости XX: в основной группе гомозгот по аллелю X гена ER1 в 2 раза больше, чем в популяционной группе (р 0,05). Гетерозигот Хх в популяционной группе в 1,4 раза больше, чем в группе СПОЭ (р 0,05). Гомозигот хх встретилось в IV группе на 14,3% больше, чем в III и на 15,6% больше, чем в популяции.
Проведен анализ встречаемости того или иного генотипа гена ER1 в зависимости от уровня МПКТ в III и IV группах вместе. Полученные данные приведены в таблице 5.10. У женщин с нормальной МПКТ несколько чаще (на 14%) встречается генотип XX. У женщин с остеопорозом на 13% чаще обнаружен генотип хх (р 0,05). Аллель х у женщин с ОП в постменопаузе составляет 68,3%, в то время как аллель X — в 31,7%, что в 2,1 раза чаще. У женщин с остеопенией наблдается тенденция к преобладанию генотипа хх и аллеля х. Так, гомозиготы по аллелю х гена ER1 при остеопении всречаются в 2,6 раза чаще, чем гомозиготы по аллелю X. Установлено, что носители генотипа хх имеют высокий риск развития ОП при возникновении гипоэстрогенемии (RR=4,7; OR=8,0).
Также проведен анализ встречаемости того или иного генотипа гена ER1 в зависимости от уровня МПКТ отдельно в группах женщин в постменопаузе и с СПОЭ. Выявлено, что гомозиготы по аллелю х имеют наименьшую костную массу в обеих группах: как вступившие в менопаузу естественным путем, так и после билатеральной овариоэктомии. Данный факт особенно демонстративен при анализе Z-критерия, т.е. при сравнении минеральной плотности костной ткани обследуемой пациентки с женщиной того же возраста из референсной базы остеоденситометра (рис. 5.8). При проведении анализа по частоте встречаемости аллея Р и р и их генотипов в зависимости от степени снижения МПКТ в III и IV группах наблюдения достоверных различий не получено. Генотипы РР, Рр и рр распределены достаточно равномерно во всех подгруппах.
При проведении оценки уровня МПКТ в зависимости от наличия того или иного аллельного варианта гена ER1 обнаружено, что женщины с аллельным вариантом ррхх имеют повышенный риск развития ОП при возникновении гипоэстрогенемии (RR=1,72; OR=4,2) (табл. 5.10). У носителей других аллельных вариантов не удалось выявить достоверного риска снижения костной массы в постменопаузе. Следует подчеркнуть, что при анализе влияния сочетания аллельных вариантов гена ER1 на степень снижения МПКТ при гипоэстрогенемии прослеживается влияние аллеля х, которое более выражено у женщин после билатеральной овариоэктомии, чем в постменопаузе. Более наглядно данный факт демонстрирует анализ Z-критерия, сравнивающий МПКТ обследуемых пациенток в области позвоночника со сверстницами (Рис. 5.9).
В то же время при анализе скорости снижения костной массы у женщин с гипоэстрогенехмией зависимости от аллельных вариантов гена ER1 не получено. В данном исследовании группу женщин с низкой скоростью снижения МПКТ (до 3% в зоне L1-L4 за 12 месяцев, в среднем -2,2+0,09%), по данным DEXA в динамике составили 53 пациентки (28 с СПОЭ и 25 - в постменопаузе) и с высокой скоростью потери МПКТ ( 3%, в среднем — 3,9+0,09%) - 47 женщин (34 с СПОЭ и 13 - в постменопаузе). Расчет снижения МПКТ проводился на основании анализа минеральной плотности в О г/см , когда изначальная МПКТ принималась за 100%. В группе незначительных потерь МПКТ генотип хх встретился у 23 человек (43,4%), XX - у 10 (18,9%), Хх - у 20 (37,7%), РР - у 11 (20,8%), Рр - у 28 (52,8%), рр — у 14 (26,4%). В группе женщин с резким снижением МПКТ за 12 месяцев распространенность генотипов составила: хх - у 20 человек (42,6%), XX — у 7 (14,9%), Хх - у 20 (42,6%), РР - у 11 (23,4%), Рр - у 23 (48,9%), рр - у 13 (27,6%).
Также, как и при изучении генов VDR3, COLlal, CTR в данном исследовании проведена оценка скорости костного обмена по уровню биохимических маркеров и ассоциируемых с ними аллельных вариантов. Не выявлено взаимосвязи между тем или иным генотипом гена ER1 и уровнем в сыворотке паратгормона, эстрадиола, остеокальцнна. Повышенный уровень дезоксипиридинолина, характеризующий высокий обмен костной ткани и коррелирующий с определенными генотипами генов COLlal и VDR3, не демонстрирует подобной зависимости с аллельными вариантами гена ER1.
В дальнейшем проведен анализ встречаемости аллельных вариантов гена ER1 с зависимостью от гинекологической патологии, которая имела место в определенные периоды репродуктивного возраста у женщин III и IV групп или явилась причиной овариоэктомии. В таблице 5.11 приведены данные по заболеваниям, которые могут возникнуть на фоне сниженной функции яичников, либо сами приводят к относительной гипоэстрогенемии. Позднее становление менструального цикла у большинства пациенток сочеталось с периодами олиго- или аменорей. В графе «бесплодие» приведены только те случаи, где был исключен трубно-перитонеальный фактор бесплодия. Под «ранней менопаузой» понимается наступление менопаузы в возрасте до 45 лет без хирургического вмешательства на яичниках.
