Введение к работе
Актуальность проблемы
Частота бесплодия в супружеских парах, по данным ряда авторов, составляет от 10 до 20 % и в настоящее время не имеет тенденции к снижению (Querleu D. et al., 1993).
Одной из основных причин женского бесплодия является генитальный эндометриоз (ГЭ). Частота встречаемости ГЭ у фертильных супружеских пар составляет в среднем 6-7%. При бесплодном браке этот показатель достигает 20-46% (Волков Н.И., 1996; Кулаков В.И. и др., 2001; Barbieri R.L., 1990; Mahmmod Т.А., Templeton А., 1991). После проведения хирургического лечения при отсутствии органических поражений маточных труб и выраженного спаечного процесса в малом тазу восстановление фертильности достигается лишь в 30-52 %. При этом некоторые авторы полагают, что не существует четкой зависимости между вероятностью наступления беременности, степенью распространения и локализацией эндометриоидных поражений (Волков Н.И., 1996;PoulyJ.L. etal., 1997).
Работы, посвященные бесплодию, обусловленному ГЭ, многочисленны, однако, до сих пор не существует однозначного ответа на вопрос, в чем именно заключается причина нарушения репродуктивной функции при данном заболевании. Имеются данные о нарушениях функции системы гипоталамус-гипофиз-яичники. При этом отмечаются изменения ритма и уровня секреции гонадотропинов (Гн) и стероидных гормонов в зависимости от локализации ГЭ и стадии его распространения (Адамян Л.В., 1998; Cahill D.J et al., 1995; Cohlen B.J. et al., 1993). Выявлены многочисленные иммунологические, и гемостазиологические проявления: снижение содержания Т-лимфоцитов-хелперов и регуляторных субпопуляций Т-лимфоцитов, относительного содержания активированных Т-клеток в перитонеальной жидкости; повышение уровня специфической дегрануляции базофильных лейкоцитов периферической крови; высокая частота выявления антиспермальных антител (АСАТ) в плазме крови и цервикальной слизи; значительное повышение концентрации макрофагов, обладающих высокой антиспермальной активностью, простагландинов и их предшественников, в перитонеальной жидкости; высокая частота обнаружения антител к фосфо- и кардиолипидам, волчаночного антикоагулянта в плазме крови и др. Об аутоиммунном характере заболевания свидетельствует распространенность ГЭ среди родственниц пациенток, вовлечение в процесс многих органов, нередкое сочетание с другими аутоиммунными болезнями (Адамян Л.В, Кулаков В.И., 1998;Волков Н.И., 1996; Ткаченко Э.Р., 1995; Филиппова Р.Д., 1993; Mardesic Т. et al., 1998; Navarro С. et al, 1998). Вероятно, на фертильность при ГЭ могут влиять такие факторы, как нарушение фолликулогенеза, гиперпролактинемия, недостаточность лютеиновой фазы, ускоренный транспорт яйцеклетки,
фагоцитоз спермы, снижение оплодотворяемости, токсическое повреждение эмбрионов на ранней стадии их развития, нарушение имплантации и другие, требующие более детального анализа (Стрижаков А.Н., 1977; Cahill D.J. et al, 1997; Garrido N. et al., 2000; Harlow C.R. et al., 1996; Pellicer A. et al., 2000; Yovich J.L. et al., 1998).
Развитие метода экстракорпорального оплодотворения ооцитов и переноса эмбрионов в полость матки женщины (ЭКО и ПЭ) наметило новый подход к лечению бесплодия при ГЭ. Многие зарубежные ученые и клиницисты, занимающиеся данной проблемой полагают, что метод ЭКО и ПЭ в настоящее время является наиболее эффективным в лечении бесплодия, обусловленного ГЭ (Hillensjo Т. et al, 1997; Kodama Н. et al., 1996; Padigas R. et al, 1996).
