Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы. Современные аспекты патогенеза, диагностики и лечения синдрома задержки развития плода 17
Глава II. Материалы и методы исследования 65
2.1. Общая клиническая характеристика обследованных беременных 65
2.2. Методы исследования 66
2.3. Клиническая характеристика больных 89
2.4. Математические методы анализа данных 97
Глава III. Результаты собственных исследований . 99
3.1 . Продукция регуляторных полипептидов при физиологическом течении беременности 99
3.2. Продукция регуляторных полипептидов при задержке роста плода 109
3.3. Лептин и задержка роста плода 126
3.4.Состояние маточно-фетоплацентарного кровотока при физиологическом течении беременности при задержке роста плода 128
3.5. Состояние фетальной гемодинамики при физиологическом и осложненном ЗРП течении беременности 136
3.6. Применение доноров оксида азота в лечении задержки роста плода 152
Заключение 161
Выводы 203
Практические рекомендации 205
Указатель литературы 206
- Обзор литературы. Современные аспекты патогенеза, диагностики и лечения синдрома задержки развития плода
- Общая клиническая характеристика обследованных беременных
- Продукция регуляторных полипептидов при физиологическом течении беременности
- Продукция регуляторных полипептидов при задержке роста плода
Введение к работе
Актуальность проблемы
Задержка роста плода (ЗРП) представляет весьма важную проблему не только для современного акушерства, но и для ряда других специальностей, поскольку, события, касающиеся развития внутриутробного плода, как оказалось, заявляют о себе спустя десятки лет.
В частности, многие исследователи (Ness R.B. et al., 2006) заболевание сахарным диабетом II типа, ИБС, гипертонической болезнью, сердечно-сосудистой патологией напрямую связывают с рождением пациентов с ЗРП.
Неослабевающий интерес к ЗРП со стороны акушеров-гинекологов связан с высокой перинатальной заболеваемостью и смертностью новорожденных, неблагоприятным течением адаптационного периода в первые дни жизни (Савельева Г.М. и соавт., 1999).
Однако, не только указанные обстоятельства определяют непреходящий интерес к задержке роста плода. Исследования, выполняемые в последние годы по изучению механизмов формирования основных видов акушерской патологии, позволили по-новому взглянуть на ряд вопросов, требующих безотлагательного ответа.
Во-первых, по мнению ряда авторов, формирование ЗРП и осложнение преэклампсией (заболевания специфически связанного с беременностью) обусловлены отклонением в процессе имплантации плодного яйца и развития плаценты (Kaufmann P., et al., 2003; Tjoa M.L. et al., 2004). Как было показано в исследованиях А.В.Орлова (2006), экспрессия ангиогенных факторов роста носила одинаково патологический характер, как при ЗРП, так и при гестозе.
Во-вторых, несмотря на общие механизмы, лежащие в генезе этих двух осложнений, клиническая манифестация отмечается впечатляющими различиями. Рано начинающаяся преэклампсия манифестируется гипертензией и протеинурией, прогрессирующими до системной гипоперфузии многих материнских органов, часто сопровождающихся отклонениями в росте плода (Lain K.L. et al., 2002; Sibai B. et al., 2005). ЗРП всегда проявляется только задержкой роста без видимого участия организма матери (Bashat A.A., 2004).
В описанной ситуации внимание исследователей привлекают две крайности – при гестозе полностью «удар на себя» берет организм матери, при ЗРП – организм плода. Если в первом случае реальная опасность для жизни и здоровья касается организма женщины и представлена полиорганной недостаточностью, то при ЗРП опасность для здоровья и жизни плода также представлена полиорганной недостаточностью, но уже со стороны последнего.
Механизмы формирования полиорганной недостаточности у внутриутробного плода практически не изучены, но поздняя манифестация (во взрослом возрасте) ряда заболеваний, в основе которых лежит эндотелиальная дисфункция определяет актуальность проблемы.
Как показали исследования последних лет (Орлов А.В., 2006; Орлов В.И. и соавт., 2007), в генезе рассматриваемых осложнений гестации лежит эндотелиальная дисфункция, обусловленная плацентарной гипоперфузией в результате неполноценной перестройки спиральных артерий. Однако, если в случаях с гестозом эндотелиальная дисфункция развивается в материнском организме с формированием многокомпонентного симптомокомплекса, в основе которого лежит перераспределение кровотока в пользу маточно-фетоплацентарного комплекса, то при ЗРП, аналогичное перераспределение имеет место в организме плода – оно получило название «централизация кровообращения внутриутробного плода». Речь идет об элективном кровеобеспечении жизненно важных органов (сердце, мозг, надпочечники) за счет редукции кровотока в органах и тканях - донорах (Орлов В.И. и соавт., 2007).
Этот феномен описан и при физиологическом течении беременности и, надо полагать, носит физиологический характер, при осложненном течении беременности – патологический. Об этом свидетельствует церебро-умбиликальный индекс, позволяющий судить о распределении кровотока плода между плацентой и мозгом, отношение S/D КСК в СМА к S/D КСК в ПА (Jramellini D.et al., 1992; Arbeile P.H., 1997).
В работе А.В. Орлова (2006) было показано, что этот индекс достигает максимальной величины в периоде нормоксии (27-32 недели) и составляет 2,2-2,3 условной единицы, в то время, как при ЗРП лишь 1,7. Если учесть, что кровоток в пуповинной артерии отмечается исключительной стабильностью, то снижение церебро-умбиликального индекса происходит за счет снижения S/D отношения в КСК СМА, что указывает на дилатацию сосудов головного мозга в связи со снижением РО2 в крови, притекающий к мозговой ткани. Иначе говоря, уже начиная с 27 недели при ЗРП парциальное напряжение кислорода в крови, питающей мозг, ниже, по сравнению с нормой, что потребует при централизации кровообращении плода более активного «обкрадывания» органов-доноров.
