Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы
Патогенетические механизмы формирования гипертензионных осложнений при гестационном сахарном диабете .
1.1. Гипертензионные осложнения при беременности 10
1.2. Генетические основы реализации наследственной
1.3.Гестационный сахарный диабет - как фактор развития осложнений при беременности .
1.4. Методы прогнозирования гипертензионных осложнений 24
Глава 2. Материалы и методы исследования 31
2.1. Дизайн исследования 31
2.2. Методы исследования 33
2.2.1. Лабораторные методы исследования 33
2.2.2. Инструментальные методы исследования 34
2.2.3.Методы статистической обработки результатов исследования 37
Глава 3. Собственные исследования
Прогностические возможности некоторых клинических и лабораторных параметров при гипертензионных осложнениях на фоне гестационного сахарного диабета...
3.1.Клиническая характеристика исследуемых групп на I этапе работы 38
3.2.Особенности течения беременности в исследуемых группах на I этапе работы 44
3.3. Особенности течения родов в исследуемых группах на I этапе работы 47
3.4. Клиническая характеристика новорожденных на I этапе работы 48
3.5.Распределение частот генотипов полиморфных маркеров генов-регуляторов артериального давления в исследуемых группах на I этапе 51
3.6.Клиническая характеристика исследуемых групп на II этапе работы 60
3.7.Особенности течения беременности в исследуемых группах на II этапе работы 66
3.8.Особенности течения родов в исследуемых группах на II этапе работы 71
3.9. Клиническая характеристика новорожденных на II этапе работы 72
3.10.Распределение частот генотипов полиморфных маркеров генов-регуляторов артериального давления в исследуемых группах на II этапе 75
3.11.Результаты суточного мониторирования артериального давления у пациенток в исследуемых группах, примеры 83
3.12.Решающее правило прогноза развития гипертензионных осложнений на фоне гестационного сахарного диабета
Алгоритм обследования 92
Заключение 93
Выводы 102
Практические рекомендации 103
Список сокращений 104
Список литературы .
- Генетические основы реализации наследственной
- Методы прогнозирования гипертензионных осложнений
- Инструментальные методы исследования
- Особенности течения родов в исследуемых группах на I этапе работы
Введение к работе
Актуальность темы исследования и степень ее разработанности
Распространенность артериальной гипертензии (АГ) во всем мире носит масштабы пандемии. Важным аспектом этой проблемы является АГ при беременности (Айламазян Э.К., 2008; Дорогова И.В., 2012). По Российским данным, повышение давления встречается у 5-30% беременных (Макаров О.В., 2010).
Гипертензионные осложнения при беременности остаются одной из важнейших причин материнской и перинатальной смертности во всем мире (26% в Латинской Америке, 9% в Африке). Ежегодно во всем мире более 50000 женщин погибает в период беременности из-за осложнений, связанных с повышением давления (Khan K.S., 2006).
Данные осложнения занимают 4-место в списке причин материнской смертности в течение последнего десятилетия (Савельева Г.М., 2010). Ежегодно в мире более 160 000 женщин умирает от преэклампсии (ПЭ), а у каждого пятого ребенка в той или иной степени нарушено физическое и психоэмоциональное развитие, значительно повышена заболеваемость в младенческом и раннем детском возрасте. Серьезность проблемы, как в социальном, так и в финансовом плане, чрезвычайно велика (Киселева Н. И., 2006; Bellamy L., 2007).
Повышение давления увеличивает риск отслойки нормально расположенной плаценты, массивных кровотечений. Может стать причиной развития нарушения мозгового кровообращения, отслойки сетчатки и эклампсии. Увеличивается риск развития плацентарной недостаточности и синдрома задержки внутриутробного развития плода (ЗВРП), а в тяжелых случаях – дистресс и гибель плода (Wallis A.B., 2008).
Отдаленный прогноз для женщин, перенесших гипертензионные осложнения в период беременности, характеризуется повышенной частотой развития ожирения, сахарного диабета, ишемической болезни сердца, инсультов. Дети этих матерей также страдают различными метаболическими, гормональными, сердечно-сосудистыми заболеваниями (Duley L., 2009).
