Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные представления о гипо- и нормогонадотропнои вторичной аменорее (обзор литературы) 10
1.1. Основные причины нарушения функции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы 10
1.2. Этиология и патогенез гипо- и нормогонадотропнои вторичной аменореи 22
1.3. Юшнические проявления гипо- и нормогонадотропнои вторичной аменореи 27
1.4. Принципы лечения гипо- и нормогонадотропнои аменореи ...31
Глава 2. Материалы и методы исследования 35
Глава 3. Результаты собственных исследований 40
3.1. Клинико-лабораторная характеристика пациенток с гипогодотропной вторичной аменореей (I основная группа) 40
3.2. Клинико-лабораторная характеристика пациенток с нормогодотропной вторичной аменореей (П основная группа) 49
3.3. Тактика ведения пациенток с гипогонадотропной эутиреоидной эупролактинемической вторичной аменореей 58
3.3.1. Тактика ведения пациенток с гипогонадотропной эутиреоидной эупролактинемической вторичной аменореей
3.3.2. Тактика ведения пациенток с нормогонадотропной эутиреоидной эупролактинемической вторичной аменореей 67
Глава 4. Обсуждение результатов исследования 75
Выводы 94
Практические рекомендации 95
Список литературы
- Этиология и патогенез гипо- и нормогонадотропнои вторичной аменореи
- Принципы лечения гипо- и нормогонадотропнои аменореи
- Клинико-лабораторная характеристика пациенток с нормогодотропной вторичной аменореей (П основная группа)
- Тактика ведения пациенток с нормогонадотропной эутиреоидной эупролактинемической вторичной аменореей
Этиология и патогенез гипо- и нормогонадотропнои вторичной аменореи
Полноценная эндокринная функция яичников возможна лишь при адекватном взаимодействии всех уровней регуляции репродуктивной системы: ЦНС, гипоталамуса, гипофиза, яичников, матки, а также при нормальной функции других эндокринных желез.
При самых различных эндокринных заболеваниях страдает, как правило, функция яичников. Ее снижение является вторичной гипофункцией [52]. К ней относится гипо- и нормогонадотропная форма вторичной аменореи - вторичная аменорея, являющаяся следствием вторичной гипофункции яичников, наступающая в результате недостаточной стимуляции функции яичников гонадотропными гормонами (ГТ) гипофиза гипофизарного генеза, гипоталамического и, чаще, смешанного - гипоталамо-гипофизарного генеза [59]. Генез этих нарушений может быть различным: от функциональных нарушений до опухолевых изменений. Гипофункция яичников, возникающая в результате повреждения на уровне самого яичника, является первичной. Эта форма также различна по патогенезу [33].
Схематично формы вторичной гипофункции яичников можно представить следующим образом: 1) изолированная гипогонадотропная гипофункция яичников; 2) функциональный характер нарушения гипоталамо-гипофизарной системы (стресс, нервная анорексия, гиперпролактинемия, другие эндокринные и неэндокринные заболевания); 3) органический характер поражения гипоталамо-гипофизарной системы (опухоли гипоталамуса, III желудочка, гипофиза, іфаниофарингиомьі; инфекционно-воспалительные поражения, нарушения кровообращения, травмы, облучение, интоксикация; генетические факторы - синдром ольфакто-генитальной дисплазии) [55].
Таким образом, гипофункция яичников - термин, объединяющий большую группу заболеваний, различных как по этиологии, так и по патогенезу, но имеющих сходные симптомы, такие как аменорея или опсоменорея, бесплодие, гипоэстрогения, гипоплазия яичников и матки [33].
В зарубежной медицинской литературе за последние десятилетие широко вошел в практику термин «функциональная гипоталамическая аменорея», используемый для описания гипо- и нормогонадотропной гипоталамической аменореи, обусловленной гипоталамо-гипофизарной дисфункцией [28,29].
Вторичная гипофункция яичников на фоне различных эндокринных заболеваний также проявляется в виде вторичной аменореи. Недостаточность гонадотрогшой функции наблюдается при синдроме Кальмана, синдроме Шиена, гипотериозе, аденоме гипофиза, функциональных формах межуточно-гипофизарной недостаточности и др. [33,36,120,134,1]. Аменорея при болезни Иценко — Кушинга является, вероятно, следствием угнетения секреции ГТ при избыточном уровне глюкокортикоидов и андрогенов, обусловленном поражением подкорковых и стволовых образований мозга, в механизме патогенеза которого ведущую роль играет нарушение нейромедиаторной регуляции функции надпочечников. Аменорея также является результатом прямого влияния андрогенов на эндометрий [55,94]. Аналогичная ситуация имеет место при гиперкортицизме любого генеза (опухоль, воспалительный процесс).
