Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современное представление о причинах преждевременных родов, факторах риска их развития, возможности их прогнозирования и методах терапии угрозы преждевременных родов.10
1.1.Факторы риска развития преждевременных родов 10
1.2.Методы лечения угрозы преждевременных родов (токолитическая терапия) 25
Глава 2. Материалы и методы исследования 37
2.1. Материалы исследования .37
2.2. Методы исследования 40
Глава 3. Результаты собственных исследований 48
3.1. Одномоментное исследование «случай-контроль» .48
3.1.1.Клинико-анамнестическая характеристика обследованных женщин 48
3.1.2. Особенности родов и клиническая характеристика новорожденных 61
3.1.3. Молекулярно-генетическое исследование при преждевременных родах 67
3.2. Проспективное исследование «случай-контроль» 74
3.2.1.Клинико-анамнестическая характеристика беременных с угрожающими преждевременными родами, подвергнутых острому токолизу .74
3.2.2.Роль молекулярно-генетических факторов при угрожающих преждевременных родах в условиях острого токолиза 85
3.2.3.Исследование эффективности острого токолиза в плане длительного пролонгирования беременности в зависимости от полиморфизма генов цитокинов и ADRB2 рецепторов.89
Глава 4. Обсуждение полученных результатов 98
Выводы .124
Практические рекомендации .126
Список сокращений .127
Список литературы 128
Приложение .146
- Методы лечения угрозы преждевременных родов (токолитическая терапия)
- Клинико-анамнестическая характеристика обследованных женщин
- Проспективное исследование «случай-контроль
- Исследование эффективности острого токолиза в плане длительного пролонгирования беременности в зависимости от полиморфизма генов цитокинов и ADRB2 рецепторов
Методы лечения угрозы преждевременных родов (токолитическая терапия)
В настоящее время терапия угрожающих преждевременных родов является симптоматической и сводится к подавлению маточных сокращений. Однако, несмотря на появление современных токолитиков, уровень преждевременных родов не снижается [47,173]. Токолитические препараты, применяемые для супрессии маточных сокращений, должны пролонгировать беременность на время, достаточное для проведения профилактики РДС плода путем введения кортикостероидов [47] и транспортировки беременной в стационар третьей группы, оснащенный необходимым оборудованием для реанимации недоношенных новорожденных.
Общие противопоказания к проведению токолиза: хориоамнионит; отслойка нормально или низко расположенной плаценты (опасность развития матки Кювелера); состояния, когда пролонгирование беременности нецелесообразно (эклампсия, преэклампсия, тяжелая экстрагенитальная патология матери). пороки развития, несовместимые с жизнью; антенатальная гибель плода. В настоящее время в качестве токолитической терапии используются 2-адреномиметики [26,171], блокаторы кальциевых каналов [34], гестагены [75], игибиторы простагландинсинтетазы, сульфат магния [58], доноры оксида азота [57] и антагонисты окситоциновых рецепторов. Селективные р2-адреномиметики
Исторически общепризнанными токолитиками I линии являются 2-адреномиметики (гексопреналин, оксипреналин, ритодрин, тербуталин и сальбутамол), они широко используются с 1970-ых годов во всем мире [82, 145, 179]. Токолитический эффект этих препаратов связан со стимуляцией 2-адренорецепторов, образованием цАМФ из АТФ за счет активации аденилатциклазы, последующим уменьшением концентрации ионов кальция в цитоплазме клеток миометрия (за счет обратного выхода кальция в депо) и подавлением взаимодействия актина с миозином вследствие снижения активности фермента легкоцепочечной миозинкиназы [154]. 2-адреномиметики имеют системный эффект - стимулируя 2-адренорецепторы, вызывают сердцебиение, тошноту, рвоту, тремор, нервозность, головные боли, загрудинные боли, одышку, а также различные биохимические нарушения, такие как гипергликемия, гипокалиемия и др. К тому же, в 3% случаев у беременных развивается отек легких [69], что вносит свой вклад в повышение материнской смертности. Распространенность и многочисленность побочных эффектов вынуждает некоторых женщин отказаться от приема препаратов. 