Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Современные представления о задержке развития плода и преждевременных родах (обзор литературы) 10
1.1. Значение проблемы задержки развития плода н преждевременных родов в современной перннатологии 10
1.2. Патогенез преждевременных родов и задержки развития плода 12
1.3. Иммунологические аспекты нарушения развития плода и преждевременных родов 16
1.4. Интегрины и их роль репродукции 19
1.5.Апоптоз как концептуальное понятие 24
Заключение 28
ГЛАВА II. Материалы и методы исследования 30
CLASS Глава III. Клиническая характеристика обследованных женщин 4 CLASS 0
Глава IV. Результаты лабораторных и функциональных методов исследования s7
Глава V. Обсуждение результатов 77
Выводы 90
Практические рекомендации 91
Указатель литературы 92
- Значение проблемы задержки развития плода н преждевременных родов в современной перннатологии
- Патогенез преждевременных родов и задержки развития плода
- Иммунологические аспекты нарушения развития плода и преждевременных родов
- Интегрины и их роль репродукции
Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. В истории клинического акушерства и научных изысканий в данной области медицины одной из главных задач на протяжении многих лет продолжают оставаться ЗРП и преждевременные роды.
В структуре патологии перинатального периода, заболеваемости и летальности новорожденных, в настоящее время наиболее распространенной патологией является задержка развития плода (ЗРП), недонашивание, а также их сочетание. Частота ЗРП в последние годы по данным многих авторов колеблется от 3 до 18-22% у доношенных, от 18 до 24% - у недоношенных и имеет тенденцию к повышению (27,29).
Недонашивание беременности - одна из главных причин перинатальной смертности. Частота преждевременных родов остается стабильной в течение многих лет и составляет в РФ 6-12% и не имеет тенденции к снижению. Перинатальная смертность при преждевременных родах в 33 раза выше, чем при родах в срок (14,16,40,27).
Среди детей, умерших в перинатальном периоде, удельный вес недоношенных составляет примерно 50-60%. Это обусловлено незрелостью организма новорожденного, неполноценностью его адаптационных возможностей и качеством оказания неонатологической помощи (1,4,9). Недоношенность представляет серьезную социальную проблему в связи с большими трудовыми и экономическими затратами, связанными с выхаживанием этих детей, а также значительной долей их среди инвалидов детства и больных с хронической патологией.
Доклиническая диагностика недонашивания беременности не разработана, что во многом связано с отсутствием проявлений и
5
четкой клинической симптоматики ретардации плода на ранних
сроках беременности. Известно много факторов, которые участвуют
в формировании ЗРП и недонашивании. Одни авторы отводят в
череде данной патологии первостепенную роль экзогенным
факторам: физическим, химическим, алиментарным, социальным.
Другие - эндогенным: иммунологическим, гормональным,
генетическим и др. Нам представляется актуальным изучение
генетических и иммунологических факторов, как
основополагающих, но наименее изученных. Известно, что геном каждого человека стабилен и в течение жизни не подвержен никаким изменениям. Ген GPIHa контролирует синтез клеточных рецепторов — интегринов. Интегрины — большая группа рецепторов клеточной поверхности, которые определяют адгезию клеток к клеточному матриксу путем связывания его компонентовили к поверхности других клеток путем связывания с поверхносстными молекулами Ig-суперсемейства. Доказано влияние интегринов на материнское «распознавание» беременности, адгезию молекул и формирование «окна имплантации». Они обеспечивают полноценное развитие беременности самых ранних этапов, посредством тонкого взаимодействия между эмбрионом и материнским организмом, а также апоптоз, который увеличиваясь по мере прогрессирования беременности, играет роль в нормальном развитии и старении плаценты.
Развитие учения об апоптозе (программированной гибели клеток) (46,48) и накоплением данных иммунологических исследований, связанных с акушерской патологий, обусловливают большой научный и практический интерес для изучения взаимосвязи апоптоза с преждевременными родами, участие этого процесса в патофизиологических механизмах ЗРП и количественная
оценка апоптоза, как показателя степени тяжести данного осложнения.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:
Разработать методы прогнозирования исходов беременности и родов у женщин, отнесенных к группе риска развития ЗРП и недонашивания, на основании определения генетических маркеров (ген GPIIIa) и иммунологических характеристик.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:
Выявить роль гена GPHIa в недонашивании, ЗРП и их сочетании.
Оценить иммунореактивность (по содержанию эмбриотропных аутоантител) женщин данных групп.