Поиск генов-предикторов гестационной артериальной гипертензии (ГАГ) ведется с 60-х годов прошлого века. Исследовались различные сочетания полиморфизма генов, связанных с АГ, тромбофилией, эндотелиальной дисфункцией, вазоактивными гормонами. Результаты поиска неоднозначны (Баранов В.С., 2006).
Наличие сахарного диабета считается одним из факторов риска развития гипертензионных осложнений. Гипотеза о том, что гестационный сахарный диабет (ГСД) имеет ассоциацию с гестационной гипертензией появилась еще в 1937 году (Vorzimer et al.)
По данным авторов (Петрухин В.А., Куликов И.А., Бурумкулова Ф.Ф., 2007; Ведмедь А.А., 2009) гипертензионные осложнения при ГСД развиваются в 13,3 % случаев.
В развитии гестационной гипертензии при ГСД обсуждают роль инсулинорезистентности, гиперпродукции антител к рецепторам инсулина,
нарушению регуляции иммунного ответа, сосудистой дисфункции (Carpenter M. W., 2007). Возможной причиной сочетания гестационной гипертензии и ГСД называют предшествующее ожирение (Carpenter M. W., 2007).
ГСД – нарушение углеводного обмена или нарушенная толерантность к глюкозе, впервые возникшее или выявленное при беременности. Распространенность этой патологии составила 1,5-13% всех беременных, в зависимости от изучаемой популяции и применяемых методов диагностики (Григорян О.Р., 2010).
К традиционным факторам риска ГСД добавились высокая частота многоплодия, применение препаратов эстрогенов и индукция овуляции в программе ЭКО (Краснопольский В.И., 2010).
Было замечено, что перинатальная смертность, пороки развития плода, родоразрешение методом кесарева сечения с более высокой частотой встречается у женщин с гипертензией и ГСД, чем у женщин с нормальной толерантностью к глюкозе (Краснопольский В.И., 2010).
Изучение генетической предрасположенности к гестационной гипертензии на фоне ГСД, возможно позволит проводить профилактику и лечение данного заболевания.
Своевременное выявление неблагоприятных аллелей генов,
патологический эффект которых реализуется при определенных факторах окружающей среды, позволит по новому взглянуть на патофизиологические механизмы возникновения гипертензии, ассоциированной с беременностью на фоне ГСД.
Цель исследования
Разработка модели прогнозирования гипертензионных осложнений у пациенток с гестационным сахарным диабетом на основании анализа сочетаний полиморфизмов генов, регулирующих сосудистый тонус (ренин-ангиотензиновой системы и оксида азота синтетазы) и суточного мониторирования артериального давления.
Задачи исследования
1. Провести клинико-статистический анализ течения беременности, родов и перинатальных исходов у пациенток с гипертензионными осложнениями на фоне гестационного сахарного диабета.
2. Изучить роль полиморфизмов генов-регуляторов сосудистого тонуса
(ренин-ангиотензиновой системы и оксида азота синтетазы) в формировании
гипертензионных осложнений на фоне гестационного сахарного диабета.
3. Изучить возможности суточного мониторирования артериального
давления в прогнозировании гипертензионных осложнений у пациенток с
гестационным сахарным диабетом.
4. Разработать правило прогноза гипертензионных осложнений у
пациенток с гестационным сахарным диабетом, на его основе разработать
алгоритм ведения пациенток в группах, угрожаемых по развитию данных
осложнений при беременности.
Методология и методы исследования
Данная работа носила характер сравнительного когортного
исследования. Методология нашего исследования основывалась на позициях
диалектического материализма, данных доказательной медицины
(Царегородцев Г.И., 1986).
Работа проводилась в два этапа. Первый этап проводился с целью определения группы риска по развитию гипертензионных осложнений, на основе анамнеза и полиморфизмов генов сосудистого тонуса. Проведенное нами исследование выявило ряд полиморфных генов, ответственных за регуляцию компонентов ренин-ангиотензиновой системы, генов сигнальных пептидов, генов метаболизма оксида азота.