2-адреномиметики проникают через плацентарный барьер и могут вызвать у плода тахикардию и гипогликемию, а в некоторых случаях гиперинсулинемию после рождения [170]. Мета-анализ 40 рандомизированных плацебо-контролированных исследований, показал эффективность 2-адреномиметиков по сравнению с плацебо в пролонгировании беременности в течение 7 дней, однако это не изменяло перинатальные исходы[171]. По данным Кохрановского обзора, включающего 11 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, 2 -адреномиметики обладают статистически более значимым токолитическим эффектом в сравнении с плацебо и значительно снижают риск преждевременных родов в течение от 48 ч до 7 дней, однако не снижают количество преждевременных родов в целом и не улучшают неонатальные исходы [58].Также есть данные о том, что эти препараты не снижают частоту РДС плода [44]. По сравнению с другими токолитическими препаратами, такими как сульфат магния и нифедипин, 2 -адреномиметики не улучшали перинатальные исходы, обладали более выраженными побочными эффектами, как на мать, так и на плод [44,107]. Эти препараты не подходят для длительного применения при сохраняющейся угрозе преждевременных родов, поскольку обладают кардиотоксическим эффектом. Некоторые авторы считают, что 2-адреномиметики вообще не влияют на перинатальные исходы [171]. Неоднозначные сведения о токолитическом эффекте селективных 2-адреномиметиков связаны с выявленным в последние годы полиморфизмом гена рецептора к 2-адреномиметикам (ADRB2) [17]. Согласно данным исследователей, в зависимости от аллельных вариантов данного гена у беременной чувствительность 2-адренорецепторов миометрия к токолитической терапии различна, а следовательно, - и различная эффективность токолитической терапии при угрожающих преждевременных родах. 2-адренорецепторы имеют большую генетическую вариабельность: 16 Arg/16Gly снижает чувствительность к 2-адреномиметикам, а при 27Gln/27Glu практически отсутствует чувствительность к данному виду токолитической терапии. В то же время, генотип 16Arg/16Arg ассоциирован с повышенной чувствительностью 2-адренорецепторов и сниженным риском спонтанных преждевременных родов.
Таким образом, для назначения 2-адреномиметиков в качестве токолитической терапии желательно выявить индивидуальные генетические особенности чувствительности 2 - адренорецепторов заблаговременно, чтобы отказаться от неэффективных и дорогостоящих мер и выбрать адекватную альтернативную тактику.
Клинико-анамнестическая характеристика обследованных женщин
В соответствии с поставленными целью и задачами исследования все пациентки были разделены на 2 группы: I группу (основную) составили 93 пациентки со спонтанными преждевременными родами до 366 недель беременности: Ia группу составили пациентки с преждевременными родами в сроке 22-276 недель (15 женщин), Iб группу – со сроком родов 28-336 недель (40 женщин), Iв группу – 34-366 недель (38 женщин), II группу (контроль) составили беременные со своевременными ( 37 недель) спонтанными родами (212 женщин).
Возраст обследованных женщин варьировал в пределах от 18 до 42 лет и составил в среднем 28,6 ± 4,8 лет; в Ia группе средний возраст составил – 28,1±5,3 лет, в Iб группе – 28,2±5,2 лет, в Iв группе - 31,4±5,6 и 27,6±4,4 года во II-ой группе, соответственно. Распределение женщин по возрасту во всех трех группах представлено в таблице 2.
Как видно из таблицы 2, возрастные параметры женщин имели большую вариабельность. Большинство женщин, родивших в срок, статистически значимо чаще относились к группе 25-29 лет (р 0,01), тогда как женщины из всех групп с преждевременными родами статистически значимо чаще (р 0,05) относились к старшему репродуктивному возрасту 35-42 года, особенно женщины с поздними преждевременными родами (р 0,01). Ранние преждевременные роды были характерны для женщин младшего репродуктивного возраста - менее 20 лет (р 0,01).