Дать количественную оценку плацентарного апоптоза и определить его значение в генезе данных осложнений беременности.
Обосновать прогностические и диагностические маркеры ЗРП при преждевременных и своевременных родах.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
Выявлена взаимосвязь между аллелями PL-AI и PL-АН гена GP Ша и показателями сывороточного содержания аутоантител (аАт) по ЭЛИ-П-Тесту и развитием ЗРП и недонашивания. Показана прогностическая ценность данных методов в комплексной доклинической диагностике ЗРП и недонашивания.
Изучено состояние процессов апоптоза в тканях плаценты после родов при физиологически протекающей беременности, ЗРП и ПР, а также при их сочетании, на основании изучения экспрессии рецептора семейства фактора некроза опухоли - Fas-R (CD95) и количества
7 аннексии-V-связывающих клеток, как клеточных маркеров процессов апоптоза.
Установлены нормы соотношения активаторов и ингибиторов апоптоза во время физиологической беременности. Изучены влияние активации и ингибиции апоптоза на формирование акушерской патологии. Выявлено увеличение количества клеток в апоптозе при ЗРП, ПР в сочетании с ЗРП по сравнению с физиологическими родами.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ
Исследование показало диагностическую и практическую ценность использования метода ЭЛИ-П-Теста, определения маркеров апоптоза и аллельной принадлежности гена GPIIIa в формировании групп риска по ЗРП и ПР. Определены оптимальные сроки проведения анализа сывороточного содержания аутоантител к ОБМ, белкам S100, АСВР14/18, МР65, как метода прогнозирования ЗРП и недонашивания.
Определена возможность прогнозирования данных осложнений и соответствующая профилактика.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:
Ї. Развитие ЗРД ПР и сочетание данных осложнений
коррелирует с показателями сывороточной
иммунореактивности, определяемыми методом ЭЛИ-П-Тест. У беременных с развившейся впоследствии ЗРП на ранних сроках гестации наблюдается понижение иммунореактивности (гипореактивность); у беременных с ПР в сочетании с ЗРП отмечается гиперреактивность по ЭЛИ-П-Тесту.
При выявлении аллеля PL-AII у матери и у ребенка и гипореактивности по ЭЛИ-П-Тесту наблюдается ЗРП. При гешерреактивности и наличии аллеля PL-AI у матери и у ребенка возможны ПР. Если ЗРП развивается при гиперреактивности и гомозиготности по аллелю PL-AI, то это -фактор риска недонашивания.
Число апоптических клеток в плацентах беременных может служить показателем степени тяжести акушерских осложнений, таких как ЗРП, ПР и ЗРП при недонашивании, подтверждая участие апоптоза в патогенезе данных осложнений беременности.
Значение проблемы задержки развития плода н преждевременных родов в современной перннатологии
Рождение здорового, жизнеспособного ребенка в значительной степени зависит от правильного функционирования механизмов регуляции родовой деятельности при доношенной беременности, а в последующем - механизмов, обеспечивающих самопроизвольное родоразрешение. Вследствие этого любой дефект в нормальной регуляции этих процессов приводит к ЗРП, ПР и, следовательно к повышению риска перинатальной заболеваемости и смертности.
В первой половине XX века врачи пришли к осознанию разницы между уменьшенным ростом, весом плода и недоношенностью, что имеет несомненное практическое значение, так как эти два вида акушерской патологии приводят к значительным различиям в прогнозе жизни и здоровья (20,37,82,84).
Нарушение роста и задержка развития органов дезадаптирует плод к родовому процессу и сопровождается отсутствием толерантности даже к непродолжительной гипоксии, что может проявиться асфиксией у 13 % новорожденных; аспирационным синдромом; гипертермией, не связанной с инфекционным процессом; перинатальной энцефалопатией; нарушением мозгового кровообращения - у 28 % новорожденных (10, 60).
D.Ley и соавт провели анализ интеллектуального развития детей, родившихся с ЗРП и была установлена четкая зависимость снижения интеллекта в раннем детстве от степени внутриутробных гемодинамических нарушений.
A.Ertan и соавт.(80) при изучении показателей плодово-плацентарного кровотока исследовали неврологический статус детей в возрасте от 9 до 36 мес. Гемодинамические нарушения у плода сочетались с ЗРП. Было установлено, что при отсутствии или реверсном кровотоке в артерии пуповины в 32% случаев впоследствии отмечаются неврологические нарушения различной степени тяжести. По данным J.Gheipelli и соавт. у 32% детей, рожденных с ЗРП в возрасте одного года сохраняются физические отклонения. Результаты отечественных исследователей аналогичны (80).