В обзоре литературы (Ness R.B. et al., 2006) авторы подчеркивают, что ЗРП и гестоз возникают у женщин с предрасположенностью к эндотелиальной дисфункции, которая приводит к нарушению имплантации, а во взрослой жизни к сердечно-сосудистой патологии. Нарушение плацентарной перфузии сопровождается освобождением плацентарных цитокинов, которые на фоне метаболического синдрома (ожирение, инсулинорезистентность, гипергликемия, гиперлипедимия, коагулопатия) и материнских воспалительных медиаторов провоцируют состояние преэклампсии. Не исключается возможность, что инфекция усиливает экспрессию цитокинов (Herrera J.A. et al., 2001; Von Dadelszen P. et al., 2002).
Как считают вышеуказанные авторы, отсутствие метаболического синдрома или внешних воспалительных воздействий «спасает» материнский организм от формирования акушерской патологии. Именно по этому пути развивается ЗРП. Общее для обеих патологий является эндотелиальная дисфункция. Активаторы эндотелия, такие как адгезивные молекулы (VCAM, ICAM ), эндотелин-1, клеточный фибронектин и Е-селектин увеличиваются при преэклампсии и ЗРП, хотя это увеличение более выражено при преэклампсии (Гридчик А.Л., 2001; Володин Н.Н., 2004).
В 23-25 недель при обеих нозологиях отмечаются изменения допплерограммы, причем, при преэклампсии они более выражены, что указывает на более выраженную эндотелиальную дисфункции. У женщин, перенесших преэклампсию эндотелиальная дисфункция сохраняется и после родов, что приводит к поздней гипертензии и сердечным заболеваниям (Дубровина С.О., 1999; Демидова Е.М., 2005). У матерей с ЗРП тоже остается этот риск. Но более специфичным для взрослых с ЗРП является повышение АД и инсулинорезистентность (Барашнев Ю.И., 2002).
Итак, в обоих случаях компонент эндотелиальной дисфункции матери присутствует до беременности.
Вторым не менее важным моментом, общим для преэклампсии и ЗРП, является структурные и клеточные отклонения в строении плаценты и сосудистой системы фетоплацентарного комплекса (Гридчик А.Л., 2001; Игнатко И.В, 2004; Абакумов М.М., 2005; Кароли Н.А., 2005). Как при ЗРП, так и при преэклампсии инвазия ворсин трофобласта ограничивается их децидуальным сегментом и спиральные артерии сохраняют свою высокую резистентность (Криворучко А.Ю., 2000; Киселев С.М., 2003).
В-третьих, как показали исследования А.В.Орлова (2006), общим в генезе ЗРП и гестоза лежит патологическая экспрессия ФРП и СЭФР, свидетельствующая о дефиците кислорода в участке имплантации как в I-м, так и II триместрах (Мухина Т.В.,1999; Марков Х.М., 2003; Луценко С.В., 2005; Медведев М.В., 2005; Ольбинская Л.И., 2005).
Дефицит кислорода в участке имплантации связан с почти 3-кратным снижением объема у беременных с ЗРП фетоплацентарных сосудов (по сравнению с физиологически развивающейся беременностью). Эти данные приведены в исследованиях группы авторов, использовавших трехмерную микрокомпьютерную томографию (Langheinrich A.C. et al., 2008).
Ключевым моментом в нарушении развития трофобласта при развитии ЗРП может быть гипоксическая дисрегуляция плацентарного ангиогенеза при участии фактора, индуцируемого гипоксией (HIF-1), которая изменяет экспрессию цитокинов, в свою очередь, нарушающих инвазию трофобласта (Пенжоян Г.А., 2003; Ордынский В.Ф., 2005).
Низкое напряжение кислорода в участке имплантации сопровождающаяся увеличением уровня фактора некроза опухоли (TNF-), интерлейкина-1 (IL-1). В эксперименте было показано, что инфузия ангиотензина II и снижение кровотока в изолированном котиледоне сопровождается существенным увеличением уровня TNF- в плацентах от женщин с ЗРП, по сравнению с контрольной группой (Ness R.B. et al., 2006). Наконец, не исключается роль инфекционного компонента в лице провоспалительных цитокинов, влияющих на состояние кровотока в участке имплантации, начиная с ранних сроков беременности.
Описанные выше единые патогенетические механизмы формирования ЗРП и ЕРН - синдрома находят свое подтверждение в исследованиях А.В.Орлова (2006) и В.И.Орлова и соавт. (2007). В работах указанных авторов приведены убедительные данные о том, что при синдроме задержки роста плода и гестозе изменения в допплерограммах и выработке факторов роста носят неспецифический характер и не позволяют дифференцировать одну нозологию от другой до присоединения клинических признаков. Вместе с тем, в исследованиях А.В.Орлова (2006) показано, что снижение экспрессии ФРП при гестозе и ЗРП отмечается у 100% беременных и является достоверным доклиническим маркером рассматриваемой патологии.
Аналогичная синхронность просматривается и в экспрессии сосудисто-эндотелиального фактора роста и эндотелина-1. Если для экспрессии ФРП необходим кислород (при гипоксемии его синтез снижается), то для активации СЭФР и эндотелина-1 необходима гипоксемия (при увеличении РО2 экспрессия СЭФР и энтоделина-1 снижается). Разнонаправленный характер экспрессии представленных пептидов убедительно подчеркивает ключевую роль гипоксемии в патогенезе ЗРП и гестоза.
