Введение к работе
Актуальность проблемы
Проблема бесплодного брака имеет в настоящее время не только медицинское, но также социально-демографическое и экономическое значение. По данным экспертов ВОЗ около 100 млн. супружеских пар бесплодны, и их число с каждым годом увеличивается. В России в 2006г. бесплодие зарегистрировано у 394 женщин на 100000 женского населения (Адамян Л.В., 2008). В большинстве случаев причины нарушения фертильности – приобретенные. По данным литературы среди причин, приводящих к бесплодию, преобладает трубно-перитонеальный фактор, частота которого составляет 35-40% (Краснопольская К.А., 1999; Кулаков В.И., 2005; Анчокова М.Х., 2007; Сухих Г.Т., 2008).
В настоящее время признано, что программа ЭКО и ПЭ является эффективным методом лечения бесплодия (Савельева Г. М., 2000; Калугина А.С., 2008; Калинина Е.А., 2009). Благодаря вспомогательным репродуктивным технологиям (ВРТ) в мире родилось уже около 3 миллионов человек (Шарапова О.В., 2009). В России в 2007 году проведено более 20 тысяч лечебных циклов ВРТ. При этом более 1,5 млн. человек нуждаются во вспомогательных репродуктивных технологиях (Кузьмичев Л.Н., 2009). Повышение безопасности методов ВРТ является актуальной задачей современной репродуктивной медицины.
Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) является одним из наиболее тяжелых осложнений вспомогательных репродуктивных технологий (Корнеева И.Е., 2009; Щербакова Л.Н, 2010; Rizk B., 2006). По данным регистра центров ВРТ в России частота развития синдрома гиперстимуляции яичников к 2007 г. снизилась более чем в 1,5 раза по сравнению с 2003 г., продолжая оставаться на высоком уровне. СГЯ неблагоприятно влияет на здоровье женщины и течение наступившей беременности. Частота СГЯ различной степени тяжести, по данным литературы, составляет до 20% на цикл стимуляции овуляции (Назаренко Т.А., 2008; Панина О.Б., 2008; Mansour R., 2005).
Исследования, посвященные изучению роли СЭФР в патогенезе СГЯ, многочисленны и противоречивы (Павлович С.В., 2004; Манухин И.Б., 2007; Сароян Т.Т., 2009; Сухих Г.Т., 2009; Aboulghar M.A., 2003; Garsia-Velasco J.A., 2003; Asimakopoulos B. et al., 2005; Jee B.C. et al., 2009). По данным ряда авторов развитие тяжелых форм СГЯ сопровождается повышенной концентрацией СЭФР в сыворотке крови (Artini P.G., 2002; Griesinger G., 2006). Другие исследователи обнаружили высокий уровень СЭФР у пациенток как с развившимся синдромом гиперстимуляции яичников, так и без него (Gerris J. et al., 2006; Ajonuma L.C., 2008). В литературе обсуждается множество гипотез формирования СГЯ (Сметник В.П., 2002; Корнеева И.Е., 2004; Шифман Е.М., 2007; Назаренко Т. А., 2008; Orvieto R., 2005; Manau D., 2007; Rizk R., 2009). В то же время факторы, играющие ведущую роль в генерализованном повреждении эндотелия и увеличении сосудистой проницаемости при СГЯ, до сегодняшнего дня четко не определены, что затрудняет разработку патогенетических подходов к лечению.
Помимо СЭФР активно изучаются и другие факторы с прогностическим потенциалом в отношении СГЯ. В частности, установлено конкурентное влияние на рецепторы СЭФР альфа2-макроглобулина (2-MГ) – белка плазмы крови, эндогенного ингибитора протеиназ (McElhinney B., 2002). Разнообразие свойств и особенности проявлений функциональной активности 2-MГ привлекают к нему все большее внимание как диагностическому маркеру ряда заболеваний. В настоящее время продолжается разностороннее изучение механизмов вовлечения 2-MГ в патогенез трубного бесплодия (Зорина В.Н., 2007; Маркина Л.А. и соавт., 2008). В то же время данные относительно роли 2-MГ как антиангиогенного фактора в патогенезе СГЯ противоречивы (McElhinney B., 2002; Pau E., 2006; Mathur R., 2007; Kwan I., 2008).