Н.А. Жерновая и М.М. Мельникова изучали отдаленные последствия ЗРП. В результате проведенной работы было установлено, что у детей этой группы в возрасте от 10-17 лет имеются существенные особенности физического и полового развития. Нередко выявляются отставание в росте, изменения размеров таза, а также значительные отклонения в становлении половой системы. У девочек частота нарушений менструальной функции регистрируется чаще, чем в популяции.
Преждевременные роды - это универсальный, интегрированный ответ женского организма на любое выраженное неблагополучие в состоянии здоровья беременной женщины, плода, окружающей среды и многих других факторов.
Как известно, ПР заканчиваются рождением недоношенного ребенка. В связи с этим проблемы патогенеза, диагностики и лечения преждевременных родов не теряют актуальности и находятся в центре внимания исследователей и врачей. Значительные успехи в медицине и фармакологии, достигнутые за последние 40 лет, почти не повлияли на распространенность преждевременных родов. Это в первую очередь связано с многообразием причин, лежащих в основе преждевременных родов, пороки развития у матери и плода, инфекции, наркомания, травмы, недоедание, а также психологические и социальные факторы. Выжившие недоношенные дети имеют большой риск развития хронической психосоматической патологии (1,2,9,17,26,27,29).
Несмотря на значительные достижения акушерства за последние десятилетия, ежегодный показатель преждевременных родов не имеет тенденции к снижению, а причины 40% преждевременных родов остаются неизвестными. Механизмы возникновения и развития ПР остаются недостаточно изученными. В настоящее время установлено, что причины досрочного прерывания беременности в большинстве случаев являются сочетанными.
У недоношенных новорожденных аномалии развития наблюдаются в 4,7% случаев, внутричерепные кровоизлияния — в 10,9%, дебильность - в 12,3% случаев. Респираторные заболевания отмечаются у 48% преждевременно родившихся детей (3,4,9,40,45). Треть детей, родившихся недоношенными, к 1-му году жизни не достигает средних показателей физического развития. При этом частота задержки физического развития возрастает пропорционально степени недоношенности (20,29,31,33,40,45).
Таким образом, главными задачами систем родовспоможения в национальном масштабе следует считать пролонгирование беременности после 22 недель с целью увеличения массы плода, рационал ьное родоразрешение, направленное на исключение травмирования ребенка и повышение его адаптационно-гомеостатических реакций в постнатальный период (10,16,17).
Патогенез преждевременных родов и задержки развития плода
Несмотря на значительные достижения акушерства за последние десятилетия, ежегодный показатель преждевременных родов не имеет тенденции к снижению, а причины 40% преждевременных родов остаются неизвестными. Механизмы возникновения и развития ПР остаются недостаточно изученными. В настоящее время установлено, что причины досрочного прерывания беременности в большинстве случаев являются сочетанными.
У недоношенных новорожденных аномалии развития наблюдаются в 4,7% случаев, внутричерепные кровоизлияния — в 10,9%, дебильность - в 12,3% случаев. Респираторные заболевания отмечаются у 48% преждевременно родившихся детей (3,4,9,40,45). Треть детей, родившихся недоношенными, к 1-му году жизни не достигает средних показателей физического развития. При этом частота задержки физического развития возрастает пропорционально степени недоношенности (20,29,31,33,40,45).
Таким образом, главными задачами систем родовспоможения в национальном масштабе следует считать пролонгирование беременности после 22 недель с целью увеличения массы плода, рационал ьное родоразрешение, направленное на исключение травмирования ребенка и повышение его адаптационно-гомеостатических реакций в постнатальный период (10,16,17).
Современное развитие медицинской генетики, иммунологии, пренатальной диагностики позволяют в каждом конкретном случае решить вопрос о целесообразности вынашивания данной беременности и своевременно отказаться от сохранения плода с аномалиями развития или наличием врожденной патологии, не совместимой с внеутробной жизнью.