В последние годы появились первые публикации, в которых гестоз представлен процессом, протекающим стадийно – в I стадии гестоза имеет место снижение плацентарной перфузии, а во II стадии – манифестация метаболического синдрома (Roberts J.M. et al., 2003, 2004, 2005).
В 2008 году выполняющаяся на базе ФГУ «РНИИАП Росмедтехнологий» завершена работа, где представлены данные о существовании 2 стадий в развитии гестоза – 1, – доклинически обозначена как «ишемическая болезнь плаценты» и 2 стадия обозначена как «прогресс эндотелиальной дисфункции сосудов материнского организма».
Выявив много общего в механизмах формирования ЗРП и гестоза, особенно на ранних этапах беременности, мы сочли возможным представить ЗРП как 1 стадию гестоза, характеризующейся плацентарной ишемией и отличающейся от гестоза прогрессирующей патологической централизацией кровообращения внутриутробного плода.
Такая трактовка механизма формирования ЗРП требует принципиально новой стратегии в выборе терапевтических мероприятий и время их проведения, а также в выборе времени, места и метода родоразрешения.
Что касается клинических вопросов ЗРП, то они изучены достаточно подробно, особенно после клинической манифестации. Как указывает Parn Louqhna (2003), для изучения ЗРП необходимо несколько исследований для оценки динамики роста плода, хотя, иногда достаточно и одного исследования – патологическое состояние окружности головки плода к окружности живота на фоне маловодия и нарушенного маточно-фетоплацентарного кровотока свидетельствует о развитии ЗРП.
Упомянутый выше Parn Louqhna в обзорной статье о ЗРП подчеркивает, что родоразрешение является практически единственным «лечебным» мероприятием, сводящим к минимуму риск продолжающейся «внутриутробной жизни».
В создавшейся ситуации совершенно оправданным представляется смещение лечебных акцентов на доклиническую стадию ЗРП, диагностику патологической экспрессии ФРП или СЭФР, или эндотелина-1 на фоне самых минимальных нарушений маточно-фетоплацентарного кровотока.
Появилась и новая возможность в выборе патогенетического подхода к назначению лечебных препаратов.
В частности, в Англии появились первые публикации целесообразности применения у беременных с ЗРП цитрата силденофила, который способствует улучшению маточно-плацентарного кровотока, благодаря релаксации мелких артерий (Wareinq M. et al., 2003).
Учитывая ключевую роль эндотелиальной дисфункции в развитии ЗРП, предприняты первые попытки в применении доноров оксида азота (небиволола) для лечения этого осложнения (Барабашкина А.В. и соавт., 2006).
Таким образом, определены положительные сдвиги в нашем понимании патогенеза ЗРП, маркеров этого осложнения в ранние сроки беременности, выявлена возможность раннего начала патогенетического лечения, позволяющая надеяться на позитивные сдвиги в борьбе с этим грознейшим недугом.
Разработать новую концепцию формирования задержки роста плода и поэтапную терапию этого осложнения беременности.
1. Изучить механизм регуляции экспрессии полипептидов, обеспечивающих процесс ангио- и васкулогенеза при физиологическом течении беременности.
2. Изучить механизм регуляции экспрессии полипептидов, обеспечивающих процесс ангио- васкулогенеза у беременных с ЗРП.
3.Выявить механизм поддержания стабильности АД на протяжении физиологической беременности и осложненной ЗРП.
4. Провести сравнительное изучение маточно-плацентарного кровотока при физиологическом течении беременности и ЗРП с ранних сроков и до родов с учетом доминантного построения функциональных систем.
5. Используя данные литературы и результаты собственных исследований, представить I стадию развития ЗРП, как «ишемическую болезнь плаценты», в основе которой лежит нарушение экспрессии проангиогенных факторов, усиление экспрессии антиангиогенных факторов, нарушения морфо-функциональной перестройки спиральных артерий и эндотелиальная дисфункция.
6. Представить, что 2-я стадия задержки роста плода является клинической манифестацией патологической централизации кровообращения плода на фоне эндотелиальной дисфункции.
7.Изучить роль лептина в генезе формирования ЗРП.
8. Разработать методы патогенетической терапии ЗРП донором оксида азота в каждом триместре беременности.
Впервые в результате динамического наблюдения за женщинами с физиологически протекающей беременностью установлена постоянная повышенная экспрессия (по сравнению с небеременными) проангиогенных факторов роста (СЭФР, ФРП, ТФР-1, ЭФР) с ранних сроков беременности до родов. Снижение экспрессии к концу беременности характерно для ТФР-1 и ЭФР и связано с их исключительно важной ролью в ранние сроки беременности.
Впервые при физиологически протекающей беременности показано, что вещества, обладающие антиангиогенным действием (эндоглин, АДМА и СЭФР-Р1), по-видимому, обеспечивают поддержание интенсивности процессов ангио- и васкулогенеза на оптимальном уровне.
Весьма интересным представляется результат исследования уровня эндотелиальных факторов оксида азота и эндотелина-1, сохраняющийся баланс которых в течении беременности обеспечивает стабильность АД при ЗРП.
Ретроспективное изучение уровня проангиогенных факторов роста при ЗРП показало, что содержание факторов роста (СЭФР, ТФР-1, ЭФР) и рецепторов СЭФР-R1 и ЭФР-R достоверно выше при задержке роста плода, по сравнению с физиологическим течением беременности. Уровень ФРП при ЗРП существенно ниже, по сравнению с нормой.