Практически все женщины проживали в одинаковых климато географических условиях, преимущественно в г. Москве и Московской области. При изучении социально-экономического статуса среди обследованных пациенток были выявлены некоторые различия в уровне образования (табл. 3). Из таблицы 3 видно, что у женщин с очень ранними и ранними преждевременными родами статистически значимо чаще было среднее образование, а у женщин с поздними преждевременными и своевременными родами - высшее (р 0,05). Большинство пациенток имели статус служащих и домохозяек, с равным распределением в основной и контрольной группах. Условия труда не были связаны с профессиональными вредностями. Также был исследован социальный статус женщин: одинокая, состоит ли в браке, зарегистрирован брак или нет, какой он по счету ( таблица 4).
Из данной таблицы видно, что одинокие женщины статистически значимо чаще рожали преждевременно, чем женщины, состоящие в браке (р 0,01). Такая тенденция может быть связана с тем, что одинокой женщине приходится больше работать, позже уходить в декретный отпуск, да и сам факт отсутствия отца ребенка является дополнительным стрессом. По данным нашего исследования, наличие или отсутствие факта регистрации брака не имело статистической значимости. В первом браке состояло большинство женщин со срочными родами и с поздними преждевременными, что касается женщин с очень ранними и ранними преждевременными родами, то большинство из них статистически значимо чаще состояло во втором и более браке (р 0,05). Полученные данные косвенно указывают на большее количество половых партнеров женщины и обуславливают более отягощенный инфекционный и репродуктивный анамнез. Средний возраст мужа статистически не различался среди всех групп, что по данным нашего исследования указывает на то, что возраст отца ребенка не играет роли при преждевременных родах.
Причем сами женщины родились недоношенными статистически значимо чаще в тех же группах ( в 13% и 10% случаев ), в отличие от группы поздних преждевременных и своевременных родов, где этот показатель был значительно ниже ( 2% и 5% случаев, соответственно, р 0,01). Интересно, что семейный анамнез мужа был отягощен у женщин всех трех групп с преждевременными родами, а недоношенность мужа была характерна для женщин с очень ранними и ранними преждевременными родами. Эти данные подтверждают значительную роль отцовского генетического фактора в развитии преждевременных родов. Анализ инфекционного анамнеза исследуемых женщин, показал, что в детском возрасте и периоде полового созревания практически все обследованные перенесли различные детские инфекции и воспалительные заболевания (таблица 6).
Скарлатина, болезнь Боткина и эпидемический паротит встречались с равной частотой у женщин во всех группах. А ветряная оспа, краснуха, ангина, хронический тонзиллит и пневмония встречались статистически значимо чаще у женщин с преждевременными родами (р 0,01). Частые ОРЗ встречались чаще в группе очень ранних и поздних преждевременных родов (р 0,01).
В таблице 7 приведены сведения об основных нозологических формах перенесенных соматических заболеваний. Как видно из приведенных в таблице данных, такие заболевания как варикозное расширение вен нижних конечностей и сердечно-сосудистые заболевания статистически значимо чаще встречались в группе женщин с поздними преждевременными родами (р 0,01). Заболевания органов пищеварения чаще встречались среди всех групп преждевременных родов по сравнению с группой контроля (р 0,01). Оперативные вмешательства и травмы (спортивные, бытовые) чаще встречались в группе женщин с поздними преждевременными родами по сравнению с другими группами преждевременных родов и контролем (р 0,01). Нарушение жирового обмена достоверно чаще встречалось у женщин с очень ранними и поздними преждевременными родами по сравнению с женщинами, родившими своевременно (р 0,05). Таким образом, по данным нашего исследования статистически значимыми факторами для развития преждевременных родов являются заболевания органов пищеварения, нарушение жирового обмена, варикозное расширение вен нижних конечностей и сердечно-сосудистые заболевания, а также операции и травмы. Однако соматическая патология имеет большее значение в отношении поздних преждевременных родов, тогда как на очень ранние и ранние оказывает влияние лишь нарушение жирового обмена и заболевания органов пищеварения. Эти данные позволяют предположить наличие других патогенетических механизмов развития преждевременных родов на более ранних сроках беременности.
