Введение к работе
Актуальность проблемы
Гранулёзо-клеточные опухоли яичников (ГКОЯ) встречаются относительно редко и составляют не более 2-5% среди всех злокачественных опухолей яичников. Основной контингент больных - это пациентки в менопаузе, но достаточно часто заболевают и женщины репродуктивного возраста, а также девочки допубертатного возраста и подростки (ювенильная форма). Несмотря на то, что большинство опухолей ограничено одним яичником, тщательное стадирование (биопсия или удаление регионарных лимфатических узлов, удаление сальника и биопсии брюшины малого таза и других отделов брюшной полости) должно проводиться во всех случаях (Pectasides D., 2008). На ранних стадиях процесса традиционно показано только оперативное лечение, однако опухоли на стадиях II и выше нередко рецидивируют спустя 5-15 лет после операции (в 15-35% в зависимости от стадии) и хирургическое удаление этих опухолей часто дополняется адьювантной химиотерапией (Тюляндин С.А., 2006), хотя данные за повышение безрецидивной и общей выживаемости у этой группы больных противоречивы (Кержковская Н.С., Любимова Н.В., Жорданиа К.И. 2003; Кириллов А.И., 1974). Кроме того, определённая категория больных с гранулёзо-клеточными опухолями первой стадии (после полного стадирования) характеризуется рецидивным течением, несмотря на видимое отсутствие неблагоприятных факторов (Тюляндин С.А., Кержковская Н.С., Стрельцова О.Н., 2009).
Препараты, используемые для химиотерапии гранулёзо-клеточных опухолей яичников (Козаченко В.П., 1982), высокотоксичны (блеомицин, этопозид, цисплатин) и часто вызывают необратимое поражение овуляторной и гормон-продуцирующей функций яичников, приводящее к необратимой преждевременной менопаузе непосредственно в процессе лечения или спустя несколько лет. С учётом того, что среди больных с ГКОЯ часто оказываются женщины, заинтересованные в сохранении фертильности и гормональной функции, выбор больных, которым абсолютно показано проведение химиотерапии, чрезвычайно серьёзен. Сохранение репродуктивной функции путём проведения органо-сохраняющих операций
q V
2 заслуживает отдельного внимания, так как на настоящем этапе безопасность
таких операций оценена недостаточно (Новикова Е.Г., 2005).
Таким образом, определение прогноза течения ГКОЯ на ранних стадиях является непростой, но очень важной задачей, потому что выявляет пациенток группы повышенного риска, которым показаны как цитотоксическая адьювантная химиотерапия после хирургического лечения, так и более длительное послеоперационное наблюдение. Определение факторов риска рецидивирования в этой группе больных было предпринято несколькими исследователями, но из-за редкости опухоли статистическая достоверность результатов часто попадает под сомнение. В настоящее время в современной мировой медицинской литературе имеется лишь небольшое количество наблюдений, касающихся некоторых прогностических факторов (возраст, размер опухоли, митотический индекс, гистологический вариант), однако и они часто оказываются ненадёжными и не выявляют пациенток группы повышенного риска, которым показана адьювантная химиотерапия (Chan J.K., 2005). Данные по поводу использования молекулярных маркёров для определения прогноза ГКОЯ тоже пока неубедительны. Различные иммуногистохимические маркёры также использовались с переменным успехом (Schumer ST., 2003).
На настоящем этапе необходимо выявление как отдельных факторов риска рецидивирования ГКОЯ, так и различных сочетаний этих факторов, что позволило бы на основании анализа клинических данных и результатов патоморфологического исследования операционного материала ограничиться только наблюдением за пациентками или обосновать целесообразность проведения химиотерапии с целью профилактики рецидива, несмотря на утрату функции яичников.
Цель исследования
Повышение эффективности лечения больных с гранулёзо-клеточными опухолями яичников и сохранение репродуктивного потенциала у молодых больных путем выявления факторов риска рецидивирования заболевания и использования их при определении лечебной тактики.