В результате полученных данных было разработано решающее правило прогноза. Целью осуществления второго этапа исследования стала проверка гипотезы, сформированной на первом этапе, о прогностическом значении ряда критериев, установленных ранее.
В работе использованы клинико-лабораторные, инструментальные, статистические методы исследования.
Степень достоверности, апробация результатов, личное участие автора
Достаточный массив фактических данных, избранный дизайн и методы
исследования, адекватные сформулированным в работе целям и задачам,
корректный и разносторонний статистический анализ обеспечили
достоверность полученных результатов, сформулированных выводов, положений и рекомендаций.
Основные положения диссертации доложены на Втором конгрессе педиатров Урала (Екатеринбург 2012); на заседании ученого совета на базе Федерального государственного бюджетного учреждения «Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества» Министерства здравоохранения Российской Федерации (2013).
Автор лично участвовал в получении исходных данных, проведении статистической обработки, интерпретации полученных данных, научных результатов, подготовке публикаций по выполненной работе.
Положения, выносимые на защиту
1.Наличие мутаций генов-регуляторов сосудистого тонуса (ренин-ангиотензиновой системы и оксида азота синтетазы), предрасполагающих к гипертензионным осложнениям, существенно повышает риск перинатальных осложнений у группы пациенток с гестационным сахарным диабетом.
2.Использование алгоритма прогнозирования развития
гипертензионных осложнений на основе решающего правила прогноза, с учетом значимых полиморфизмов генов-регуляторов сосудистого тонуса и данных анамнеза, повышает точность прогноза осложнений у беременных с гестационным сахарным диабетом.
3. Использование суточного мониторирования артериального давления повышает возможности диагностики гипертензионных осложнений при беременности на фоне гестационного сахарного диабета.
Научная новизна
Впервые изучена роль полиморфизмов генов-регуляторов сосудистого тонуса (ренин-ангиотензиновой системы и оксида азота синтетазы), в генезе развития гипертензионных осложнений при гестационном сахарном диабете.
Показано что гены ренин-ангиотензиновой системы и оксида азота синтетазы непосредственно влияют на риск возникновения гипертензионных осложнений в группе пациенток с гестационным сахарным диабетом.
Установлена взаимосвязь между гипертензионными осложнениями и гестационным сахарным диабетом на молекулярно - генетическом уровне.
Научно обоснован способ прогнозирования гипертензионных
осложнений у этой группы пациенток с гестационным сахарным диабетом, на основе решающего правила прогноза.
Теоретическая и практическая значимость работы
Расширены представления о наиболее информативных
анамнестических показателях, влияющих на прогноз гипертензионных осложнений у пациенток с гестационным сахарным диабетом: возраст старше 35 лет, наличие крупного плода в анамнезе, наличие у пациентки ИМТ 40 кг/м2, наличие патологии сердечно-сосудистой системы у родственников.
По результатам генотипирования выявлены наиболее информативные показатели: наличие вариантного аллеля 704С гена AGT: (генотип 704ТС или 704СС), наличие вариантного аллеля 521Т гена AGT (генотип 521СТ или 521ТТ), наличие вариантного аллеля 1166С гена AGTR1 (генотип 1166АС или 1166СС), наличие вариантного аллеля 786С гена NOS3 (генотип 786ТС или 786 СС).
Разработано решающее правило прогноза гипертензионных
осложнений у пациенток с гестационным сахарным диабетом, которое позволит определить группу риска беременных по развитию данных осложнений. Разработан алгоритм ведения пациенток с гестационным сахарным диабетом.
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты диссертационного исследования внедрены в работу
женской консультации и отделения патологии беременных Федерального
государственного бюджетного учреждения «Уральский научно-
исследовательский институт охраны материнства и младенчества» Министерства здравоохранения Российской Федерации.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 10 работ, общим объемом 1,20 печатных листов, в том числе 4 статьи в научных журналах и изданиях, которые включены в перечень российских рецензируемых научных журналов и изданий для опубликования основных научных результатов диссертаций и 6 работ опубликовано в материалах всероссийских и международных конференций и симпозиумов.