Патологическая экспрессия проангиогенных факторов роста сопровождается существенным усилением экспрессии антиангиогенных факторов (эндоглина в 2,5 раза, АДМА – в 2 раза, СЭФР -1 – в 2 раза), по сравнению с физиологическим течением беременности.
При проведении допплерометрии маточных артерий и ее оценке на базе доминантного построения функциональной системы впервые позволили обоснована необходимость разделения маточных артерий на «доминантную» и «субдоминантную». Предлагаемый подход позволил выявлять нарушения гемодинамики в бассейне маточных артерий с ранних сроков беременности при ЗРП.
Приведенные данные о патологической экспрессии факторов роста, антиангиогенных факторов и маркеров эндотелиальной дисфункции в сочетании с гемодинамическим нарушением в маточно-плацентарном комплексе и низким напряжением рО2 в 15-19 недель беременности у женщин с ЗРП позволяет выделить этот отрезок времени в развитии ЗРП как I стадию –«ишемической болезни плаценты».
На смену доклинической стадии ЗРП, как впервые показано в наших исследованиях, приходит II стадия – стадия манифестации – обозначенная как «патологическая централизация кровообращения внутриутробного плода». Она связана с сохранением гипоксемии в маточно-фетоплацентарном комплексе, о чем свидетельствует патология экспрессии проангиогенных и антиангиогенных факторов роста и снижением, по сравнению с нормой, показателей S/D отношения КСК в СМА.
Впервые показано, что эндотелиальная дисфункция у беременных с ЗРП в конце беременности не играет лидирующей роли, о чем свидетельствует отсутствие ее клинических признаков и стабильность показателей NO и эндотелина-1.
Впервые представлены данные о целесообразности использования донора оксида азота в лечении ЗРП, что особенно важно в I половине беременности.
Оценка КСК по доминантному принципу существенно усиливает диагностическую и прогностическую ценность допплерометрии маточных артерий.
Вариабельность показателей величина S/D отношения в одном и том же сосуде должна расцениваться как на неблагоприятный признак, свидетельствующий о недостаточной морфофункциональной трансформации спиральных артерий с сохранением их способности к контракции.
Такой же подход должен использоваться и при оценке кровотока в сосудах пуповины. При ЗРП кровоток в пуповине при данном наблюдении так же не отличается стабильностью, что отмечается у 92% беременных.
Предложены рекомендации по использованию СЭФР, ФРП, NO и Э-1 для доклинической диагностики ЗРП в группах беременных высокого риска.
Разработан алгоритм оценки адаптационно-компенсаторных возможностей плода при выборе времени и метода родоразрешения.
1. ЗРП проходит две стадии своего развития - с доклиническим и манифестированным течением: I стадия представлена скрытопротекающей «ишемической болезнью плаценты», а II-я - «яркой клинической и патологической централизацией кровообращения внутриутробного плода».
2. I стадия ЗРП - «ишемическая болезнь плаценты» формируется благодаря исходной гипоксемии тканей в участке имплантации оплодотворенной яйцеклетки, патологической экспрессии проангиогенных и ангиогенных факторов, развитии эндотелиальной дисфункции и повышения периферического сосудистого сопротивления в маточных артериях из-за неполноценной морфофункциональной перестройки спиральных артерий.
3. II-я стадия – «патологическая централизация кровообращения внутриутробного плода». – свидетельствует о едином механизме реагирования организма плода на прогресс гипоксемии в конце беременности, однако, гипоксемия при ЗРП носит персистирующий и более выраженный характер и вынуждает плод защищать жизненно важные органы (сердце, надпочечники, мозг) патологически перераспределяя кровообращение в своем организме (ишемия органов доноров).
4. Выбор времени и способа родоразрешения базируется на оценке S/D отношения КСК СМА (не ниже 3,3) и специфической ответной реакцией СМА плода на пробу с апноэ матери – в случае дилатации – роды через естественные родовые пути, при спазме – программированные роды, при ареактивности – кесарево сечение.
Разработанные прогностические и диагностические критерии задержки роста плода на ранних сроках беременности, а также применение патогенетически обоснованной схемы терапии с использованием доноров NO внедрены в практическую деятельность отделения патологии беременности клиники Федерального государственного учреждения «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии Федерального агентства по высокотехнологической медицинской помощи», МЛПУЗ «Родильный дом № 5» г. Ростова-на-Дону и Государственного учреждения здравоохранения «Перинатальный центр» Министерства Здравоохранения Кабардино-Балкарской Республики, г.Нальчик.
Материалы диссертации доложены:
- на Республиканской научно-практической конференции, посвященной 10-летию ГУЗ «Перинатальный центр». г.Нальчик, 2007;
- на научно-практической конференции «Инновационные технологии в охране репродуктивного здоровья женщины». Екатеринбург, 2007;
- на 9-м Всероссийском форуме «Мать и дитя». г. Москва, 2007;
- на тематических семинарах «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии» для врачей Южного Федерального округа. г.Ростов-на-Дону, 2006, 2007г.г.;
- на 4 съезде акушеров –гинекологов России. г. Москва, 2008;
- на II Международной конференции «Ранние сроки беременности: проблемы, пути решения, перспективы»г. Москва, 2009.
Основные положения работы и рекомендации доложены и обсуждены на заседании Ученого совета ФГУ «РНИИАП Росмедтехнологий».
По материалам диссертации опубликовано 13 научных работ, в том числе, 8 - в журналах, включенных в перечень ВАК МО и науки РФ. Получен патент на изобретение «Способ прогнозирования акушерской патологии» № 2339954 от 27.11. 2008 г.
СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ
Обзор литературы. Современные аспекты патогенеза, диагностики и лечения синдрома задержки развития плода
В последние годы в акушерской науке начала формироваться концепция, направленная на сохранение не только жизни, но и здоровья плода и новорожденного. Возрастание интереса к данной проблеме обусловлено активным развитием перинатологии (Барашнев Ю. И., 2001).
Несмотря на ряд ярких достижений в акушерстве и перинатологии, основными из которых являются снижение материнской и перинатальной заболеваемости и смертности, отмечена постоянная тенденция к увеличению числа врожденных заболеваний, детерминированных морфофункциональны-ми нарушениями в фетоплацентарной системе, прежде всего, у матерей с отягощенным акушерско-гинекологическим и соматическим анамнезом, а также, осложненным течением беременности (Курцер М. А., 2001; Савельева Г. М, 2004; BergerR., 2000).
Согласно данным ВОЗ, в мире ежегодно рождается около 21 млн. детей, имеющих малую массу тела. При этом, если в развитых странах только меньшая часть из них (1/3-1/4) является отставшими в развитии, то в развивающихся странах таких детей большинство (Benson W.E. et al., 1978). Проблема этиологии, диагностики и лечения ЗРП являются актуальными для акушерства и перинатологии, что связано с частотой его развития и последствиями для новорожденных.
Материалы ВОЗ и современные данные литературы свидетельствуют о высокой перинатальной заболеваемости (17-36%) и смертности (8-24%) при гипотрофии плода. В последующем, эти дети отстают в физическом и интеллектуальном развитии значительно чаще, чем доношенные и недоношенные, имеющие массу, нормальную для своего гестационного срока. Эти дети в большинстве случаев требуют повышенного внимания педиатров, невропатологов, психоневрологов и других специалистов не только в момент появления на свет, но и спустя много лет. Их воспитание и лечение представляет существенную проблему для общества и семьи, требующую немалых моральных и финансовых затрат. По данным Gherpelli J. и соавт., (1993), у 32,5% детей, рожденных с ЗРП в возрасте одного года сохраняются отклонения в физическом развитии. Результаты отечественных исследователей аналогичны. Кроме задержки физического развития отмечаются также особенности становления многих органов и систем. Так, нарушения иммунологического статуса ведут к повышенной заболеваемости острыми респираторными и кишечными инфекциями, пневмониями, экссудативным диатезом, анемией, рахитом. Частота неврологических нарушений, по данным различных исследователей, варьирует от 10 до 45% (Стрижаков А.Н. и соавт. 1988; Michels-sonK., 1983)
Ахмадеева Э. Н. (1989), Радзинский В. Е. (1999) также отмечают увеличение частоты ЗРП, но считают, что увеличение частоты этой патологии, в основном, связано с улучшением диагностики. Разноречивость данных о частоте ЗРП обусловлена и тем, что до настоящего времени нет единого мнения относительно определения этого осложнения. Высокий процент частоты ЗРП зарегистрирован у тех авторов, которые включали в это понятие все случаи рождения маловесных детей, не исключая конституционально и генетически обусловленные (Ахмадеева Э.Н., 1989; Бунин А.Т. 1993; Радзинский В.Е., 1999; Стрижаков А.И. 2003). Относительно низкий процент наблюдается у исследователей, которые учитывали только ЗРП как результат осложнения беременности (Макаров О. В., Козлов П. В., 2003).
Понятие о внутриутробной гипотрофии или ЗРП связано с представлением о соответствии массы конкретного плода среднестатистической массе для данного срока беременности. Используют три следующих понятия: Small for gestational age (SGA) - плод с малой (ниже 10-й перцентили) массой для данного срока беременности; Appropriate for gestational age (AGA) - плод с массой, соответствующей данному сроку беременности между 10-й и 90-й перцентилей; Large for gestational age (LGA) - плод с большей (выше 90-й перцентили) массой для данного срока беременности. Здесь же необходимо подчеркнуть, что SGA плоды и плоды с гипотрофией - это не одно и тоже. Плоды с относительно малой массой тела представляют собой разнородную популяцию, включающую конституционально маленькие, т.е. здоровые плоды с малой массой тела, а также плоды с ЗРП (Linasmita V., 1985) Следует также отметить, что дети с массой выше 10-й перцентили часто не являются абсолютно «здоровыми». Важными параметрами для их оценки являются массоростовое соотношение и толщина подкожной жировой клетчатки новорожденного.
Формирование плода с малой массой - процесс, состоящий из многих этиопатогенитических звеньев. Далеко не всегда уменьшение массы тела плода является патологией. Небольшие размеры ребенка могут быть генетически детерминированы и зависеть от рассовых или конституциональных особенностей. Если при этом состояние плода и новорожденного не нарушено, говорить о ЗРП нельзя. Однако, в большинстве наблюдений ЗРП возникает вследствие воздействия тех или иных патологических факторов.
Одной из основных причин осложненного течения беременности и родов, а также перинатальной заболеваемости и смертности, является фетопла-центарная недостаточность и задержка внутриутробного развития плода (Савельева Г.М., Шалина Р.И., 1998; Сидорова И.С., Макаров И.О., 2000; Baumgarten К., 1983; Ott W.J., 1991).
Из приведенных литературных источников следует, что ЗРП является полиэтиологическим заболеванием. На современном этапе знаний с учетом диагностических возможностей (плацентометрия, ультразвуковая фетомет-рия, допплерометрия) во время беременности важное значение имеет тот факт, что главным звеном в развитии синдрома является плацентарная недостаточность, во многом обусловленная изменениями в организме матери во время беременности. В настоящее время доказано, что наиболее частой причиной нарушений состояния плода во время беременности является плацентарная недостаточность (Гармашева Н.Л., Константинова Н.Н., 1985; Савельева Г.М. и соавт., 1991).