Однако, данные об исходах ЭКО и ПЭ у женщин с ГЭ противоречивы и требуют дальнейшего всестороннего анализа. Ряд авторов отмечает более низкие результаты лечения методом ЭКО и ПЭ у женщин с ГЭ в сравнении с другими факторами бесплодия (трубно-перитонеальный, мужской и др.). При этом указывают на худшее качество ооцитов, заключающееся в снижении показателей их оплодотворяемости и последующего дробления развившихся в результате оплодотворения эмбрионов, обладающих сниженной способностью к имплантации даже при «малых» формах НГЭ. Вероятность наступления беременности у женщин с наружным генитальным эндометриозом (НГЭ) I-II стадии распространения колеблется от 12,5 до 16,6%, при НГЭ III-IY стадии -от 8,3 до 14,9%, в то время как при трубно-перитонеальном бесплодии составляет 28,6-37,4%) из расчета на один перенос эмбрионов в полость матки (Pellicer A. et al., 1995; Simon С. et al., 1994; Tanbo Т. et al, 1995). Предполагают, что при реализации метода ЭКО и ПЭ степень тяжести НГЭ играет определяющую роль: при стимуляции суперовуляции с использованием только препаратов фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) процент наступления беременности при НГЭ I-II стадии не отличается от такового у пациенток с трубным фактором (21,2 и 27,8% соответственно), в то время как при НГЭ III-IY стадии вероятность наступления беременности значительно ниже (Dal Prato L. et al., 1995; Royere D. et al., 1996). В отдельных публикациях отмечается достоверное снижение эффективности ЭКО и ПЭ только при НГЭ IY стадии распространения - 12,5% на 1 перенос эмбрионов против 30,0-35,7% при НГЭ 1-ІЙ стадии (Morrero С. et al., 1996). По мнению других специалистов, занимающихся данной проблемой, НГЭ любой степени тяжести не оказывает негативного влияния на созревание ооцитов, их оплодотворяемость и исход ЭКО и ПЭ (Garcia J.E. et al, 1998; Gerday С. et al, 1999). При использовании в схемах стимуляции агонистов ГнРГ (а-ГнРГ) вероятность наступления беременности у женщин с НГЭ составляет 40% на 1 перенос эмбрионов в полость матки и сравнима с таковой при трубно-перитонеальном бесплодии -45,0% (Geber S. et al., 1995; Guzick D. et al., 1997). He существует единого
мнения о необходимости и оптимальной продолжительности лекарственной терапии в послеоперационном периоде и целесообразности ее проведения при НГЭ I—II стадии распространения. По мнению отдельных авторов, медикаментозное лечение ГЭ после оперативного вмешательства не повышает эффективность ЭКО и ПЭ при любой стадии распространения заболевания (CahillD. et al., 1996; Falcone Т. et al., 1996). Другие полагают, что медикаментозная терапия НГЭ является необходимой перед проведением ЭКО и позволяет добиться успеха в 28,7% случаев против 9,0% у женщин, которым не проводилось лечение в послеоперационном периоде (Chakrovarty В. et al., 1997; MetterL., 1997).
Разноречивость мнений о взаимосвязи различных форм ГЭ и бесплодия, частоте наступления беременности у таких пациенток при использовании методов ВРТ обусловлена, вероятно, неоднородностью исследуемых групп, их небольшим количеством, отсутствием индивидуального подбора схем стимуляции суперовуляции с учетом объема выполненного ранее оперативного вмешательства, медикаментозной терапии в послеоперационном периоде и ее адекватности, давности лечения и возраста женщины. Этот вопрос представляется чрезвычайно важным и требует тщательного изучения и анализа.
Кроме того, необходимы новые клинические и эмбриологические подходы для повышения эффективности лечения бесплодия методом ЭКО и ПЭ у женщин с ГЭ. Так, вероятно, применение метода интрацитоплазматической инъекции сперматозоида в ооцит (ИКСИ) позволит не только оценить качество полученных ооцитов, но и повысит вероятность наступления беременности у данной группы больных.
Исходя из вышесказанного, целью данной работы является: разработка принципов восстановления фертильности у женщин с генитальным эндометриозом в программе ЭКО и ПЭ.
Для осуществления намеченной цели были поставлены следующие задачи:
-
Изучить клинико-гормональные особенности женщин с бесплодием, обусловленным генитальным эндометриозом, при реализации программы ЭКО и ПЭ.
-
Оценить активность процессов фолликуло- и оогенеза у женщин с генитальным эндометриозом в циклах стимуляции суперовуляции при реализации программы ЭКО и ПЭ.
-
Провести сравнительный анализ параметров раннего эмбриогенеза в зависимости от стадии распространения и локализации генитального эндометриоза.
-
Определить показания и эффективность использования различных схем стимуляции суперовуляции у женщин с генитальным эндометриозом.
-
Оценить целесообразность и эффективность применения метода интрацитоплазматической инъекции (ИКСИ) при бесплодии, обусловленном генитальным эндометриозом.
-
Выявить факторы, определяющие эффективность лечения женщин с генитальным эндометриозом при использовании методов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ).