Объем и структура диссертации
Генетические основы реализации наследственной
Актуальность темы исследования и степень ее разработанности Распространенность артериальной гипертензии (АГ) во всем мире носит масштабы пандемии. Важным аспектом этой проблемы является АГ при беременности [53,63]. По Российским данным, повышение давления встречается у 5-30% беременных [1,30].
Гипертензионные осложнения при беременности остаются одной из важнейших причин материнской и перинатальной смертности во всем мире (26% в Латинской Америке, 9% в Африке, в среднем – 15%). Ежегодно во всем мире более 50000 женщин погибает в период беременности из-за осложнений, связанных с повышением давления [114].
Данные осложнения занимают 4-место в списке причин материнской смертности в течение последнего десятилетия [50]. Ежегодно в мире более 160 000 женщин умирает от преэклампсии (ПЭ), а у каждого пятого ребенка в той или иной степени нарушено физическое и психоэмоциональное развитие, значительно повышена заболеваемость в младенческом и раннем детском возрасте. Серьезность проблемы, как в социальном, так и в финансовом плане, чрезвычайно велика [23, 29, 49, 72, 73, 84].
Повышение давления увеличивает риск отслойки нормально расположенной плаценты, массивных кровотечений. Может стать причиной развития нарушения мозгового кровообращения, отслойки сетчатки, эклампсии. Увеличивается риск развития плацентарной недостаточности и синдром задержки внутриутробного развития плода (ЗВРП), а в тяжелых случаях – дистресс и гибель плода [157].
Отдаленный прогноз для женщин, перенесших гипертензионные осложнения в период беременности, характеризуется повышенной частотой развития ожирения, сахарного диабета, ишемической болезни сердца, инсультов. Дети этих матерей страдают различными метаболическими, гормональными, сердечно-сосудистыми заболеваниями [74, 94]. Поиск генов-предикторов гестационной артериальной гипертензии (ГАГ) ведется с 60-х годов прошлого века. Исследовались различные сочетания полиморфизма генов, связанных с АГ, тромбофилией, эндотелиальной дисфункцией, вазоактивными гормонами. Результаты поиска неоднозначны [4]. Наличие сахарного диабета считается одним из факторов риска развития гипертензионных осложнений. Гипотеза о том, что гестационный сахарный диабет (ГСД) имеет ассоциацию с гестационной гипертензией появилась еще в 1937 году.
По данным научной литературы, ПЭ при ГСД развивается у 13,3% пациенток, причем, у половины женщин - ПЭ умеренной и тяжелой степени [10,38,43]. Обсуждают роль в развитии гипертензионных осложнений инсулинорезистентности, нарушения регуляции иммунного ответа, сосудистую дисфункцию, гиперпродукцию антител к рецепторам инсулина. Возможной причиной сочетания гипертензии и ГСД называют предшествующее ожирение [15, 85,104]. ГСД – нарушение углеводного обмена или нарушенная толерантность к глюкозе, впервые возникшее или выявленное при беременности. Распространенность этой патологии составила 1,5-13% всех беременных, в зависимости от изучаемой популяции и применяемых методов диагностики [44]. К традиционным факторам риска ГСД добавились высокая частота многоплодия, применение препаратов эстрогенов и индукция овуляции в программе ЭКО [27,123]. Было замечено, что перинатальная смертность, пороки развития плода, родоразрешение методом кесарева сечения с более высокой частотой встречается у женщин с гипертензией и ГСД, чем у женщин с нормальной толерантностью к глюкозе [27].
Изучение генетической предрасположенности к гестационной гипертензии на фоне ГСД, возможно позволит проводить профилактику и лечение данного заболевания. Своевременное выявление неблагоприятных аллелей генов, патологический эффект которых реализуется при определенных факторах окружающей среды, позволит по новому взглянуть на патофизиологические механизмы возникновения гипертензии, ассоциированной с беременностью на фоне ГСД. Цель исследования Разработка модели прогнозирования гипертензионных осложнений у пациенток с гестационным сахарным диабетом на основании анализа сочетаний полиморфизмов генов, регулирующих сосудистый тонус (ренин ангиотензиновой системы и оксида азота синтетазы) и суточного мониторирования артериального давления.