На сегодняшний день основные усилия исследователей сосредоточены на улучшении результатов экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и предупреждении развития различных осложнений, в том числе СГЯ (Курцер М.А. и соавт., 2003; Сафронова Е. В. и соавт., 2006; Манухин И.Б. и соавт., 2007; Сароян Т. Т. и соавт., 2009; Delvigne A. et al., 2002; Engmann L. et al., 2008; Middelburg K.J. et al., 2009). Однако до настоящего времени остаются нерешенными многие проблемы. В частности, остается открытым вопрос раннего прогнозирования СГЯ, не изучено влияние факторов ангиогенеза на течение индуцированной беременности и перинатальные исходы.
Вышеизложенное определило цель настоящего исследования: повышение эффективности и безопасности программы ЭКО и ПЭ путем прогнозирования синдрома гиперстимуляции яичников с учетом ангиогенных факторов.
Задачи исследования
-
Определить частоту развития синдрома гиперстимуляции яичников у пациенток группы риска в зависимости от применяемой схемы стимуляции овуляции.
-
Оценить динамику уровней сосудисто-эндотелиального фактора роста (СЭФР-А) и альфа2-макроглобулина сыворотки крови в циклах вспомогательных репродуктивных технологий у пациенток с риском развития синдрома гиперстимуляции яичников.
-
Исследовать взаимозависимость между уровнями СЭФР-А и эстрадиола сыворотки крови в циклах ЭКО и ПЭ для прогнозирования развития СГЯ.
-
Изучить взаимосвязь между уровнем СЭФР-А сыворотки крови и параметрами исходного гормонального статуса, показателями гемостаза в циклах ЭКО и ПЭ у женщин с последующим развитием СГЯ.
-
Оценить результаты лечения бесплодия методами ВРТ у исследуемых пациенток в зависимости от развития синдрома гиперстимуляции яичников и их корреляцию с ангиогенными факторами в циклах стимуляции овуляции.
-
Разработать алгоритм ведения пациенток с риском развития СГЯ в программе ЭКО и ПЭ с учетом ангиогенных факторов.
Научная новизна
Получены новые данные и выявлены особенности динамики ангиогенных факторов (СЭФР-А, 2-МГ) в сыворотке крови у женщин с трубно-перитонеальным бесплодием в программе ЭКО и ПЭ, а также определена их значимость для оценки риска развития СГЯ. Уточнен ряд звеньев патогенеза СГЯ в циклах ЭКО и ПЭ: у пациенток группы риска развития СГЯ стимуляция овуляции сопровождается дисбалансом проангиогенных и антиангиогенных факторов на системном уровне, повышение СЭФР наблюдается на фоне хронического ДВС-синдрома.
Впервые установлена корреляционная связь содержания СЭФР-А крови в стимуляции овуляции с комплексом эндокринных факторов (базальными уровнями пролактина, тестостерона, СТГ, ФСГ), параметрами гемостаза (Д-димер, антитромбин III) у женщин с развитием СГЯ в программе ВРТ. Выявлено, что для прогнозирования СГЯ уровни СЭФР-А в сыворотке крови в дни введения триггера овуляции и проведения трансвагинальной пункции фолликулов являются информативными показателями в отличие от концентрации эстрадиола в этот период программы ВРТ.
На современном методическом уровне выявлена взаимосвязь между частотой ранних самопроизвольных выкидышей у пациенток группы риска по развитию СГЯ в программе ВРТ и регуляцией ангиогенного баланса (СЭФР-А/ 2-МГ) на системном уровне. Определены оптимальные сроки измерения СЭФР-А у пациенток в рамках программы ЭКО и ПЭ. Разработаны комплексные научно-обоснованные подходы к ведению программы ВРТ у пациенток с бесплодием трубно-перитонеального генеза и риском развития СГЯ.