По определению Яковлевой Э. Б. (1999), «фетоплацентарная недостаточность - клинический синдром, обусловленный морфологическими и функциональными изменениями в плаценте и проявляющийся нарушением состояния, роста и развития плода, в основе чего лежит сложная реакция плода и плаценты на различные патологические состояния материнского организма в виде нарушений транспортной, трофической, эндокринной и метаболической функций плаценты».
Несмотря на многочисленные исследования, посвященные различным аспектам ЗРП, эта проблема остается до конца не изученной. В настоящее время нет единой терминологии и классификации. На протяжении последних 20 лет существовали различные названия этого осложнения: внутриматочная задержка развития плода, «маловесные в срок дети», дистрофия плода, гипотрофия плода, синдром задержки развития плода, внутриутробная задержка развития плода. Изучение патогенеза данного синдрома показало, что отставание в развитии плода связано не только с нарушением его питания, но и с другими факторами, замедляющими его рост и развитие. Поэтому в настоящее время наиболее обоснованным термином считается «задержка роста плода», которая все чаще используется в специальной литературе (Бунин А. Т., Федорова М. В., 1998).
Общая клиническая характеристика обследованных беременных
Данная работа выполнялась на базе Федерального государственного учреждения «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи» и ГУЗ «Перинатальный центр» МЗ КБР.
Для изучения частоты ЗРП, причин развития данной патологии был проведен ретроспективный анализ историй родов ГУЗ «Перинатальный центр» за 5 лет (2004-2008 гг.). За этот период произошло 14633 родов, родилось - 16230 новорожденных, из них 1596 детей родились с задержкой роста плода, что составляет 9,8%. За истекший период времени частота ЗРП остается стабильной и встречается у каждой 10 родившей женщины (таблица 1).
При анализе причин задержки внутриутробного роста плода было установлено, что ведущая роль принадлежит ФПН и гестозу беременных - 852 (53,3%). Далее в структуре причин задержки внутриутробного роста плода по частоте следовала угроза прерывания беременности - 326 (20,4%), анемия — 251 (15,7%), внутриутробное инфицирование плода - 98 (6,1%), другие причины - 41 (2,6%). Лишь в 28 (1,8 %) наблюдениях причины развития плацентарной недостаточности не были выявлены («идиопатическая» задержка развития плода). В 36,2% наблюдений имело место сочетание нескольких факторов.
Включенные в разработку беременные женщины были разделены на две группы. I группа - контрольная (100), беременные с физиологическим течением беременности и родов. II группа (основная) 224 беременные с ЗРП.
На женщин всех групп были составлены статистические карты, включающие комплекс анамнестических, клинических, параклинических и лабораторных исследований. Анамнестические данные были получены путем личного собеседования с пациентками, а также выписки необходимых сведений из стационарных и диспансерных карт беременных, историй родов, историй развития новорожденного.
При общеклиническом обследовании беременных использовали общепринятые методы: сбор анамнеза, жалобы, осмотр, общелабораторные исследования. При сборе анамнеза особое внимание обращалось на наследственный и семейный анамнез, паритет родов, абортов, особенности течения постабортных и послеродовых периодов, перенесенные гинекологические заболевания и оперативные вмешательства. Обращалось также внимание на менструальную функцию, бесплодие в анамнезе и способы его коррекции, наличие у женщины соматических заболеваний, эндокринной патологии, вредных привычек, профессиональных вредностей. Уделялось внимание инфекционному статусу пациенток до наступления беременности и в течение всего периода гестации.
При наличии клинических симптомов заболеваний общего характера беременные были обследованы соответствующими специалистами и получали необходимое дополнительное лечение.
При наблюдении беременных в рамках этого исследования проводилось динамическое гормональное, биохимическое, иммунологическое, микробиологическое, ультразвуковое, допплерометрическое и кардиотокографи-ческое обследование беременных с учетом специфики каждого триместра. На основании полученных результатов обследования проводилась коррекция выявленных нарушений с целью профилактики и снижения частоты осложнений течения гестационного периода.
Анамнез.
Сбор анамнестических данных больных включал жалобы, сведения о перенесенных заболеваниях в детском и зрелом возрасте, данные о наследственных и семейных заболеваниях, информацию об аллергическом статусе и гемотрансфузиях, вредные привычки. Особое внимание уделялось сопутствующим соматическим заболеваниям и стадиям процесса в настоящее время.
У пациенток подробно изучалась менструальная функция (возраст наступления менархе, период становления менструальной функции, регулярность менструаций, их длительность, обильность, болезненность). Выяснялась информация о ранее проводимой гормональной терапии.
Половая жизнь оценивалась по времени наступления, регулярности, количеству половых партнеров, браков.
Репродуктивная и детородная функции обследуемых изучались на основании информации о количестве и исходах предыдущих беременностей, наличии и характере осложнений, длительности бесплодия. При указании на роды уточнялся их характер (срочные, преждевременные) и состояние здоровья детей на момент рождения и в настоящее время.
Особое внимание уделялось данным о наличии и объеме оперативных вмешательств (протоколы перенесенных операций, результаты гистологических исследований), сведениям о проводившемся обследовании и лечении до момента настоящей беременности.
При обследовании беременных применялись традиционные методы: общий осмотр, бимануальное исследование, наружное акушерское обследование, измерение высоты стояния дна матки и величины окружности живота по общепринятому протоколу, контроль веса, показателей артериального давления на обеих руках, сердцебиение плода и пр. Осмотр пациенток.