Задачи исследования
1. Провести клинико-статистический анализ течения беременности, родов и перинатальных исходов у пациенток с гипертензионными осложнениями на фоне гестационного сахарного диабета.
2. Изучить роль полиморфизмов генов-регуляторов сосудистого тонуса (ренин-ангиотензиновой системы и оксида азота синтетазы) в формировании гипертензионных осложнений на фоне гестационного сахарного диабета.
3. Изучить возможности суточного мониторирования артериального давления в прогнозировании гипертензионных осложнений у пациенток с гестационным сахарным диабетом.
4. Разработать правило прогноза гипертензионных осложнений у пациенток с гестационным сахарным диабетом, на его основе разработать алгоритм ведения пациенток в группах, угрожаемых по развитию данных осложнений при беременности.
Методы прогнозирования гипертензионных осложнений
Выход значений за указанные пределы не является однозначно патологическим, но должен рассматриваться как фактор очень высокого риска развития гипертензионных осложнений в поздние сроки гестации.
Метод ультразвуковой допплерометрии [54,55], с помощью которого осуществляют измерения кровотока в различных сосудистых зонах системы мать-плацента-плод, позволяет оценивать состояние маточно-плацентарного кровотока и поэтому имеет важное диагностическое и прогностическое значение в группе беременных высокого перинатального риска.
Для повышения качества диагностики нарушений плацентарного кровообращения Стрижаковым А.Н. и соавт. [57] была разработана классификация, согласно которой выделяют три степени тяжести гемодинамических нарушений.
Отмечена прямая связь с высоким коэффициентом корреляции между степенью гемодинамических нарушений в системе мать-плацента-плод и внутриутробной гипоксией, а также частотой родоразрешения путем операции кесарева сечения, тяжелым состоянием новорожденного и перинатальными потерями [54,55,58,66,151].
В клинической практике для оценки состояния кровотока используют следующие основные показатели [98]:
1. Систолодиастолическое отношение (СДО) – отношение максимальной систолической скорости (Vсист.) к конечной диастолической (Vдиаст.) скорости кровотока (СДО = Vсист. / Vдиаст.) [158].
2. Пульсационный индекс (PI) – отношение разницы между максимальной систолической и конечной диастолической скоростью к средней (Vср.) скорости кровотока - PI = (Vсист. – Vдиаст.) / Vср. [98]. 3. Индекс резистентности (IR) – отношение разницы между максимальной систолической и конечной диастолической скоростью к максимальной систолической скорости кровотока - IR = (Vсист. – Vдиаст.) / Vсист. [129].
Для разных видов нарушений кровотока имеются характерные изменения кривой. Так, для повышения резистентности в сосудах характерно снижение скорости кровотока, увеличение PI, появление выемки на кривой в раннюю диастолу, как проявление патологического взаимодействия приходящей и отраженной волны, а при уменьшении радиуса маточной артерии наблюдается увеличение скорости кровотока, увеличение PI и СДО, отсутствие диастолической выемки [198].
Обнаружение отклонений при допплерометрии позволяет проводить раннюю диагностику осложнений беременности, связанных с запуском патологических механизмов в плаценте. Помимо исследования кровотока в пупочной артерии и маточно-плацентарных сосудах допплерометрия включает оценку кровотока в аорте плода, церебральных артериях, что позволяет диагностировать ряд пороков развития.
Первое проведение допплерометрии рекомендуется на сроках 16-18 недель гестации. Обследование в эти сроки гестации наиболее желательно проводить в группах риска по развитию гипертензионных осложнений.
Наличие сахарного диабета считается одним из факторов риска развития гипертензионных осложнений. Женщины с ГСД обычно имеют более выраженную инсулинорезистентность, высокий ИМТ, центральное ожирение, гиперлипидемию, чем пациентки без нарушения углеводного обмена во время беременности. В развитии гестационной гипертензии при ГСД отводится большая роль инсулинорезистентности, гиперпродукции антител к рецепторам инсулина, нарушению регуляции иммунного ответа, сосудистой дисфункции. В доступной нам литературе практически не встречаются исследования посвященных анализу встречаемости генов, регулирующих сосудистый тонус у пациенток с ГСД.