Выяснение новых аспектов патогенеза ПР и ЗРП является важным звеном профилактики осложнений беременности. Согласно современным представлениям неоспоримым является тот факт, что нарушения иммунных механизмов взаимоотношения материнского организма и плода могут приводить к досрочному прерыванию. беременности и оказывать влияние на внутриутробное развитие плода (1,2). 1.2. Патогенез ПР и ЗРП
В настоящее время общепринятым является положение о том, что ПР — полиэтиологическая патология. Авторы считают, что одно из ведущих мест в патогенезе и ПР и ЗРП занимает плацентарная недостаточность (ПН), подчеркивая при этом наличие общности между факторами риска для ПР,ЗРП и ПН (40). Известно, что плацента является важным органом, обеспечивающим благоприятные условия для формирования, роста и развития плода. Многочисленные функции плаценты условно подразделяются на плодовые и материнские. По отношению к плоду плацента выполняет дыхательную, трофическую, выделительную, защитную, регуляторно-гормональную функции; по отношению к материнскому организму — иммунодепрессивную, регуляторно-гормональную и защитную функции. Следовательно, различные осложнения беременности, экстрагенитальные заболевания могут нарушить процессы формирования и функционирования фетоплацентарного комплекса, и возникает плацентарная недостаточность.
Плацентарная недостаточность — синдром, характеризующийся сложной поликаузальной реакцией плода и плаценты, возникающий при самых различных состояниях материнского организма и обусловленный нарушением адаптационно-гомеостатических реакций плаценты на молекулярном, клеточном и тканевом уровнях реализующийся в компенсированной, субкомпенсированной и декомпенсированной формах (15,42). Первичная плацентарная недостаточность встречается часто, но диагностируется редко, так как она обусловлена первичными анатомическими нарушениями хориона, и беременность при этом заканчивается абортом в раннем сроке (40). Вторичная плацентарная недостаточность, обусловливающая преждевременные роды, может быть хронической (в большинстве случаев) и острой (редко) (48,50).
Ряд авторов (5,25) подчеркивают ведущую роль ПН в этиопатогенезе досрочного прерывания беременности, в котором выделяют три важных момента: нарушение притока крови в межворсинчатом пространстве, затруднение оттока крови из межворсинчатого пространства и изменение реологических и коагуляционных свойств крови. Одним из важнейших пусковых механизмов развития ПР, ЗРП на фоне ПН является диффузно перфузионная недостаточность маточно-плацентарного, внутриплацентарного и плодово-плацентарного кровообращения (7, 26,43,44).
До сих пор практически отсутствует обобщенный клинический материал об особенностях течения беременности и родов при задержке развития плода (ЗРП) и недонашивании беременности, а главное — алгоритм профилактики нарушений в развитии плодов и новорожденных.
Иммунологические аспекты нарушения развития плода и преждевременных родов
Несмотря на значительные достижения акушерства за последние десятилетия, ежегодный показатель преждевременных родов не имеет тенденции к снижению, а причины 40% преждевременных родов остаются неизвестными. Механизмы возникновения и развития ПР остаются недостаточно изученными. В настоящее время установлено, что причины досрочного прерывания беременности в большинстве случаев являются сочетанными.
У недоношенных новорожденных аномалии развития наблюдаются в 4,7% случаев, внутричерепные кровоизлияния — в 10,9%, дебильность - в 12,3% случаев. Респираторные заболевания отмечаются у 48% преждевременно родившихся детей (3,4,9,40,45). Треть детей, родившихся недоношенными, к 1-му году жизни не достигает средних показателей физического развития. При этом частота задержки физического развития возрастает пропорционально степени недоношенности (20,29,31,33,40,45).
Таким образом, главными задачами систем родовспоможения в национальном масштабе следует считать пролонгирование беременности после 22 недель с целью увеличения массы плода, рационал ьное родоразрешение, направленное на исключение травмирования ребенка и повышение его адаптационно-гомеостатических реакций в постнатальный период (10,16,17).
Современное развитие медицинской генетики, иммунологии, пренатальной диагностики позволяют в каждом конкретном случае решить вопрос о целесообразности вынашивания данной беременности и своевременно отказаться от сохранения плода с аномалиями развития или наличием врожденной патологии, не совместимой с внеутробной жизнью.
Выяснение новых аспектов патогенеза ПР и ЗРП является важным звеном профилактики осложнений беременности. Согласно современным представлениям неоспоримым является тот факт, что нарушения иммунных механизмов взаимоотношения материнского организма и плода могут приводить к досрочному прерыванию. беременности и оказывать влияние на внутриутробное развитие плода (1,2). 1.2. Патогенез ПР и ЗРП
В настоящее время общепринятым является положение о том, что ПР — полиэтиологическая патология. Авторы считают, что одно из ведущих мест в патогенезе и ПР и ЗРП занимает плацентарная недостаточность (ПН), подчеркивая при этом наличие общности между факторами риска для ПР,ЗРП и ПН (40). Известно, что плацента является важным органом, обеспечивающим благоприятные условия для формирования, роста и развития плода. Многочисленные функции плаценты условно подразделяются на плодовые и материнские. По отношению к плоду плацента выполняет дыхательную, трофическую, выделительную, защитную, регуляторно-гормональную функции; по отношению к материнскому организму — иммунодепрессивную, регуляторно-гормональную и защитную функции. Следовательно, различные осложнения беременности, экстрагенитальные заболевания могут нарушить процессы формирования и функционирования фетоплацентарного комплекса, и возникает плацентарная недостаточность.