Практическая значимость
Определена целесообразность и эффективность определения СЭФР в день введения триггера овуляции и в день трансвагинальной пункции фолликулов для раннего прогнозирования синдрома гиперстимуляции яичников, что позволяет снизить в 1,6 раза (эффективность 87%) частоту развития СГЯ в программе ЭКО и ПЭ. Определение СЭФР-А в день введения триггера овуляции и в день трансвагинальной пункции фолликулов у пациенток с бесплодием трубно-перитонеального генеза позволит в дальнейшем разработать новые патогенетически обоснованные методы лечения СГЯ.
В результате проведенной работы предложен алгоритм ведения пациенток с бесплодием трубно-перитонеального генеза и риском развития СГЯ в программе ВРТ с учетом проангиогенного фактора СЭФР-А для использования в клинической практике с целью раннего прогнозирования СГЯ и своевременного проведения лечебно-профилактических мероприятий.
Положения, выносимые на защиту
-
Синдром гиперстимуляции яичников в программе ЭКО и ПЭ у пациенток группы риска развивается в 16,5% случаев на фоне «длинной» схемы стимуляции овуляции с агонистами ГнРг, а при применении «короткой» схемы стимуляции овуляции с антагонистами ГнРг – в 12,1% случаев. СГЯ развивается на фоне изменений соотношения проангиогенных и антиангиогенных факторов.
-
Развитие синдрома гиперстимуляции яичников в программе ЭКО и ПЭ сочетается с высоким уровнем СЭФР-А (более 250 пг/мл) крови в день введения триггера овуляции и в день трансвагинальной пункции фолликулов, что является прогностически более значимым показателем по сравнению с содержанием эстрадиола в этот период. У женщин с развитием СГЯ повышение содержания СЭФР крови наблюдается в течение периода стимуляции овуляции на фоне хронического ДВС-синдрома, что клинически определяет тяжесть течения СГЯ.
-
Клинические эффекты программы ЭКО у женщин с риском развития СГЯ максимальны и составляют 38,8% на фоне «короткой» схемы стимуляции овуляции с антагонистами ГнРГ при соотношении показателей проангиогенных и антиангиогенных факторов менее 0,9. Клинические эффекты программы ЭКО у женщин с риском развития СГЯ на фоне «длинной» схемы стимуляции овуляции с агонистами ГнРГ в 1,7 раза ниже.
Личное участие автора в разработке проблемы
В ходе выполнения работы автором осуществлено: подбор больных в группы (182 чел.); ведение и наблюдение пациенток в процессе лечения бесплодия методом ЭКО и ПЭ; ведение амбулаторных карт; анализ результатов клинико-лабораторных и функциональных исследований; статистический анализ полученных результатов; подготовка иллюстративного материала; публикация основных результатов исследований.
Апробация работы
Основные положения диссертации и результаты работы доложены на II международном конгрессе по актуальным вопросам вспомогательных репродуктивных технологий (Москва, 2007г.), IV международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 2010г.). Материалы диссертации обсуждались на межклинической конференции 11 марта 2010 г. и заседании апробационной комиссии ФГУ “НЦ АГиП им. В.И. Кулакова” Минздравсоцразвития России 19 апреля 2010 г.
Внедрение результатов работы в практику
Результаты исследования внедрены в клиническую практику отделения вспомогательных технологий в лечении бесплодия ФГУ “НЦ АГиП им. В.И. Кулакова” Минздравсоцразвития России. Материалы работы используются для практических занятий и лекций со слушателями семинаров ФГУ “НЦ АГиП им. В.И. Кулакова” Минздравсоцразвития России, аспирантами и клиническими ординаторами. По теме диссертации опубликовано 18 научных работ.
Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из введения, 4 глав (обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение, заключение), выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 133 страницах машинописного текста, иллюстрирована 11 рисунками и 22 таблицами. Библиографический указатель включает 208 источников, в том числе 66 отечественных и 142 зарубежных авторов.
Похожие диссертации на Оптимизация программы экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов с учетом ангиогенных факторов