Обращает на себя внимание тот факт, что все пациентки с ранней менопаузой имеют аллель х, из них 5 человек (83,3%) - гомозиготы хх и одна женщина (27,7%) - гетерозигота. Аналогичная картина распространенности аллеля х наблюдается у женщин с поздним менархе, нарушениями менструального цикла и бесплодием. Так, гомозигот по аллелю х среди женщин с бесплодием на 14,2% больше, чем в популяции, с эндометриозом — на 14,6%, кистами яичников - на 23,1%, миомой матки - на 28,3%, нарушениями менструального цикла - на 14,9%, ранней менопаузой - на 44,9%. Гаплотипов, специфичных для развития того или иного гинекологического заболевания, мы не обнаружили.
Таким образом, по данным настоящего исследования, аллель х представляется доминирующей в формировании низкой МПКТ у женщин с эстрогендефицитным состоянием. Однако не выявлено взаимосвязи этого или другого аллеля со скоростью снижения МПКТ как по данным остеоденситометрии, так и по уровню биохимических маркеров костного обмена. На наш взгляд, заслуживают внимание два факта, обнаруженные при анализе распространенности аллеля х внутри основных и популяционной групп. Во-первых, аллель х чаще встречается у женщин после билатеральной овариоэктомии, чем у пациенток в естественной менопаузе и популяции (Табл. 5.9). Во-вторых, носительство генотипа хх увеличивает риск развития ряда гинекологических заболеваний в 2 раза по сравнению с популяционной группой (RR=1,51, OR=2,2) и более чем в 10 раз по сравнению с носителями генотипа XX (RR=5,2; OR=10,96). Аналогично возрастает риск развития ОП при гипоэстрогенемии у носителей генотипа хх (RR=4,7; OR=8,0).
В дальнейшем проведен анализ взаимосвязи генотипов генов VDR3, COLlctl, CTR и ER1. Взаимосвязь обнаружена только между функционально неполноценными генотипами по генам VDR3 и ER1.
Алгоритм обследования пациенток в менопаузе для выявления нарушений костного обмена
На основании проведенного исследования нами разработана схема обследования пациенток в менопаузе для выявления ранних изменений костного обмена проведения дифференциального диагноза с другими заболеваниями, которые могут являться причиной остеопатии и определении места ЗГТ в коррекции указанных нарушений (рис 6.13). Мы базируем наш скромный опыт на знание рекомендаций по диагностике и лечению постменопаузального ОП ведущих научных и врачебных ассоциаций мира: Американской ассоциации Эндокринологов (ААСЕ, 2003), Руководству по ведению пациентов после 65 лет (www.nzgg.org.ru, 2004), практическом руководстве Канадской ассоциации врачей (CMAJ, 2002), Северо-Американской Ассоциации по менопаузе (Menopausae, 2002), Национальной организации по остеопорозу (http:// is.partners.org/ handbook/ quarkfiles/ osteo/ osteo print.asp, 2004), клинических рекомендациях Российской ассоциации по остеопорозу (Беневоленская Л.И., 2005). Считаем возможным предложить выполнение остеоденситометрии (DEXA) всем женщинам в первый год менопаузы. Наши данные подтверждают представление об этом методе как высокоинформативном и точном. Также в процессе исследования мы показали сопоставимость данных МПКТ женщин репродуктивного и пременопаузального возрастов, проживающих в Санкт-Петербурге с референсной базой остеоденснтометра. Определенной новизной является рекомендация о проведении генотипирования для определения тактики ведения пациентки при вступлении в менопаузу, основанной на собственных данных о значительном повышении риска развития остеопороза при носительстве определенных аллельных вариантов генов: гена-рецептора витамина D3, гена Col I al, гена-рецептора кальцитонина, гена а-рецептора эстрогенов. Так, в случаях нормальной МПКТ знание о генетической предрасположенности к развитию остеопороза поможет врачу и пациентке сделать выбор в пользу ЗГТ. При выявлении остеопении в ряде случаев информация о результатах генотипирования совместно с данными Z-критерия DEXA поможет усомниться в единственной причине нарушений костного обмена. При установленном диагнозе ОП в ранней постменопаузе прежде всего все усилия должны быть приложены для организации комплексного лабораторного обследования пациентки с целью исключения причин вторичного остеопороза. В этих случаях генотипирование не будет определять тактику ведения пациентки до тех пор, пока не будут отвергнуты все возможные заболевания, влияющие на костный обмен.
В предложенном алгоритме мы также считаем необходимым указать место ЗГТ, препаратов кальция и витамина D3 в профилактике и лечении остеопенического синдрома.. Несмотря на полученные сведения о стойких прибавках костной массы во всех регионах скелета в процессе применения ЗГТ, мы отчетливо понимаем, что этот эффект недостаточен для создания запаса прочности кости при ОП и профилактики переломов за короткий период лечения. Поэтому при выявлении остеопороза в менопаузе или недостаточном эффекте ЗГТ в течение 12 месяцев лечения остеопении рекомендуется комбинация ЗГТ с другими антирезорбтивными препаратами.