з Задачи исследования
Выявить факторы риска рецидивирования ГКОЯ, включая клинические, морфологические и иммуногистохимические показатели;
Оценить значимость ранее предложенных предвестников рецидивирования в группе больных с ГКОЯ (стадия заболевания, количество беременностей и родов в анамнезе, предоперационные значения СА125 и ингибина А в сыворотке крови, размер опухоли, митотический индекс и др.);
Сравнить показатели выживаемости больных репродуктивного возраста с ГКОЯ после радикальных и после органосохраняющих операций;
Определить значимость хирургического стадирования в сравнении с клиническим стадированием и оценить его прогностическую ценность у больных с ГКОЯ;
Определить эффективность химиотерапии на основании данных безрецидивной и общей выживаемости больных в сравнении с пациентками, находившимися после операции под наблюдением без адьювантного лечения;
Установить в многофакторном анализе сочетание неблагоприятных факторов, связанных со статистически достоверным повышеннием частоты рецидивирования ГКОЯ;
Выработать показания к органосохраняющим операциям у больных с ранними стадиями ГКОЯ.
Научная новизна
Настоящее исследование является одним из наиболее крупных в мире по численности пациенток с ГКОЯ и количеству изученных клинических, морфологических и иммуногистохимических характеристик опухолевого процесса, что впервые для данной нозологической формы позволило обосновать выводы с использованием современных методов математической обработки, включая однофакторный и многофакторный анализ, и установить статистическую достоверность результатов. Впервые для ГКОЯ многофакторный анализ факторов риска рецидивирования проводился посредством логистической регрессии и была создана модель субпопуляции больных с максимальным риском рецидивирования.
4
Впервые в рамках одного исследования изучены и
проанализированы особенности патогенеза ГКОЯ на клиническом,
гистологическом и биохимическом уровне и определена прогностическая
значимость не только отдельных показателей, но и их возможных комбинаций.
Благодаря включению в исследование ПО пациенток с ГКОЯ удалось существенно дополнить и впервые систематизировать ранее известные, но разрозненные характеристики клинического течения ГКОЯ. Получены и проанализированы принципиально новые результаты, указывающие на прогностическую роль повышенной экспрессии ингибина и КІ67, а также лютеинизации стромы.
Результаты исследования позволят подвести итоги многолетней научной дискуссии о значимости сывороточных онкомаркеров СА125 и ингибина А в диагностике, определении прогноза и мониторинге пациенток с ГКОЯ. Доказана относительно низкая прогностическая значимость предоперационного повышения СА125 и ингибина для определения женщин группы риска, в тоже время при послеоперационном наблюдении больных повышение уровня ингибина выше исходного указывает на наступление рецидива, клиническая или лучевая диагностика которого становится возможной лишь через 6-9 месяцев.
Установлены новые гистологические и иммуногистохимичсские предикторы рецидивирования ГКОЯ, включая лютеинизацию стромы опухоли, повышенную экспрессию КІ67 и рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) в ткани опухоли. Результаты исследования убедительно опровергают высказанные ранее предположения о значимости количества беременностей и родов в анамнезе, размеров опухоли, результатов цитологического исследования тазовых смывов, митотического индекса первичных опухолей в прогнозировании рецидивирующего течения ГКОЯ.
Научную новизну исследования составляют данные о безопасности проведения консервативного органосохраняющего лечения у определенной категории больных с ГКОЯ, а также обоснование дифференцированного подхода к использованию адьювантной полихимиотерапии, что позволяет сохранить репродуктивный потенциал у молодых пациенток, не снижая онкологическую эффективность лечения.
Практическая значимость
На основании результатов исследования сформулированы показания к проведению органосохраняющих операций при ГКОЯ и обоснована необходимость выполнения хирургического стадирования. Ранее существовавшие показания к консервативным операциям при ГКОЯ у молодых пациенток существешю расширены, что отвечает потребностям современной онкогинекологии.
Предложены новые подходы к интерпретации результатов определения онкомаркеров СА125 и ингибина при предоперационном обследовании и мониторинге пациенток с ГКОЯ.
Разработан алгоритм оценки степени риска рецидивирования ГКОЯ, что позволяет на практике осуществлять отбор больных, которым с целью увеличения безрецидивиой и общей выживаемости показано проведение адьювантной полихимиотерапии. Характеристики опухоли, предлагаемые в качестве прогностических факторов, включают лютеинизацию стромы, экспрессию ингибина и КІ67 и могут быть определены практически в любой онкологической клинике без специального переоборудования и дополнительного обучения персонала.