-
Создать алгоритм дифференцированной терапии бесплодия с использованием методов вспомогательных репродуктивных технологий у женщин с генитальным эндометриозом в зависимости от его локализации и стадии распространения.
Научная новизна
Впервые показана сохранность процессов фолликуло- и оогенеза и снижение их активности в зависимости от локализации и стадии распространения ГЭ, определено негативное влияние заболевания на процессы раннего эмбриогенеза и имплантации. Полученные результаты впервые позволили разработать дифференцированные подходы к лечению бесплодия методом ЭКО и ПЭ у женщин с ГЭ различной локализации и стадии распространения, с учетом длительности заболевания, объема предшествующего оперативного и последующего медикаментозного лечения, исходного функционального состояния репродуктивной системы и резервных возможностей яичников адекватно реагировать на проведение гонадотропной стимуляции.
Практическая значимость
На основании клинико-гормональных особенностей женщин с ГЭ рекомендованы оптимальные схемы стимуляции суперовуляции в зависимости от локализации и стадии распространения заболевания, определена стратегия переноса эмбрионов в зависимости от показателей импланатации. Показана перспективность использования метода ИКСИ у женщин с генитальным эндометриозом при отсутствии патологии спермы мужа. Выявлены факторы, повышающие эффективность реализации программы ЭКО и ПЭ, и разработаны критерии прогнозирования вероятности наступления беременности, что позволило оптимизировать метод ЭКО и ПЭ у данных групп больных.
В результате выполнения данной работы разработан и внедрен в практику алгоритм дифференцированной терапии эндометриоз-ассоциированного бесплодия с использованием методов ВРТ.
Положения, выносимые на защиту:
1. Генитальный эндометриоз в зависимости от локализации и стадии распространения оказывает негативное влияние на активность процессов фолликуло-, оогенеза и раннего эмбриогенеза. Наличие НГЭ III, и особенно
IY стадии распространения, оперативное вмешательство на яичниках, снижение их функциональных резервных возможностей и сочетание НГЭ любой стадии распространения с аденомиозом значительно ухудшают эффективность реализации программы ЭКО и ПЭ.
-
При проведении программы ЭКО и ПЭ у женщин с НГЭ, особенно при III-IY стадии распространения, предпочтение следует отдавать схемам стимуляции суперовуляции с использованием ежедневно вводимых форм препаратов а-ГнРГ.
-
Факторами, повышающими эффективность реализации программы ЭКО и ПЭ у женщин с НГЭ являются:
2-хэтапное комбинированное (оперативное и последующее медикаментозное) лечение заболевания вне зависимости от стадии его распространения до проведения программы ЭКО и ПЭ;
отказ от выжидательной тактики и проведение ЭКО и ПЭ непосредственно после завершения лечения женщинам старше 37 лет, со сниженными функциональными резервными возможностями яичников, при сочетании НГЭ с аденомиозом;
использование метода интрацитоплазматической инъекции сперматозоида в ооцит (ИКСИ) при заведомо сложной клинической ситуации.
Апробация диссертационного материала
Материалы диссертации доложены и обсуждены на Международных симпозиумах (Брюссель, Бельгия, 1998; Женева, Швейцария, 1999; Сидней, Австралия, 1999; Гонконг, 2001), Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2000), I Кубанском конгрессе по гинекологии «Актуальные вопросы оперативной гинекологии и репродукции человека» (Анапа, 2001), научно-практическом семинаре «Лечение бесплодия: нерешенные проблемы» (Саратов, 2001).
Обсуждение диссертации состоялось на межклинической конференции (11 ноября 2001 г.) и заседаниях апробационной комиссии (21 декабря 2001 г.) и Ученого Совета НЦ АГиП РАМН (22 января 2002 г.).
Внедрение результатов работы
Результаты выполненной работы отражены в главах книги «Экстракорпоральное оплодотворение и его новые напрвления в лечении женского и мужского бесплодия» под редакцией Кулакова В.И., Леонова Б.В. (Москва, 2000г.) и внедрены в практическую деятельность лаборатории клинической эмбриологии и отделения сохранения и восстановления репродуктивной функции НЦ АГиП РАМН.
Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследования и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 264 страницах машинописного текста; содержит 30 таблиц и 22 рисунка. Библиография включает 332 источника, в том числе 97 отечественных и 235 зарубежных авторов.
Похожие диссертации на Изучение особенностей действия агонистов гонадотропин-рилизинг гормона - депо-декапептила и нафарелина в программе экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов в полость матки