Сравнительный анализ характера менструальной функции показал, что у женщин с очень ранними преждевременными родами позднее наступление менархе (позже 15 лет) встречалось в 3 раза чаще, чем у женщин с ранними преждевременными и своевременными родами и в 2 раза чаще, чем в группе с поздними преждевременными родами, однако статистической значимости эти данные не достигли. В то же время, обнаружены определенные различия в периоде становления и длительности менструаций. Так, становление регулярного цикла с менархе статистически значимо чаще имело место среди женщин со своевременными родами по сравнению с очень ранними и ранними преждевременными родами, для которых более характерно становление менструального цикла в течение 1 года (p 0,01). Продолжительность менструального цикла 31 дня характерна для всех женщин с преждевременными родами по сравнению с контролем, однако в группе очень ранних этот признак встречается статистически значимо чаще (p 0,01).
При анализе репродуктивной функции (табл. 10) первобеременные и, соответственно, первородящие статистически значимо чаще встречались среди женщин из группы своевременных родов, тогда, как среди всех групп преждевременных родов было достоверно больше женщин с 3 и более беременностями в анамнезе и многорожавших (более 3 родов) (р 0,01). Большее количество беременностей может указывать как на большее количество родов, так и на неблагоприятные исходы беременности, такие, как аборт, самопроизвольный выкидыш, неразвивающаяся беременность, а также преждевременные роды.
При анализе структуры неблагоприятных исходов беременности аборт статистически значимо чаще был в анамнезе у женщин, родивших преждевременно, по сравнению с родившими своевременно (р 0,01). Самопроизвольный выкидыш статистически значимо чаще встречался в анамнезе женщин с очень ранними и ранними преждевременными родами по сравнению с анамнезом женщин из группы контроля (р 0,01). Частота неразвивающейся беременности статистически не различалась среди женщин всех групп. Преждевременные роды в анамнезе статистически значимо чаще встречались у женщин всех групп преждевременных родов по сравнению с контролем, а при детальном сравнении подгрупп преждевременных родов между собой, оказалось, что статистически значимо чаще - среди женщин из группы очень ранних преждевременных родов (р 0,01).
Проспективное исследование «случай-контроль
Согласно данным доказательной медицины (уровень А), всем пациенткам с угрожающими преждевременными родами показан острый токолиз для проведения профилактики РДС плода и транспортировки “in utero” в стационар 3 группы. Кроме того считается, что длительность пролонгирования беременности после проведения острого токолиза не превышает 7 дней. Однако литературные данные и повседневный опыт свидетельствуют о том, что в ряде случаев при прочих одинаковых условиях после проведения острого токолиза возможно пролонгирование беременности на более длительные сроки [52]. В связи с этим одной из задач нашего исследования было выяснение факторов, влияющих на эффективность острого токолиза в плане пролонгирования беременности.
Согласно критериям включения и исключения были отобраны 158 женщин: 103 беременные женщины с угрожающими преждевременными родами, которым была назначена токолитическая терапия и группа контроля, в которую вошли 55 женщин, родивших преждевременно и не успевших получить токолитическую терапию, т.к. поступили в активной фазе родов. В качестве токолитика всем был назначен гексопреналина сульфат в стандартной дозе. Внутривенный токолиз проводился в течение 48 ч для проведения профилактики РДС плода. Острый токолиз (в течение двух дней) был эффективным во всех случаях. Далее в качестве поддерживающей терапии назначалась таблетированная форма препарата в течение 5 дней (суммарно курс лечения не превышал 7 дней). Для оценки статистической значимости различий по клинико-анамнестическим факторам пациентки были распределены на 4 группы: 1 группу – «случай» (угрожающие ПР в 22-276 недель) составили 46 женщин, 2 группу – «контроль»(ПР в 22-276 недель) – 15 женщин, 3 группу – «случай» (угрожающие ПР в 28-336 недель) – 57женщин, 4 группу – «контроль»(ПР в 28-336 недель) – 40 женщин. Возраст обследованных варьировал в пределах от 20 до 40 лет: в 1 группе средний возраст составил – 28,2 ±1,3 лет, во 2 группе - 31,1±0,8 лет, в 3 группе - 29,5 ±1,1 лет и в 4 группе - 29,4 ±0,8 лет. Возрастное распределение обследованных женщин статистически не различалось.