Хроническая недостаточность коры надпочечников (гипокортицизм, болезнь Аддисона) — состояние, возникающее чаще всего на фоне туберкулеза, скарлатины, сифилиса, амилоидоза. В ряде случаев недостаточность надпочечников развивается как осложнение ревматизма, ангины или малярии. Иногда длительный прием глюкокортикоидных препаратов вызывает гипоплазию и атрофию надпочечников. У женщин это состояние часто сопровождается олиго-, опсо- или аменореей, бесплодием [55,73, 94, ].
Репродуктивная система и щитовидная железа функционируют в тесной взаимосвязи, которая особенно выражена в период гормональной перестройки: пубертатный период, беременность, лактация, климакс. Установлено, что своевременное полноценное становление репродуктивной системы происходит только при условии нормальной функции щитовидной железы. В случаях гипо- или гипертиреоза наблюдается задержка полового развития. Содержание в крови половых гормонов, в свою очередь, влияет на функцию щитовидной железы. Уменьшение концентрации эстрогенов приводит к снижению чувствительности организма к тиреоидным гормонам. Увеличение концентрации эстрогенов в организме женщины вызывает активацию тироксинсвязывающей способности сыворотки, проявляющуюся в увеличении содержания тиреоидных гормонов в крови. Показано, что удаление яичников у животных приводит к снижению уровня тиролиберина [5,29, 33, 94].
Недостаточное поступление в организм женщины йода ведет к снижению продукции тиреоидных гормонов и — как следствие этого — к повышению секреции тиреотропного гормона аденогипофизом [44]. Даже эутиреоидное состояние женского организма при эндемическом зобе сопровождается нарушениями репродуктивной функции, которые заключаются в наступлении менархе в более позднем возрасте (16— 20 лет) и нерегулярности менструаций [55].
Гипотиреоз — заболевание, вызванное снижением содержания в крови тиреоидных гормонов, что может быть следствием врожденной аплазии или гипоплазии щитовидной железы, генетических аномалий биосинтеза тиреоидных гормонов, тиреоидэктомии, тиреоидинов, действия тиреостатических препаратов. В случаях гипотиреоза, обусловленного секреторной недостаточностью самой железы, имеет место повышенная продукция тиреотропного гормона. Это, по мнению ряда авторов, приводит к повышению концентрации пролактина в крови (поскольку ТТГ-РГ включен в регуляцию секреции пролактина) [55]. Гиперпролактинемия может запустить цепь процессов, блокирующих действие гонадотропных гормонов в яичнике. Это, в свою очередь, ведет к снижению секреции прогестерона. Все перечисленные события вызывают нарушения менструального цикла вплоть до аменореи.
Принципы лечения гипо- и нормогонадотропнои аменореи
Гирсутное число подсчитывали по шкале D. Ferriman, J. Gollwey. Полученные данные сравнивали между выделенными группами и нормальными показателями высокофертильных женщин средней полосы России (гирсутное число - 4,5+0,1 балла). Состояние молочных желез определяли методом осмотра, пальпации, а также, по показаниям, мамографии и ультразвукового исследования молочных желез. Для оценки степени выраженности ожирения определяли индекс массы тела (ИМТ) по Bray (1981г.) - отношение массы тела к росту в квадрате: ИМТ = масса тела, кг/(рост, м)2. В норме ИМТ равен 19 -25. Индекс от 26 до 30 свидетельствует о низкой вероятности возникновения метаболических нарушений, от 31 до 40 — о средней степени риска, выше 40 - о высокой степени риска развития метаболических нарушений. Гинекологическое исследование позволило выяснить характер развития женских половых органов: тип и характер оволосения, развитие наружных половых органов, состояние влагалища, шейки матки, положение, размеры, состояние и подвижность тела матки, состояние придатков матки. Проводилась оценка тестов функциональной диагностики.