Результаты исследования позволяют назначать химиотерапию больным с ГКОЯ селективно, сохраняя репродуктивный потенциал большинства женщин репродуктивного возраста и повышая их безрецидивную и общую выживаемость.
В настоящей работе определены и рекомендуются к практическому использованию принципы мониторинга больных с ГКОЯ после окончания противоопухолевого лечения, включающие существенное увеличение сроков наблюдения до 5-10 лет, оценку динамики уровня ингибина В в сыворотке крови.
Личный вклад
Автором был проведен анализ данных ПО больных по материалам историй болезни, патоморфологаческих заключений, специальных иммуногистохимических исследований первичных и рецидивных опухолей. Автор являлся лечащим врачом и хирургом десяти больных в данном исследовании и наблюдал их после операции проспективно. Вклад автора также заключается в выборе методов исследования,
планировании и проведении различных исследований, выполнении расчетов и статистического анализа полученных клинико-инструментальных данных, обсуждение результатов, а также в осуществлении лечебного процесса и реабилитации рада пациентов в данном исследовании. Автор представил результаты исследований на двух национальных конференциях по онкогинекологии в США, а также на международной конференции по репродуктивной хирургии (Москва, 8-11 июня 2009 г.) в виде устных докладов. Оформление диссертации и автореферата выполнены автором самостоятельно. Автором написано и опубликовано 9 печатных работ.
Основные положения, выносимые на защиту
При ГКОЯ имеется ряд прогностических факторов рецидивирования, которые определяют показания к назначению адьювантного послеоперационного лечения. Основными предикторами рецидивирования ГКОЯ являются репродуктивный возраст, стадия IB и выше, повышенная тканевая экспрессия ингибина и КІ67.
Основным методом лечения больных с ГКОЯ является хирургический. Объём операции определяется стадией, возрастом больной и её заинтересованностью в сохранении репродуктивной функции. Органосохраняющие операции на ранних стадиях заболевания не увеличивают риск рецидивирования ГКОЯ.
Применение послеоперационной цитотоксической химиотерапии у пациенток с неблагоприятными прогностическимим факторами сокращает частоту рецидивов ГКОЯ, а у больных с рецидивами - увеличивает продолжительность безрецидивного периода.
Апробация работы
состоялась на совместной конференции кафедры репродуктивной медицины и хирургии ФПДО и кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета МГМСУ 2 июля 2009 года. Основные положения работы доложены на: - Ежегодной национальной конференции американского общества клинических онкологов (ASCO), 2004 (США);
- Онкогинекологической конференции восточного общества (WAGO 2008)
июнь 2008г. (США);
- Международной конференции по репродуктивной хирургии (Москва, 8-11 июня
2009 г.).
Внедрение результатов исследования
Результаты исследования внедрены и используются в программе постдипломного обучения врачей различных специальностей на кафедре репродуктивной медицины и хирургии ФПДО МГМСУ.
Публикации:
По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ,- в том числе 5 научный статей в отечественных и зарубежных специализированных медицинских журналах, в том числе публикация в издании, рекомендованном ВАК Минобрнауки РФ.
Объем и структура диссертации:
Диссертация состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 127 страницах машинописного текста, содержит 9 таблиц, 26 диаграмм и 3 рисунка. Список литературы включает в себя 153 источника, из них 40 на русском и ИЗ на английском языках.
![Особенности иммунного ответа у подростков с эктопией шейки матки и оптимизация тактики ее лечения [Электронный ресурс]](/i/i/4491/182061.png "Особенности иммунного ответа у подростков с эктопией шейки матки и оптимизация тактики ее лечения [Электронный ресурс] Соколова Елена Алексеевна")
![Оптимизация тактики обследования и лечения женщин с патологией шейки матки на фоне климактерического синдрома [Электронный ресурс]](/i/i/4455/189193.png "Оптимизация тактики обследования и лечения женщин с патологией шейки матки на фоне климактерического синдрома [Электронный ресурс] Фирсова Татьяна Алексеевна")