При изучении социально-экономического статуса среди обследованных пациенток не было выявлено различий в уровне образования (таблица 19). Практически все женщины проживали в одинаковых климато географических условиях, преимущественно в г.Москве и Московской области.
Большинство пациенток имели статус служащих и домохозяек, с равным распределением во всех группах. Условия труда не были связаны с профессиональными вредностями. Также был исследован социальный статус женщин: одинокая, состоит ли в браке, зарегистрирован брак или нет, какой он по счету .
Среди обследованных нами женщин одинокие чаще встречались в группах 22-276 недель: в 21%(10), 15%(2) случаев, в отличие от групп 28-336 недель – лишь в 9%(5) и 3%(1) случаев, однако статистической значимости эти различия не достигли. В зарегистрированном браке состояло большинство женщин во всех группах, статистически значимых различий среди них не было. В первом браке состояло подавляющее большинство женщин в группах 28-336 недель, и в половине случаев среди женщин с очень ранними угрожающими и случившимися ПР – в 54% и 56% случаев, соответственно. Во втором и более браке состояло почти в 2 раза больше женщин 1 и 2 групп ( в 31% и 32% случаев) по сравнению с 3 и 4 группами (лишь 14% и 15%, соответственно). Однако данные различия также не достигли уровня статистической значимости. Средний возраст мужа также достоверно не различался во всех четырех группах.
Наиболее отягощенный семейный анамнез был у женщин во 2 группе: 1 (9%) женщины родились недоношенными, у 3 (21%) преждевременные роды были в роду, у 3(21%) муж родился недоношенным и у 4 (29%) у мужа в роду были преждевременные роды. А наименее отягощенный семейный анамнез был у женщин в 4 группе: лишь у одной женщины (3%) преждевременные роды имели место в роду у нее или у мужа, у одной (3%) муж родился недоношенным, однако статистической значимости данные различия не достигли.
Анализ инфекционного анамнеза исследуемых женщин показал, что в детском возрасте и периоде полового созревания практически все обследованные перенесли различные детские инфекции и воспалительные заболевания (таблица 22). Таблица 22
Частые ОРЗ отмечались у подавляющего большинства женщин всех групп, также как перенесенная ветряная оспа, статистически значимых различий среди них не было. Скарлатиной переболели всего 3 женщины, все они оказались в группе очень ранних преждевременных родов (2 группа). Хронический тонзиллит чаще встречался среди женщин 1и 2 групп: в 23% и 24% случаев соответственно, тогда как в группах 28-336 недель отмечен всего один случай этого заболевания, однако статистической значимости данные различия не имели. Таким образом, инфекционный анамнез женщин во всех группах был отягощен в равной степени, поскольку достоверно значимых различий не было ни в одной из рассматриваемых нозологий.
Как видно из приведенных данных, статистически значимые различия частоты встречаемости были выявлены только среди заболеваний мочевыводящей системы: в группе 1 (p 0,05) и группе 2 (p 0,01) достоверно чаще, чем в группе 4. Частота встречаемости таких нозологий, как заболевания органов пищеварения, нарушение жирового обмена, варикозное расширение вен нижних конечностей и сердечно-сосудистые заболевания, а также операции и травмы не имела достоверных различий среди женщин всех обследованных групп. Известно, что менструальная функция отражает состояние репродуктивного и соматического здоровья женщины. Сравнительный анализ характера менструальной функции показал, что у женщин 4 группы позднее наступление менархе (позже 15 лет) отмечалось достоверно чаще, чем у женщин с очень ранними преждевременными родами (2 группа) (р 0,05). В то же время обнаружены определенные различия в периоде становления менструального цикла. Так, длительное ( 1 года) становление регулярного цикла достоверно чаще имело место среди женщин с угрожающими (1 группа) и случившимися (2 группа) очень ранними преждевременными родами, по сравнению с угрожающими (3 группа) и случившимися (4 группа) родами в сроке 28-336 недель (p 0,05).