Гормональное обследование включало определение в плазме крови уровня фолликулостимулирующего (ФСГ), лютеинезирующего (ЛГ) гормонов, эстрадиола (Эг), прогестерона (П), пролактина (Прл), тестостерона (Т), кортизола (К). Содержание гормонов в сыворотке крови определяли радиоиммунологическими методами. Для их определения использовали высокоспецифические антисыворотки, практически не вступающие в переіфестную реакцию с другими природными соединениями. В качестве контроля уровня исследуемых гормонов в плазме крови использовали нормативные показатели у здоровых женщин репродуктивного возраста в I и II фазы менструального цикла.
Исследования проводились в межклинической гормональной лаборатории Московской Медицинской Академии им. И. М. Сеченова и гормональной лаборатории Клинико — диагностического комплекса №1 ФГУ «Национального медико - хирургического центра им. Н.И. Пирогова Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию РФ». (150 исследований).
Ультразвуковое исследование органов малого таза осуществляли при помощи ультразвуковых аппаратов "Aloka 280 и 650" с использованием конвексных линейных и влагалищного датчиков с целью оценить положение, размер тела и шейки матки, толщину эндометрия, размеры яичников, величину и количество фолликулов (170 исследований).
Рентгенография черепа и турецкого седла проводилась на аппарате ТУР - 1001 в сагиттальной плоскости с фокусным расстоянием 1м с целью выявления органических изменений со стороны центральной нервной системы, костей черепа и турецкого седла.
Исследования проводились в рентгенологическом отделении ГБ № 61 и КДК№1 ФГУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ» (104 исследований).
Для более точной диагностики органических изменений со стороны центральной нервной системы, особенно гипофиза по показаниям проводилась магнитно-резонансная томография (5 исследований).
Регистрация электроэнцефалографии (104 исследований) проводилась на базе отделения функциональной диагностики КДК№1 ФГУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ» при помощи аппарата "Нейросенсор" в спокойном состоянии и на фоне функциональных нагрузок. Осуществлялась би- и монополярная регистрация биоэлектрической активности при стандартном расположении электродов. В качестве функциональной нагрузки применяли световое и звуковое раздражения, которые подавали от фотостимуляторной приставки, а также дозированную гиперстимуляцию.
Консультация невропатолога проводилась на базе терапевтического отделения поликлиники № 1 КДК№1 ГУ НМХЦ им. Н.И. Пирогова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ.
Оценка функции щитовидной железы проводилась с учетом данных консультации эндокринолога, ультразвукового исследования щитовидной железы и концентрации 1 ТІ и тироксина (свободного) в сыворотке плазмы крови на базе терапевтического отделения поликлиники № 1 КДК№1 ГУ НМХЦ им. Н.И. Пирогова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ.
Статистическую обработку полученных результатов производили на персональном компьютере Intel Pentium IV с применением стандартных пакетов программ прикладного статистического анализа (GraphPad Instant, Statistica for Windows v.4.0, Microsoft Excel 2001 и др.) Проверку гипотез о равенстве двух средних проводили с помощью t-критерия Стъюдента. Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы (об отсутствии значимых различий или факторных влияний) принимали равным 0,05. Результаты гормональных исследований обработаны с использованием логонормального распределения.
Клинико-лабораторная характеристика пациенток с нормогодотропной вторичной аменореей (П основная группа)
Во II группу были включены 34 пациентки в возрасте от 16 до 45 лет с нарушением менструального цикла по типу вторичной аменореи на фоне нормальной продукции гонадотропных гормонов. Средний возраст пациенток составил 27,3+6,6 лет.
При анализе II клинической группы также учитывали данные проведенного обследования, включая анамнестические данные, результаты общеклинического обследования, ультразвукового исследования органов малого таза, данные электроэнцефалограммы, рентгенографии черепа и турецкого седла, МРТ, показатели концентрации гонадотропных и стероидных гормонов в сыворотке крови.
Основными жалобами обследованных пациенток II клинической группы являлись нарушение менструальной функции по типу вторичной аменореи и наличие опсоменореи в анамнезе.
При анализе семейного анамнеза во II группе отмечено 5 (14,7%) пациенток с отягощенной наследственностью (эндокринные заболевания, онкологические и воспалительные заболевания внутренних половых органов), что значительно меньше, чем в I клинической группе.
Среди перенесенных и сопутствующих соматических заболеваний наиболее часто отмечены детские инфекции, черепно-мозговые травмы и сопутствующие заболевания ЦНС, хронические инфекции внутренних органов. Данные о перенесенных и сопутствующих соматических заболеваний и травмах, наблюдаемых у пациенток П группы, представлены в таблице № 7.