При общем осмотре особое внимание уделялось телосложению, состоянию кожи, волос, ногтей, характеру и степени оволосения, развитию жировой ткани и особенностям ее отложения, наличию послеоперационных рубцов. Обязательным являлся осмотр молочных желез, наличие или отсутствие отделяемого из них, его характер.
Наружное акушерское обследование. При наружном обследовании обращалось внимание на высоту стояния дна матки и предпологаемые размеры плода. Несоответствие высоты стояния дна матки сроку беременности или отсутствие ее прироста в течение 2-3 недель указывало на наличие ЗРП.
Бимануальное исследование пациенток. Бимануальное исследование половых органов проводилось по общепринятой методике. Определялось расположение, размер, консистенция и подвижность матки, наличие образований в области придатков.
Осмотр шейки матки производили в зеркалах. Отмечали наличие патологических процессов в виде эрозии, эндоцервицита, рубцовых деформаций, лейкоплакии, уточняли количество и характер выделений.
Срок беременности устанавливался на основании совокупности данных: даты последней менструации, первой явки в женскую консультацию, первого шевеления плода, мнения беременной о соответствии выставляемого срока. Решающее значение в установлении срока беременности имело ультразвуковое исследование, проведенное в ранние сроки.
Определение готовности организма женщины к родам проводилось на основании комплексного обследования и с учетом оценки степени «зрелости» шейки матки после 38 недель беременности по шкале Е.Н. Bishop, модифицированной Е.А.Чернуха. Характеризовалась консистенция, длина, проходимость цервикального канала, положение относительно продольной оси таза, место расположения предлежащей части плода. Консультация специалистов (по показаниям).
Консультации терапевта, эндокринолога, иммунолога, окулиста, генетика включали в себя оценку соматического здоровья, эндокринного и иммунологического статусов, выявляли степень генетического риска, отсутствие противопоказаний к пролонгированию беременности. При наличии экстраге-нитальной патологии совместно со специалистами вырабатывался план ведения родов и определялся оптимальный метод родоразрешения.
Клинико-лабораторное обследование Общепринятые лабораторные методы исследования (RW, ВИЧ, HBS, ТОХО, Rubella, клинические и биохимические анализы крови) беременной рекомендовалось провести по месту жительства. Всем беременным проводилось стандартное обследование с учетом нозологии.
Помимо общепринятых стандартных методов исследования проводилось определение содержания факторов роста плаценты, сосудисто-эндотелиального фактора роста, эпидермального фактора роста, эндотелина-1, N0, N0 синтазы, эндоглина, ингибина А, интерлейкина-8, лептина в сыворотке крови, ассиметричного диметиларгинина, трансформирующего фактора роста pi, рецептора СЭФР-Р1.
Продукция регуляторных полипептидов при физиологическом течении беременности
Условия существования плода в утробе матери играют важнейшую роль в устойчивости функциональных систем в более поздние периоды жизни человека.
Внутриматочное программирование физиологических систем плода, возникающее на генном, клеточном, тканевом и системном уровнях, вызывает перманентные структурные и функциональные изменения, которые могут привести к соответствующим болезням во взрослом возрасте.
Гипотеза, высказанная DJ.P. Barker (1994) о ведущей роли ЗРП в формировании патологии у взрослых явилась мощным стимулом для развертывания серии работ в этой области, принесших целый ряд интересных результатов.
Эпидемиологические исследования у человека показали, что дети, родившиеся с задержкой роста, склоны к развитию гипертонической болезни, ИБС, нарушений толерантности к глюкозе, инсулинорезистентности, диабета II типа, гиперлипидемии, ожирения, обструктивных заболеваний легких и заболеваний репродуктивного тракта (Fowden A.L. et al., 2005).
Как показали эти же исследования, внутриматочное программирование постнатальных функций, связанное с изменением внутриматочной среды материнским стрессом, гипоксией, назначением глюкокортикоидов, приводит к постнатальным осложнениям в сердечно-сосудистой системе, эндокринном метаболизме практически у всех экспериментальных животных (Fowden A.L. et al., 2005).
В экспериментальных работах на добровольцах было показано, что имплантация яйцеклетки в стенку матки осуществляется при очень низком напряжении кислорода в окружающих тканях. РО? в участке имплантации не превышает 20 мм.рт.ст. (Charnock- Jones D.S. et al., 2004).
Совершенно очевидно, что без «экстренного вмешательства материнского организма» шансы плодного яйца на выживание минимальны.
«Помощь» оказывается по трем направлениям, каждое из которых является эксклюзивным:
1. Формирование межворсинчатого кровотока с огромной площадью ворсин хориона и уникальными возможностями для обмена газов между организмом матери и плода.
2. Беспрецедентная (по сравнению с небеременными) экспрессия регу-ляторных пептидов, обеспечивающих процессы ангио- и васкулогенеза с формированием маточно-фетоплацентарной сосудистой системы.
3. Морфо-функциональная перестройка спиральных артерий матки с потерей способности к сокращению в результате инвазии ворсин хориона в их просвет.
Как было установлено, описанные процессы имеют место в ранние сроки беременности, и именно в эти сроки определяется прогноз и исход каждой беременности. Поскольку эти процессы клинически не манифестируются, отклонения в их реализации ничем себя не проявляют, имеется «скрытый» (субклинический) период развития осложненной беременности, на смену которому приходит клиническая манифестация, свидетельствующая об истощении физиологических адаптационно-компенсаторных резервов и появлении признаков декомпенсации в отдельных звеньях ФСМПП.