Плацентарная недостаточность — синдром, характеризующийся сложной поликаузальной реакцией плода и плаценты, возникающий при самых различных состояниях материнского организма и об словленный нарушением адаптационно-гомеостатических реакций плаценты на молекулярном, клеточном и тканевом уровнях реализующийся в компенсированной, субкомпенсированной и декомпенсированной формах (15,42). Первичная плацентарная недостаточность встречается часто, но диагностируется редко, так как она обусловлена первичными анатомическими нарушениями хориона, и беременность при этом заканчивается абортом в раннем сроке (40). Вторичная плацентарная недостаточность, обусловливающая преждевременные роды, может быть хронической (в большинстве случаев) и острой (редко) (48,50).
Ряд авторов (5,25) подчеркивают ведущую роль ПН в этиопатогенезе досрочного прерывания беременности, в котором выделяют три важных момента: нарушение притока крови в межворсинчатом пространстве, затруднение оттока крови из межворсинчатого пространства и изменение реологических и коагуляционных свойств крови. Одним из важнейших пусковых механизмов развития ПР, ЗРП на фоне ПН является диффузно перфузионная недостаточность маточно-плацентарного, внутриплацентарного и плодово-плацентарного кровообращения (7, 26,43,44).
До сих пор практически отсутствует обобщенный клинический материал об особенностях течения беременности и родов при задержке развития плода (ЗРП) и недонашивании беременности, а главное — алгоритм профилактики нарушений в развитии плодов и новорожденных.
Отличительной особенностью иммунной системы является способность иммунокомпетентньтх клеток синтезировать и секретировать в общий кровоток антитела (AT) как к чужеродным антигенам, так и к антигенам собственного организма, т.е. аутоантитела (а-АТ). Естественные или физиологические а-АТ могут выполнять разнообразные регуляторные функции, однако, если их содержание в кровотоке выходит за допустимые границы — это может служить причиной различных патологических изменений. Предполагается, что естественные а-АТ являются модуляторами основных функционально-метаболических событий на молекулярном (внутриклеточном и межклеточном) уровнях и влияют на активность всех органов и тканей и состояние организма в целом (20,78).
Вопрос о природе, происхождении и клиническом значении естественных а-АТ обсуждался многими авторами. За последние 10 лет было экспериментально доказано, что в организме здоровых людей постоянно присутствуют а-АТ к ДНК, гистонам, белкам цитоскелета, многим ферментам других компонентов клеток собственного организма.
По всей вероятности, в здоровом организме синтез а-АТ поддерживается в определенных границах или уровнях, необходимых для выполнения а-АТ регуляторных функций, а их гиперпродукция (равно как и гипопродукция) могут вести к развитию тех или иных патологических состояний (42).
Успешная беременность является относительно иммунокомпромиссным состоянием. Обоснование иммунных факторов в развитии осложнений беременности, в частности ПР и ЗРП позволит выйти на новые патогенетические подходы к прогнозированию, профилактике и лечению осложнений беременности (4,9).
Известно, что продуцируемые организмом женщины некоторые белки, пептиды, стероиды и другие соединения, в функциональном смысле объединенные термином «факторы дифференцировки и морфогенеза», принимают непосредственное участие в механизмах регуляции развития эмбриона и плода (91).
Иммунологические взаимоотношения организма матери и плода характеризуются динамическим равновесием, при котором плод получает пассивный иммунитет от матери и одновременно развивает собственную иммунную компетентность (5,41,45). В то же время мать поддерживает собственные иммунные потенции, не отторгая трофобласт и плод.
Организм женщины является своего рода барьером между эмбрионом и внешней средой. Любы факторы внешнего мира (инфекционные агенты, радиоактивные загрязнения, стрессорные воздействия и т.п.) могут индуцировать изменения иммунной системы матери и состояния системы регуляторных антител (AT), важных для нормальной дифференцировки и морфогенеза органов и тканей развивающегося эмбриона и плода (Хлыстова З.С., 1987).