Перенесенные и сопутствующие соматические заболевания, травмы у пациенток П клинической группы Экстрагенитальные заболевания Пгруппа(п=34) Ш группа (п=30) абс. % Абс. % Детские инфекции 12 35,3 4 13,3 ЧМТ и сопутствующие заболевания ЦНС 4 ПЛ 1 3,3 Хронические инфекции внутренних органов 6 17,6 2 6,6 Представленные данные свидетельствуют о большей частоте детских инфекций, особенно вирусной этиологии (ветряная оспа, коревая краснуха, корь, эпидемический паротит, менингококковая инфекция) и меньшей частоте заболеваний и травм ЦНС по сравнению с I группой. Проведенная оценка состояния менструальной функции выявила опережение полового созревания в данной группе, в сравнении с I клинической группой, что сближает данную группу пациенток с группой нормально менструирующих женщин репродуктивного периода (контрольной группой).
Диапазон возраста наступления менархе во П группе колебался от 10 до 15 лет. Позднее менархе ( /= 15лет) отмечалось в 3 (8,8%) случаях (рис.3), в среднем возраст менархе составил 12,7+0,6 лет.
У 10 (29,4%) женщин развитию аменореи предшествовали нарушения менструального цикла по типу олиго- и опсоменореи. Длительность менструации в среднем составляла 6+1,54 дней, длительность менструального цикла колебалась в пределах 14-180 дней, в среднем составила - 48,27+25,38. В большинстве случаев отмечены умеренные (20 чел.- 58,82%), безболезненные (18 чел. - 52,94%) менструации, однако в 16 случаях(47,06%) отмечены болезненные, в 9 случаях (26,47%) - обильные, и в 5 случаях (14,7%) - скудные менструации.
Нарушения репродуктивной функции наблюдалось у 13 (38,2%) женщин: первичным бесплодием страдали 4 (11,7%), вторичным - 9 (26,5%) пациенток. У 10 (29,4%) женщин отмечено наличие 25 беременностей, в среднем 2,5 + 1,7. В 9 (26,47%) случаев беременности закончились родами, в 2 (22%) случаях течение беременности было осложнено гестозом II половины беременности. В 14 (41,17%) случаях беременности закончились искусственными абортами. В 2 (5,9%) случаях беременности закончились самопроизвольными абортами. В общем осложненное течение беременности, родов и абортов наблюдалось в 6 (17,6%) случаев. Вторичная аменорея наступила у большинства пациенток II группы (14 - 23,3%) наступила после резкой прибавки или потери веса, у 7 (20,7%) - после стресса, у 6 (17,6%) - после длительного применения КОК, у 4 (11,7%) - после осложненных родов или абортов. Средняя продолжительность аменореи составила 7,1+1,8 месяцев. В анамнезе 12 (35,3%) женщин получали различную терапию: аналогами натурального прогестерона в течение 2-3 месяцев (в сред. 2,5+0,5) - в 2 случаях, терапию монофазными оральными гормональными контрацептивами в течение 2 - 36 (в сред. 10,4+7,68) месяцев - в 16 случаях, циклическую витаминотерапию - в 1 случае. Терапия трехфазными оральными гормональными контрацептивами не проводилась.
Масса тела обследованных пациенток в среднем составила 78,99±21,20 кг, ИМТ (ср.) - 29,08±8,45. В П группе дефицит веса был у 4 (11,8%), нормальный вес - в 17 случаях (50,0%), избыточная масса тела (ИМТ 25) наблюдалась в 13 (38,2%) случаях, что, вероятно, свидетельствует о большей выраженности метаболических нарушений во II клинической группе по сравнению с I группой, в которой преобладали пациентки с дефицитом веса.
Тактика ведения пациенток с нормогонадотропной эутиреоидной эупролактинемической вторичной аменореей
Важным фактором, влияющим на половое созревание и функционирование репродуктивной системы, является масса тела [73]. Роль избыточной массы тела в патологическом процессе всегда расценивалась как негативный фактор [69]. Известно, что менархе наступает при достижении массой тела определенной "критической" величины. Умеренное ожирение (не более 30% от нормального для данного возраста массы тела) приводит к более раннему появлению менархе, а при резком ожирении менархе задерживается, также как и при дефиците массы тела [22,54].