Анализ гинекологической патологии (таблица 25) показал, что среди женщин из групп очень ранних преждевременных родов, по сравнению с женщинами в группах ранних, почти в два раза чаще встречается хронический сальпингоофорит. Бесплодие, причем в равной степени, как первичное, так и вторичное, встречалось только в группе 2 у 12% женщин. Уреаплазмоз чаще встречался во 2 группе – в 39% случаев, это почти в 2 раза чаще, чем в 3 группе – в 18% случаев и в 3 раза чаще, чем в 4 группе – 12% случаев. А микоплазмоз и хламидиоз вообще не встречались в группе женщин с очень ранними угрожающими преждевременными родами. Как видно из представленных в таблице 25 данных, оперативные вмешательства на матке и придатках чаще имели место у женщин с очень ранними преждевременными родами, в 30% случаев, по сравнению с остальными – лишь в 8% у женщин из 1 группы, у 9% женщин из 3 группы и у 12% женщин из 4 группы. Однако данные различия не имели статистической значимости.
Исследование эффективности острого токолиза в плане длительного пролонгирования беременности в зависимости от полиморфизма генов цитокинов и ADRB2 рецепторов
Для оценки взаимосвязи полиморфизма генов со сроком родов после проведения острого токолиза (у женщин с угрозой ПР) пациентки были разделены на 2 группы: 1 группа (22-276недель) – 46 беременных («II триместр»), 2 группа (28-336недель) – 57 беременных («III триместр»). Нами был проведен анализ взаимосвязи индивидуальных генетических особенностей пациенток и сроком пролонгирования беременности 7 дней, более чем на 7 дней, 34 недель. Как видно из таблицы 30, частота наступления родов менее чем через 7 дней после токолиза была почти в 3 раза выше при проведении его в 22-276 недель, у 11 (24%)пациенток, против 4 (7%)пациенток при проведении терапии в 28-336 недель беременности. Пролонгирование беременности 7 дней наблюдалось статистически значимо реже при токолизе в 22-276 недель, лишь у 35 женщин (76%), тогда как при токолизе в 28-336 недель - у 53 женщин (93%) [OR=0,24 (0,07 – 0,81), р=0,02]. Также почти в два раза ниже была вероятность пролонгирования беременности 34 недель, 46% против 70% [OR=0,36 (0,15 – 0,87), р=0,03]. Далее нами был проведен статистический анализ распределения аллелей и генотипов в группах женщин с угрожающими преждевременными родами: в 22-276 недель(46) и 28-336недель(57). Результаты генотипирования приведены в таблице 31. Как видно из представленных в таблице 31 данных, отсутствовали статистически значимые различия в распределении аллелей и генотипов изученных генных полиморфизмов в зависимости от срока назначения токолитической терапии, что дало основание проводить анализ эффективности токолитической терапии вне зависимости от срока беременности при ее проведении, что позволило увеличить статистическую мощность исследования.
Нами было изучено распределение аллелей и генотипов среди пациенток, а также было проанализировано, на какой срок удалось пролонгировать беременность в зависимости от полиморфизмов изученных генов цитокинов и ADRB2 рецептора у женщин после острого токолиза гексопреналина сульфатом. Критерием долговременного эффекта считали пролонгирование беременности до срока 34 недель. Полученные результаты представлены в таблице 32.