Целью настоящего фрагмента исследований явилось изучение экспрессии регуляторных пептидов при физиологическом течении беременности, что позволит своевременно выявлять изменения в течении беременности и применять адекватные меры.
Как показали исследования В.И.Орлова и соавт. (2009), уровень ангио-генных факторов роста при наступлении беременности возрастает в связи с необходимостью формирования сосудов морфофункциональной системы «мать-плацента-плод» с постоянно растущей метаболической потребностью, меняющейся в очень короткие отрезки времени.
Результаты наших исследований, представленные в таблице 15, свидетельствуют о том, что содержание проангиогенных факторов уже I триместре многократно превышало их уровень по сравнению с небеременными женщинами.
Продукция регуляторных полипептидов при задержке роста плода
Патогенетически ЗРП обусловлен плацентарной недостаточностью и одним из первичных звеньев в цепи функциональных механизмов формирования этого осложнения беременности являются нарушения маточно-плацентарного кровотока и, как следствие, гемодинамические изменения в системе мать-плацента-плод.
Нарушения кровотока в бассейне маточных артерий, регистрируемые у беременных в различные сроки гестации, являются факторами, предопределяющими патологические процессы, происходящие в плаценте на фоне осложненного течения беременности (Заманская Т.А., Сагамонова К.Ю., Па-лиева Н.В., Евсеева З.П., 2006; Орлов А.В., 2006). Причем, последствия функционально-метаболических повреждений в плаценте могут обнаруживаться даже в отдаленные этапы постнатального онтогенеза. Сегодня уже не вызывает сомнений, что основная часть заболеваний в зрелом возрасте связана с изменениями, происшедшими именно в течение внутриутробного развития.
Несмотря на кажущуюся простоту определения значимости состояния плаценты для развивающегося плода и впоследствие для новорожденного, характеристика механизмов молекулярного обеспечения её функций требует специальных глубоких исследований.
Наступление беременности сопряжено с важнейшим биологическим процессом, получившим название «ангиогенез», с которым связано нормальное развитие сосудистой сети и формирование плаценты. Изменения в становлении полноценной сосудистой системы, наряду с нарушением процессов пролиферации трофобласта, его миграции и инвазии, очевидно, являются универсальными пусковыми механизмами для большинства отклонений в нормальном течении гестации. Развитие конкретной патологии, по-видимому, определяется дальнейшей спецификой клеточно-молекулярных повреждений плаценты: её синцитиотрофобласта, вневорсинчатого цито-трофобласта, стромы ворсин и эндотелия сосудов.
Современные исследования позволили установить, что среди внутриклеточных регуляторов, контролирующих рост и развитие сосудов, важное место занимают биологически активные полипептиды - факторы роста, стимулирующие или ингибирующие ангиогенез, а также другие клеточные процессы, включая митогенные эффекты. Среди достаточно большого числа факторов роста, важную роль в процессах ангиогенеза, дифференцировки, инвазии, миграции трофобласта, в контроле за последующим развитием плацентарной ткани и её сосудистой сети играют сосудисто-эндотелиальный фактор роста - СЭФР, эпидермальный фактор роста - ЭФР, трансформирующий фактор роста -ТФР (Hofmann G.E., 1992; Hennessy А., 2002; Huber A., Hefler L., Tempfer С. et al., 2002). Причем два последних фактора роста стимулируют экспрессию гена первого.
Для реализации действия факторов роста, как и других соединений, обладающих регулирующим действием, необходимо связывание их со специфическими рецепторами, которые чаще всего представлены несколькими изомерами (растворимыми и трансмембранными), обладающими тирозин-киназной активностью. Модификация экспрессии и структурной конформа-ции рецепторов, как и самих факторов роста, влияет на скорость и направленность регулируемых ими процессов, в том числе, на интенсивность ангио-генеза. Однако, характер ангиогенеза, продукция ангиогенных факторов роста и их рецепторов являются не единственными параметрами, определяющими состояние маточно-плацентарного и плацентарно-эмбрионального кровообращения. Последние во многом зависят также от свойств эндотелия и баланса эндотелиальных факторов, контролирующих тонус сосудов, нарушение которого - результат неадекватного образования вазоактивных веществ. Дисфункция эндотелия, нередко возникающая при осложненном течении беременности, как наиболее ранняя фаза повреждения сосуда, связана прежде всего с нарушением синтеза оксида азота, обладающего мощным вазодилата-торным действием и вазоконстриктора эндотелина 1.
Исключительная важность вышеуказанных клеточных биорегуляторов в процессе беременности и отсутствие достаточных знаний об их роли в формировании акушерской патологии определили цель настоящего фрагмента исследований: изучить динамику продукции и рецепции ангиогенных факторов роста, а также вазоактивных компонентов при физиологической беременности и ЗРП.
В разработку включены 162 женщины, наблюдавшихся в рамках акушерского мониторинга, алгоритм которого предусматривал использование всех современных методов оценки состояния матери и плода с ранних, сроков гестации до ее завершения (Орлов В.И., Орлов А.В., Авруцкая В.В., За-манская Т.А., 2007). После ретроспективного анализа результатов наблюдения на протяжении всей беременности 103 женщины были включены в группу с физиологическим течением беременности и 59 - в группу с синдромом задержки развития плода.
Результаты исследования представлены в таблице 17. Как следует из таблицы 16, в сыворотке крови обследованных женщин содержание СЭФР, играющего важнейшую роль в процессах ангиогенеза, плацентации, а также, в регуляции сосудистой проницаемости, на протяжениии I и в начале II триместров физиологически протекающей беременности остается стабильным.
