Введение к работе
Актуальность проблемы
Поиск новых путей лечения бесплодия является одной из наиболее актуальных задач современной гинекологии. Частота бесплодия среди супружеских пар репродуктивного возраста достигает 15% (Кулаков В.П., Леонов Б.В., 2000).
Одним из современных методов лечения бесплодия является метод экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов в полость матки (ЭКО и ПЭ). В среднем эффективность метода в различных клиниках мира составляет 25 - 45 %. При этом успешная реализация программы ЭКО увеличивается по мере накопления клинико-эмбриологического опыта и совершенствования лекарственных препаратов.
Успехи фармакологии привели к необходимости пересмотра схем стимуляции суперовуляции в программе ЭКО и ПЭ. При этом предпочтение отдается наиболее эффективным, безопасным и экономичным препаратам. Существенный шаг вперед был сделан в результате внедрения протоколов, включающих в себя использование рекомбинантных гонадотропинов. В настоящее время создан принципиально новый класс аналогов гонадолиберина - антагонисты гонадотропин-рилизинг гормона (ант-ГнРГ).
В результате контролируемой стимуляции яичников гонадотропинами происходит мобилизация значительно большего числа фолликулов, чем в естественном менструальном цикле, в результате концентрация эстрадиола (Е2) значительно превышает физиологический уровень и может вызвать преждевременный пик ЛГ ("паразитарный" пик). Такой преждевременный пик ЛГ наблюдается приблизительно в 20% случаев стимуляции яичников гонадотропинами и приводит к преждевременной овуляции, что неблагоприятно влияет на качество ооцитов или приводит к их потере для вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Для предупреждения "паразитарного" пика ЛГ применяются аналоги ГнРГ. Аналоги ГнРГ по своей структуре близки к гонадолиберину, но отличаются более высоким сродством к рецепторам ГнРГ. В настоящее время выделяют два класса аналогов ГнРГ -агонисты (а-ГнРГ) и антагонисты (ант-ГнРГ).
Агонисты ГнРГ при связывании с рецепторами ГнРГ в гипофизе активируют их и, таким образом, повышают секрецию ЛГ и ФСГ, но при последующем назначении, (используя ежедневную форму агониста ГнРГ), или при применении депо-препаратов, наступает фаза истощения гонадотрофов гипофиза (десенситизация), связанная с уменьшением числа рецепторов к ГнРГ [Fleming R., 1982; River J., 1996]. Для надежной десенситизации гипофиза требуется длительное, не менее 10 дней, применение агонистов ГнРГ. При использовании агонистов ГнРГ возникает дефицит эндогенного ФСГ, что требует для достижения адекватной стимуляции суперовуляции применения высоких доз гонадотропных препаратов.
Механизм действия антагонистов ГнРГ противоположен действию агонистов. После введения ант-ГнРГ конкурентно блокируют рецепторы ГнРГ в гипофизе. В отличие от агонистов ГнРГ, антагонисты действуют немедленно
(снижение уровня ЛГ наблюдается уже через несколько часов) и прочно связываются с рецептором ГнРГ, не вызывая его активации [Felberbaum R., 2001; Shapiro D., 2003]. Назначение антагонистов ГнРГ во время стимуляции суперовуляции требуется на то непродолжительное время, когда фолликулы вступили в завершающую фазу роста, и существует риск преждевременного выброса Л Г, (начиная с диаметра лидирующего фолликула при УЗ-исследовании 14-15 мм). Эндогенный ФСГ подавляется только в позднюю фолликулиновую фазу, по этой причине для цикла стимуляции супер овуляции требуется меньшая доза ФСГ, чем при использовании агонистов ГнРГ.
Традиционно в программе ЭКО в качестве триггера финального созревания фолликулов применяется хорионический гонадотропин (ХГ). Механизм овуляции, обеспечивающийся выбросом эндогенного ЛГ в естественном спонтанном менструальном цикле, в циклах стимуляции суперовуляции имитируется введением ЛГ-подобного препарата - ХГ, получаемого из мочи беременных женщин. Хорионический гонадотропин обладает только ЛГ-активностью, может стимулировать рост фолликулов среднего размера в поздней фолликулярной фазе [Гошпауе Е., 1999; Sullivan М., 1999; Whelan J., 2000], имеет длительный период полувыведения [Damewood М., 1989; Mannaerts В., 1998], что обеспечивает продолжительную и интенсивную стероидогенную активность, связан с индукцией нефизиологичного уровня стероидов и соответственно с повышенным риском развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) [Enskog В., 1999; Itskovitz-Eldor J., 2000; Mather R, 2000].
Применение антагонистов ГнРГ в программах ВРТ открывает новые возможности для индукции овуляции. Антагонисты ГнРГ, имея в основе действия принцип конкурентного связывания и сравнительно короткий период блока рецепторов, после прекращения введения (через 13 часов после последней иньекции ганиреликса [Fauser В., 2002]) позволяют отвечать гипофизу на введение агонистов ГнРГ эндогенным выбросом ЛГ, которого достаточно для финального созревания фолликулов. Использование в схемах стимуляции суперовуляции с антагонистами ГнРГ в качестве триггера овуляции агониста ГнРГ (вместо традиционного ХГ) позволяет эффективно предотвратить развитие СГЯ [Fauser В., 2002; Nevo О., 2003; Kol S., 2004].
Исходя из вышесказанного, исследование эффективности и безопасности применения антагониста ГнРГ ганиреликса в схемах стимуляции суперовуляции и агониста ГнРГ в качестве триггера финального созревания фолликулов в схемах с антагонистом ГнРГ представляется крайне актуальным.