Изучение генетической предрасположенности к гестационной гипертензии на фоне ГСД, возможно позволит проводить профилактику и лечение данного заболевания. Своевременное выявление неблагоприятных аллелей генов, патологический эффект которых реализуется при определенных факторах окружающей среды, позволит по новому взглянуть на патофизиологические механизмы возникновения гипертензии, ассоциированной с беременностью на фоне ГСД.
В настоящее время организация первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у лиц с ГСД находится на достаточно низком уровне, что и предопределяет необходимость дальнейшего поиска методов раннего прогнозирования данных осложнений.
Необходим дальнейший поиск эффективных неинвазивных, безопасных методов, позволяющих прогнозировать и диагностировать данную патологию в ранние сроки беременности. Исходя из данных о патогенезе и патофизиологии гипертензионных осложнений, следует считать целесообразным применение таких методов прогнозирования, как СМАД, допплерометрия, исследование генетической компоненты. Своевременное прогнозирование гипертензионных осложнений у пациенток с ГСД, возможно позволит снизить риск материнской и перинатальной заболеваемости и смертности.
Инструментальные методы исследования
Проводя анализ реализации репродуктивной функции в исследуемых нами группах (n=122) на втором этапе работы, мы выявили, что повторнобеременных было 102 (83,60%) пациентки, из них достоверно большая часть входили в группу «С» 60 (90%) женщин и 42 (76%) исследуемые в группе «Д», р=0,03. Первобеременных пациенток было 20 (16,39%), из них достоверно больше в группе «Д» 13 (24%) женщин (р=0,03), а в группе «С» 17(10%) человек.
Повторнородящих женщин также было больше -74 (60,65%), из них 44 пациентки (66%) были в группе «С» и 30 (55%) пациенток в группе «Д». Первородящих женщин было - 48 (39,34%), из них в группе «С» 23 (34%) человека и 25 (45%) исследуемых в группе «Д», достоверных различий не получено.
Также не было выявлено достоверных различий при анализе таких показателей, как: число медицинских абортов, самопроизвольных выкидышей, перинатальных потерь, привычное невынашивание в исследуемых нами группах. Статистически достоверные различия установлены только по наличию крупного плода в анамнезе (р=0,046), кесарево сечение в анамнезе (р=0,02) в группе «С», а в группе «Д» - бесплодие в анамнезе (р=0,01). Анализ реализации репродуктивной функции представлен в таблице 25.
Крупный плод в анамнезе 18 (27) 4 (7) 0,01 Кесарево сечение в анамнезе 14 (21) 4 (7) 0,02 Примечание: р - уровень значимости различий между показателями групп исследования р 0,05 – статистические значимые различия между группами.
При анализе антропометрических данных исследуемых нами женщин было выявлено: средний вес пациенток до беременности составил в группе «С» 84,31±2,65 кг, а в группе «Д» средний вес исследуемых женщин составил 67,29±1,95кг. Средний вес пациенток на период родоразрешения в группе «С» составил 91,85±2,61 кг, а в группе «Д» средний вес на период родоразрешения составил 74,55±2,0 кг.
Таким образом, у исследуемых пациенток средний вес до беременности (р=0,01) и на период родоразрешения (р=0,01) также был достоверно выше в группе с осложнениями, т.е. в группе «С». Данные соответствуют первому этапу работы.
Также представлена общая прибавка веса при беременности у данных пациенток в исследуемых группах – 8,36±0,32 кг в группе «С» и 8,29±0,41 кг в группе «Д», достоверных различий не выявлено. Средний рост этих женщин составил 163,67±0,70 см и 163,33±0,83 см в группах «С» и «Д» соответственно, достоверных различий не получено. Антропометрическая характеристика исследуемых групп представлена в таблице 26.
Примечание: р - уровень значимости различий между показателями групп исследования р 0,05 – статистические значимые различия между группами.
Нами было выявлено, что на втором этапе работы ожирение было у 62(50%) исследуемых пациенток. Чаще преобладало ожирение I степени в группе «С» у 15 (22%)человек, по сравнению с группой «Д», где ожирение I степени было у 10 (18,18%) беременных, достоверных различий не выявлено.