Олигоменорея и опсоменорея в анамнезе отмечалась у 16 (40,0%) пациенток I группы и у 10 (29,4%) женщин II группы. Первичным бесплодием страдали 5 (12,5%) и 4 (11,7%), а, вторичным - 8 (20,0%) и 9 (26,5%) пациенток обеих групп соответственно. В I группе у 7 (17,5%) женщин была 21 беременность, из которых 8 закончились родами, 13 -медицинскими абортами. Во II группе 10 пациенток имели 25 беременностей, которые в 9 (26,5%) случаев закончились родами, в 14 (41,2%) - искусственными абортами и в 2 (5,9%) - самопроизвольными выкидышами. Осложненное течение родов и абортов наблюдалось в 47,6% и 16,0% случаев в обеих группах соответственно. Гинекологический возраст заболевания у пациенток I группы была больше, чем во П и составила 12,5±1,4 и 7,1+1,8 месяцев соответственно, что свидетельствует о более выраженных нарушениях функции яичников при гипогонадотропной вторичной аменорее.
Ранее 15 (37,5%) женщин I группы и 12 (35,3%) пациенток П группы получали различные курсы гормональной терапии.
Возникновение аменореи большинство пациенток I группы связывали со стрессом (47,5%), осложненным течением родов и абортов (12,5%), тогда как больные П группы - прибавку или потерю веса (23,3%), стресс (20,6%), длительное применение КОК (17,6%).
Синдром гиперторможения яичников встречается у молодых женщин с неустойчивым менструальным циклом после длительного приема комбинированных оральных контрацептивов или аналогов ГнРГ с терапевтической целью [25,26, 28,43].
Данные нашего исследования, представленные в таблице № 17, подтверждают, что этиологическим фактором гипоталамических расстройств, возможно, является снижение качества жизни, обусловленное психологическим стрессом, повышенными физическими нагрузками, несбалансированным питанием, длительным использованием гормональных контрацептивных средств.
Следует отметить, что у пациенток I группы чаще наблюдался дефицит массы тела (12 - 30,0%), во II группе - избыточный вес (13 -38,2%). Это соответствует мнению многих авторов о том, что основными причинами гипоталамической гипогонадотропной аменореи являются: снижение массы тела (52,20%), психоэмоциональные перегрузки (29,20%), изолированньгй гипогонадотропный гипогонадизм (10,60 %) [43,60].
По литературным данным, метаболические нарушения, в том числе и нарушение углеводного и жирового обменов создают предпосылки для увеличения концентраций свободных фракций эстрогенов и андрогенов, что нарушает функционирование репродуктивной системы [59].
Гипоталамическая аменорея может возникнуть как в случае снижения массы тела, так и при несбалансированном питании, особенно при наличии существенных сдвигов в рационе в сторону повышения потребления клетчатки и снижения содержания жиров в пище. Подобная диета в сочетании с физическими нагрузками приводит к уменьшению относительного содержания жира в организме и сопровождается рядом нейроэндокринно-метаболических изменений. Снижается частота импульсов ЛГ, уменьшается содержание инсулина и инсулиноподобного фактора роста в крови, повышается частота импульсов гормона роста при сохранении общего количества его суточной продукции, отмечены также повышение секреции кортизола, снижение температуры тела и содержания в крови свободных тиреоидных гормонов и др. [86,112,144,150].
Среди гинекологических заболеваний у пациенток обеих основных групп преобладали хронические воспалительные процессы (10 - 25,0% и 9 — 26,5% соответственно), реже отмечались миома матки (3 - 7,5% и 2 — 5,88%) и эндометриоз (0% и 1-2,94% соответственно).
У большинства пациенток с гипо- и нормогонадотропной вторичной аменореей (31 - 77,5% и 23 - 67,6% соответственно) при ультразвуковом исследовании отмечалось уменьшение размеров матки и толщины эндометрия по сравнению с данными контрольной группы, полученными в первую фазу менструального цикла, причем более выраженное в I группе (табл. 18). Анатомические изменения яичников характеризовались некоторым уменьшением их объема, размеров и количества фолликулов, преимущественно у пациенток I группы (19 - 47,5% и 7 - 20,6% соответственно) (табл. 19).
![Значение адаптационных изменений сердечно-сосудистой системы плода при синдроме задержки развития и гестозе для выбора акушерской тактики [Электронный ресурс]](/i/i/4242/206934.png "Значение адаптационных изменений сердечно-сосудистой системы плода при синдроме задержки развития и гестозе для выбора акушерской тактики [Электронный ресурс] Орехова Валентина Константиновна")