Цель исследования
Оптимизация программы ЭКО и ПЭ у пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием путем использования в схемах стимуляции суперовуляции антагониста ГнРГ.
Задачи исследования
-
Изучить особенности стероидогенеза, фолликул огенеза, оогенеза и раннего эмбриогенеза в схемах стимуляции суперовуляции с использованием антагониста ГнРГ ганиреликса.
-
Оценить безопасность реализации программы ЭКО и ПЭ при применении в схемах стимуляции суперовуляции антагониста ГнРГ ганиреликса.
-
Сравнить эффективность использования в схемах стимуляции суперовуляции антагониста ГнРГ ганиреликса с агонистом ГнРГ трипторелином.
-
Изучить особенности действия агониста ГнРГ трипторелина в качестве триггера финального созревания фолликулов в схемах стимуляции суперовуляции с применением антагониста ГнРГ ганиреликса, в сравнении с традиционным хорионическим гонадотропином.
-
Разработать практические рекомендации по реализации программы ЭКО и ПЭ при проведении стимуляции суперовуляции с использованием антагониста ГнРГ ганиреликса.
Положения, выносимые на защиту:
-
Применение антагониста ГнРГ ганиреликса в программе ЭКО и ПЭ эффективно предупреждает преждевременный пик ЛГ, позволяет проводить стимуляцию суперовуляции более экономично и способствует получению высокой доли зрелых ооцитов и эмбрионов I (отличной) степени качества.
-
Использование в схеме стимуляции суперовуляции антагониста ГнРГ ганиреликса по сравнению со схемой с применением агониста ГнРГ позволяет снизить риск развития СГЯ более чем в 8 раз. При применении в качестве триггера финального созревания фолликулов агониста ГнРГ трипторелина в схеме стимуляции суперовуляции с использованием антагониста ГнРГ ганиреликса СГЯ средней и тяжелой степени не отмечен ни в одном случае.
3. Эффективность реализации программы ЭКО и ПЭ при применении
антагониста ГнРГ ганиреликса почти в 1,5 раза выше, чем при использовании
агониста ГнРГ.
Научная новизна
Впервые в России, в лаборатории клинической эмбриологии ГУ НЦ АГиП РАМН в программе ЭКО и ПЭ был применен антагонист ГнРГ ганиреликс. Изучены особенности и дана сравнительная оценка эффективности и безопасности схем стимуляции суперовуляции с использованием антагониста ГнРГ ганиреликса (по короткой схеме, в "гибком" режиме) и с применением агониста ГнРГ трипторелина (в стандартном длинном протоколе) у пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием.
Впервые изучены и оценены особенности использования агониста ГнРГ трипторелина (в нетрадиционной дозе 0,1 мг) в качестве триггера финального созревания фолликулов в схемах стимуляции суперовуляции с применением антагониста ГнРГ ганиреликса у пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием.
Проведена и научно обоснована сравнительная оценка триггера финального созревания фолликулов агониста ГнРГ трипторелина и
традиционного триггера овуляции хорионического гонадотропина в схемах стимуляции суперовуляции с использованием антагониста ГнРГ ганиреликса у пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием.
Практическая значимость
Показаны эффективность и безопасность применения антагониста ГнРГ ганиреликса в программе ЭКО и ПЭ.
Определены высокая безопасность и эффективность применения в качестве триггера финального созревания фолликулов агониста ГнРГ трипторелина в нетрадиционной дозе 0,1 мгв схеме стимуляции суперовуляции с использованием антагониста ГнРГ ганиреликса.
Разработаны и внедрены практические рекомендации применения антагониста ГнРГ ганиреликса в программе ЭКО и ПЭ и агониста ГнРГ трипторелина в качестве триггера финального созревания фолликулов в схеме стимуляции суперовуляции с использованием антагониста ГнРГ ганиреликса.
Внедрение результатов в практику
Результаты работы отражены в главе практического руководства для врачей "Лечение женского и мужского бесплодия. Вспомогательные репродуктивные технологии" под ред. акад. РАМН В.И. Кулакова, проф. Б.В. Леонова, д.м.н. Л.Н. Кузьмичева; в сборнике клинических лекций "Поликлиническая гинекология" под редакцией проф. В.Н. Прилепской и внедрены в практическую деятельность лаборатории клинической эмбриологии ГУНЦАГиПРАМН.
Апробация работы и публикации
Материалы диссертации доложены и обсуждены на Российском семинаре "Современные подходы к лечению бесплодия" (Екатеринбург, 2002 г.), на научно-практическом семинаре репродуктологов "Возможности применения антагониста ГнРГ ганиреликса в программе ЭКО" (Москва, 2002 г.), в материалах IV Российского форума "Мать и дитя" (Москва, 2002 г.), на XII международной конференции "Репродуктивные технологии сегодня и завтра" (Санкт-Петербург, 2003 г.), на международном конгрессе "Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний" (Москва, 2004 г.), на XX Европейском конгрессе по репродукции человека и эмбриологии (ESHRE, Берлин, Германия, 2004 г.), а также в виде лекций для практических врачей на кафедре акушерства, гинекологии и перинатологии ФППО ММАим. И.М. Сеченова (2003 г., 2004г.).
По материалам диссертации опубликовано 9 научных работ.
Обсуждение работы состоялось на межклинической конференции сотрудников лаборатории клинической эмбриологии, лаборатории эндокринологии и отделения сохранения и восстановления репродуктивной функции (29 апреля 2004 г) и на Апробационной комиссии ГУ НЦ АГиП РАМН (21 мая 2004 г).
Структура и объем диссертации
Похожие диссертации на Эффективность применения антагониста гонадотропин-рилизинг гормона ганиреликса в программе экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов в полость матки