Достоверно часто преобладало ожирение II степени в группе «С» у 17 (25%) исследуемых, а в группе «Д» у 3 (5,46%) пациенток, р=0,01. Ожирение III степени достоверно часто было в группе «С» у 14 (21%) человек, в сравнении с группой «Д», где данная степень ожирения была у 3 (5,46%) женщин, р=0,01.
Нормальная масса тела достоверно преобладала в группе без осложнений, т.е. в группе «Д» n=14 (25,45%), по сравнению с группой «С» n=5 (7%), р=0,01. Сравнительная характеристика степени нарушения жирового обмена представлена в таблице 27.
ИМТ в исследуемых нами группах составил - 34,22 ± 0,92 кг/м2 в группе «С» и 28,17 ± 0,75 кг/м2 в группе «Д», что достоверно меньше, чем в группе с гипертензионными осложнениями (р=0,01).
Ожирение II степени 17(25) 3(5,46) р=0,01 Ожирение III степени 14(21) 3(5,46) р=0,01 Примечание: р - уровень значимости различий между показателями групп исследования р 0,05 – статистические значимые различия между группами. Проводя анализ роли наследственного фактора у родственников исследуемых нами пациенток, в группе с гипертензионными осложнениями, достоверно часто встречались: заболевания сердечно-сосудистой системы n=41 (61,19%) против n=21 (38,18%), р=0,01 и сахарный диабет n=42 (62,68%) против n=22 (40%), р=0,01, в группах «С» и «Д» соответственно.
По заболеванию щитовидной железы у родственников, исследуемых нами пациенток достоверных различий не получено. Данные соответствуют первому этапу работы. Анализ роли наследственного фактора представлен в таблице 28.
У обследованных нами пациенток на втором этапе работы гипертензионные осложнения были у 67 (54%) беременных, из них гестационная артериальная гипертензия возникла у 46 (68,65%) исследуемых, умеренная преэклампсия была у 19 (28,35%) женщин, тяжелая преэклампсия возникла у 2 (2,98%) женщин. Структура гипертензионных осложнений в исследуемых группах представлена в таблице 29. Таблица 29 - Структура гипертензионных осложнений в исследуемых группах
На втором этапе работы мы также провели анализ НМПК. Частота НМПК I степени в группе «С» встречалась у 18 (26,86%) пациенток, что достоверно больше в сравнении с группой «Д», где частота НМПК I степени встречалась у 6 (10,9%) женщин, р=0,02. Данные соответствуют первому этапу работы.
НМПК II степени в группе с осложнениями было у 4 (5,97%) пациенток, в сравнении с группой без осложнений, где НМПК зарегистрировалось у 1(1,81%) женщины, достоверных различий не получено.
НМПК III степени в группе «С» было у 1 (1,49%) беременной и в группе «Д» у 1(1,81%) пациентки, достоверных различий также не получено. Структура нарушений маточно-плацентарного кровотока в исследуемых группах показано в таблице 30. Таблица 30 - Структура нарушений маточно-плацентарного кровотока в исследуемых группах Примечание: р – уровень значимости различий между показателями групп исследования, р 0,05 – статистические значимые различия между группами.
Особенности течения родов в исследуемых группах на I этапе работы
В результате дискриминантного анализа клинических и инструментальных параметров (200), у пациенток исследуемых групп в первом триместре беременности, выявлены 8 наиболее информативных признаков, на основе которых разработано решающее правило прогноза формирования гипертензионных осложнений на фоне ГСД. Правило прогноза было разработано на первом этапе работы, а в качестве экзаменационной выборки использованы беременные исследуемых групп второго этапа.
Для реализации правила пациенткам проводят молекулярно-генетическое исследование полиморфных маркеров генов AGT, AGTR1 и NOS3 методом ПЦР в режиме реального времени. Проводят анализ анамнеза пациентки, а именно устанавливают: возраст старше 35 лет, наличие крупного плода в анамнезе, наличие у пациентки ИМТ 40 кг/м2, наличие патологии сердечнососудистой системы у родственников.