Интегрины и их роль репродукции
Термин «интегрины» введен Хайнесом в 1987 г. для обозначения обширной группы интегральных мембранных рецепторов, которые опосредуют связь клетки с внеклеточным матриксом, а также цитскелетов клеток, обеспечивая, таким образом, межклеточные взаимодействия. Такая функция интегринов непосредственно связана с их локализацией — интегрины являются трансмембранными молекулами (77). С химической точки зрения молекула интегрина представляет собой гетеродимер, состоящий из а - и Р- субъединиц, которые могут связываться друг с другом в разных сочетаниях, формируя более 20 типов интегринов. Различные сочетания а- и р- субъединиц определяют специфичность связывания внеклеточного домена рецептора с тем или иным лигандом. Лигандами для интегринов чаще всего являются различные белки внеклеточного матрикса: коллагены, ламинил, фибронектин и др (69).
В основе классификации интегринов лежит наличие Р-субъединицы определенного типа в составе интегрина. Клетки человека экспрессируют, по крайней мере, три основные субсемейства интегринов, которые объединены по общности их Р- субъединиц (pi, р2, рЗ-субъединицы). Интегрины Р-1 субсемейство, состоит как минимум, из шести разных рецепторов, которые осуществляют взаимодействие с основными белками внеклеточного матрикса. Эти интегрины найдены во многих тканях и органах человека и животных, и нарушение их функций ведет к серьезным заболеваниям (107).
Вторая группа рецепторов объединена р-2 субъединицей и включает несколько комплексов, которые участвуют в межклеточных взаимодействиях лейкоцитов. Они интегрины играют ключевую роль при иммунном ответе, а вторые — в фагоцитозе.
Каждая из субъединиц может быть представлена несколькими вариантами, которые кодируются группой родственных генов. В рамках каждого варианта существует аллельные формы субъединиц. Так, р-субъединица типа Ш, подтипа а (гликопротеид Ша , или GPEQa), представлена двумя аллельными формами — PL-AI и PL-AIL
Важное значение для процесса имплантации имеют интегрины, они осуществляют взаимодействие эндометрия и трофобласта и принимают участие в формировании плаценты (3,66,93), а также определяют "окно имплантации". Три подгруппы интегринов al, a4 и РЗ выражены в железистом эпителии от 20 до 24 дня цикла. Витронеюгиновый рецептор avP3 появляется в цикле резко на 20 день, "открывая" окно, в то время как a4pl фибронектиновый рецептор присутствует от овуляции до 24 дня цикла, когда его исчезновение "закрывает" окно. Таким образом, можно предположить, что продукты аллеля PLA2 гена GPUIa совместно с вышеперечисленными интегриновыми рецепторами могут вызывать нарушения во времени открытия имплантационного окна, в результате чего процесс имплантации будет нарушен и формирование плаценты произойдет неправильно. Впоследствии эти изменения могут привести к нарушению маточно-плацентарного кровотока, и как следствие к гипотрофии плода, а также к другим его патологиям (66).
Процесс проникновения трофобласта в эндометрий подобен процессу вторжения опухолевых клеток. Однако для клеток опухолей характерна индивидуальная миграция, а цитотрофобласт проникает в эндометрий в массе. Цитотрофобласт вторгается между эпителиальными клетками и достигает базальной мембраны, дальнейшее проникновение происходит путем протеолиза ее и экстрацеллюлярного матрикса. Предполагается, что для этого процесса важное значение имеет аїрі интегрин. В зависимости от локализации цитотрофобласт окружен различными компонентами экстрацеллюлярного матрикса, которые регулируют поведение клеток, возможно посредством интегринов, опосредующих адгезию. Во время миграции цитотрофобласты модулируют свой интегриновыи состав (так называемьш "интегриновыи переключатель"). Так, показано снижение экспрессии а604 интегрина (ламининовый рецептор) и повышение экспрессии a5pl и осі [Л интегринов (фибронектиновый и коллаген-ламининовый рецептор). Интегрины а6($4 располагаются на цитотрофобластах неравномерно, в проксимальной части, это указывает на приобретение ими инвазивности. Одновременно клетки цитотрофобластов экспрессируют антиген G (HLA-G), связанный с гистосовместмостыо. HLA-G может играть важную роль в совместимости матери и плода. В дистальной части цитотрофобласта экспрессируется a5pl интегриновые рецепторы.