Из всех изученных полиморфных локусов была выявлена ассоциация с эффективностью острого токолиза в плане длительного пролонгирования беременности для трех генов: BSG, кодирующего экстрацеллюлярный индуктор матриксных металлопротеиназ и цитокинов IL10 и IL1R1, участвующих в регуляции иммунного ответа. Для гена BSG наличие редкого генотипа 3800 Т/Т статистически значимо было ассоциировано с наступлением родов в течение 7 дней после острого токолиза [OR=5,18 (1,01-26,61), р=0,03], согласно аутосомно-рецессивной модели. Частота встречаемости генотипа Т/Т этого гена среди пациенток, у которых роды наступили в течение 7 дней составила 23,1%, тогда как частота этого генотипа среди пациенток с пролонгированной 7 дней беременностью была почти в 3 раза ниже (7,7%), а 34 недель - почти в 5 раз ниже (4,3%). Анализ распределения аллелей и генотипов цитокинов выявил, что аллель А гена IL10:-592 A C, согласно аутосомно-доминантной модели, был ассоциирован c наступлением родов в течение 7 дней после острого токолиза [OR=3,12 (0,88-11,06) р=0,05]. В этих же случаях генотип А/А встречался в 15,3% по сравнению с 4,1% в случаях пролонгирования беременности 7 дней. При этом важно отметить, что ни в одном случае не удалось пролонгировать беременность до 34 недель. Также нами было выявлено, что наличие генотипа Т/Т гена IL1R1-15858 согласно аутосомно-рецессивной модели ассоциировано с длительным пролонгированием беременности после острого токолиза [OR=4,62 (1,17-18,20) р=0,02]. У носительниц генотипа Т/Т не было отмечено ни одного случая преждевременных родов в течение 7 дней после проведения острого токолиза, пролонгирование беременности 7дней отмечалось у 10 женщин (10,8%), а 34 недель отмечалось у 9 из 10 женщин. Эти данные позволяют считать, что назначение токолитической терапии пациенткам с данным генотипом позволит пролонгировать беременность до 34 недель почти в 90% случаев. Важно отметить, что не было выявлено статистически значимых различий в распределении аллелей и генотипов среди пациенток, у которых применение токолитической терапии позволило пролонгировать беременность 7 дней и 34 недель. Следующим этапом нашего исследования была попытка выявления связи полиморфизма генов цитокинов и сроком родов после проведения острого токолиза: 22-276 нед (II триместр) и 28-336 нед (III триместр). Так, нами был выявлен статистически значимо более ранний срок родов (менее 7 дней после токолиза) у пациенток с генотипом С/С гена IL1RN: 390 Т С по сравнению с генотипом Т/Т при проведении токолиза во II триместре беременности (Рис. 7). При проведении токолиза в 22-276 недель (II триместр) у пациенток с генотипом Т/Т гена VEGFA:936 С T беременность удалось пролонгировать до срока 34 недель, тогда как пациентки с генотипом C/C родили в среднем на 2 недели раньше (р=0,05). При начале терапии после 28 недель подобного эффекта не наблюдалось (рис. 8). Таким образом, возможными молекулярно-генетическими предикторами «низкой эффективности» острого токолиза в плане пролонгирования беременности более 7 дней являются: генотип Т/Т гена BSG 3800 (OR=5,18 (1,01-26,61), р=0,03), аллель A и генотипы А/А и А/С гена IL10-592 (OR=3,12 (0,88-11,06), р=0,05), а наличие генотипа Т/Т гена IL1R1-15858 С Т, напротив, указывает на высокую вероятность (90%) пролонгирования беременности 34 недель(OR=4,62 (1,17-18,20), р=0,02). При проведении острого токолиза в 22-276 недель, у пациенток с генотипом IL1RN: 390 C/C и VEGFA:936 С/С роды наступают в течение 7 дней, а при остром токолизе, проведенном после 28 недель полиморфизм генов IL1RN и VEGFA не оказывают статистически значимого влияния на сроки наступления родов.
Проведенное молекулярно-генетическое исследование выявило значимое влияние полиморфизма исследованных генов цитокинов на непродолжительное пролонгирование беременности и развитие очень ранних преждевременных родов после проведения острого токолиза. В то же время, эти же полиморфизмы генов цитокинов играли менее значимую роль при угрожающих преждевременных родах в более поздние сроки, что способствовало пролонгированию беременности на более длительный промежуток времени. Полученные данные объясняются тем фактом, что роль инфекции в развитии преждевременных родов снижается в третьем триместре беременности, и, как следствие, снижается значимость генетически обусловленной восприимчивости к инфекцинным агентам.
Среди основных проблем современного акушерства преждевременные роды занимают одно из первых мест, так как именно они определяют перинатальную заболеваемость и смертность. На долю недоношенных новорожденных приходится около 70% ранней неонатальной смертности. Ученые всего мира работают над проблемами патогенеза, прогнозирования, профилактики и терапии преждевременных родов.
Углубленный поиск механизмов развития преждевременных родов позволит разработать препараты патогенетического действия, что должно способствовать снижению частоты преждевременных родов и улучшению перинатальных исходов. Выделено множество социальных, демографических и медицинских факторов риска преждевременных родов, но сведения о них крайне противоречивы и отличаются у разных популяций.