По результатам генотипирования определяют: наличие вариантного аллеля 704С гена AGT: (генотип 704ТС или 704СС), наличие вариантного аллеля 521Т гена AGT (генотип 521СТ или 521ТТ), наличие вариантного аллеля 1166С гена AGTR1 (генотип 1166АС или 1166СС), наличие вариантного аллеля 786С гена NOS3 (генотип 786ТС или 786 СС).
На основании данных информативных показателей было выработано решающее правило прогноза, позволяющее вычислить прогностический показатель Р по формуле :
Если Р - 0,13, судят об отсутствии угрозы развития гипертензионных осложнений, если Р 0,16 прогнозируют развитие гипертензионных осложнений, если - 0,13 Р 0,16, то вероятность развития гипертензионных осложнений не превышает популяционного уровня. Чувствительность решающего правила 80%, специфичность 74,47%, эффективность 75%. Пример №1.
Пациентка Т. № истории 3501, повторнобеременная, первородящая 35 лет (1), отсутствие крупного плода в анамнезе (0), рост женщины 165 см, вес 113 кг, ИМТ = 41,50 кг/м2 (1), наличие артериальной гипертензии у матери пациентки (1), при первичной госпитализации в стационар у пациентки в сроке 26 недель был взят буккальный эпителий, и проведено молекулярно-генетическое исследование методом ПЦР в режиме реального времени.
У данной пациентки было выявлено: наличие С аллеля по полиморфному маркеру гена 704 Т С AGT (1), наличие Т аллеля по полиморфному маркеру гена 521 С Т AGT (1), наличие генотипа АА по полиморфизму 1166 А С гена AGTR1 (0), наличие С аллеля по полиморфному маркеру гена 786 Т С NOS3 (1). Р 0,16 т.е. имеет место наличие угрозы развития гипертензионных осложнений.
У данной пациентки в 28 недель появились симптомы умеренной преэклампсии, по поводу чего она получала терапию в отделении патологии беременных в НИИ ОММ. При повторной госпитализации, у этой же пациентки в 33 недели установлен диагноз умеренная преэклампсия.
Женщина была родоразрешена в сроке 34-35 недель абдоминальным путем с диагнозом: Преждевременные оперативные роды в сроке 34-35недель. ОАА. Первородящая 35 лет. Умеренная преэклампсия. Гестационный сахарный диабет, компенсация. НЖО III степени. Выраженное многоводие. Диабетическая фетопатия. Чревосечение по Пфанненштилю. Кесарево сечение по Гусакову. Родился живой недоношенный мальчик весом 2950г, длиной 49см, 6/7баллов по шкале Апгар, с признаками диабетической фетопатии. Пример №2
Пациентка Б. № истории 2336, повторнородящая 23 лет (0), масса плода в первых родах менее четырех кг (0), рост женщины 163 см, вес 63 кг, ИМТ = 23,71 кг/м2 (0), наличие артериальной гипертензии у бабушки пациентки (1), при госпитализации в стационар у пациентки в сроке 24 недели также был взят буккальный эпителий, и проведено молекулярно-генетическое исследование методом ПЦР в режиме реального времени.
У данной пациентки было выявлено: наличие генотипа 704 ТТ гена AGТ (0), наличие Т аллеля в генотипе по полиморфному маркеру гена AGT: 521 С Т (1), наличие С аллеля в генотипе по полиморфному маркеру гена AGTR1: 1166 А С (1), наличие генотипа 91
Пациентка была родоразрешена способом операции кесарева сечения с диагнозом: Срочные оперативные роды в сроке 38-39 недель в головном предлежании. Гестационный сахарный диабет, компенсация. Варикозная болезнь. Дискоординация родовой деятельности. Чревосечение по Пфанненштилю. Кесарево сечение по Гусакову. Родился живой доношенный мальчик весом 3560г, длиной 51 см. с оценкой по шкале Апгар 7/7баллов.
Таким образом, предлагаемый способ позволяет на основании данных анамнеза и генетического исследования прогнозировать риск возникновения гипертензионных осложнений у пациенток с гестационным сахарным диабетом. Данный способ может быть использован врачами акушерами-гинекологами женских консультаций, родильных домов и перинатальных центров.
