Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Современное представление о дисплазии соединительной ткани, вклад в развитие акушерских осложнениу и возможности их прогнозирования (обзор литературы) 9
1.1 Дисплазии соединительной ткани 9
1.2 Акушерские осложнения .17
1.3. Использование методов системного анализа 26
Глава 2 Материал и методы исследования 37
2.1 Материал исследования 37
2.2 Методы исследования 47
Глава 3 Оптимизация различных классификаций нДСТ у пациенток акушерского профиля 58
Глава 4 Клиническая характеристика обследованных беременных 66
4.1 Анамнестические данные 64
4.2 Акушерские и перинатальные исходы 76
4.3 Молекулярно-генетические исследования 87
4.4 Прогнозирование акушерских и перинатальных осложнений 95
Глава 5 Обсуждение 105
Список сокращений 120
Список литературы: 123
Приложение 1 139
Приложение 2 140
- Акушерские осложнения
- Использование методов системного анализа
- Методы исследования
- Молекулярно-генетические исследования
Введение к работе
Актуальность проблемы
В последние годы все большее значение в развитии патологических состояний и заболеваний отводится дисплазии соединительной ткани (ДСТ). В отличие от дифференцированных форм ДСТ, относящихся к моногенным генетическим болезням и встречающихся чрезвычайно редко, недифференцированные формы, относящиеся к многофакторным заболеваниям, характеризуются высокой распространенностью в популяции – по данным разных авторов от 26 до 80 % (Э.В. Земцовский, 2009; Т.И. Кадурина, 2010; M. Mosca et al. 2010). При этом, недифференцированная дисплазия соединительной ткани (нДСТ) не только ответственна за развитие таких заболеваний, как пролапс сердечных клапанов, дефект межпредсердной перегородки, нейроциркуляторная дистония, аномалии почек, дискинезия желчевыводящих путей, миопия, варикозная болезнь и др., но часто может быть причиной патологического течения беременности (В.Н. Серов 2009; B.W. Kinder et al. 2011). По данным ряда авторов (З.С. Ходжаева и соавт., 2009; Краснопольский В.И., 2011; Тютюнник В.Л., 2013; W.C. Shie 2008) патология беременности встречается у женщин с нДСТ примерно в 1,5 раза чаще, чем у здоровых женщин. Неоднозначные данные о патологическом течении беременности при нДСТ во многом обусловлена отсутствием единых критериев верификации и оценки тяжести нДСТ. Вышеуказанное служит поводом для совершенствования классификации нДСТ и оценки ее клинических проявлений. В настоящее время имеются данные об ассоциации нДСТ с полиморфизмами генов, влияющих на формирование соединительной ткани (А.Д. Макацария, 2009; М.В. Вершинина, 2010; Г.Т. Сухих и соавт., 2012; O.M. Vanakker et al., 2011).
Несомненный практический интерес представляет прогнозирование акушерских и неонатальных осложнений (О.Ф. Серова, 2011; М.И. Кесова, 2012). Проведение исследования, направленного на изучение взаимосвязи анамнестических, клинических, молекулярно-генетических факторов на основе современных методов статистического анализа позволит не только выделить факторы риска акушерских осложнений при нДСТ, но и уточнить некоторые звенья патогенеза данной патологии.
Цель исследования Оптимизация тактики ведения беременных с недифференцированной дисплазией соединительной ткани с помощью прогностических моделей акушерских и неонатальных осложнений на основании клинико-анамнестических и молекулярно-генетических предикторов.
Задачи исследования
1. Создать модифицированную балльную шкалу оценки степени выраженности
нДСТ для пациенток акушерско-гинекологического профиля на основании анализа
клинической характеристики.
2. Изучить особенности анамнеза, соматического, репродуктивного здоровья
беременных, течения беременности, родов, послеродового и раннего неонатального
периода у пациенток с недифференцированной дисплазией соединительной ткани.
3. Выявить взаимосвязь клинических проявлений недифференцированной дисплазии
соединительной ткани с полиморфизмами генов, определяющих гомеостаз
соединительной ткани: MTHFR, COL3A1, MMP2, MMP3, MMP9, IL6, IL10, IL1B,
VEGFA.
4. Определить наиболее значимые факторы риска в развитии акушерских и
неонатальных осложнений у пациенток с недифференцированной дисплазией
соединительной ткани.
5. Создать модели прогнозирования акушерских и неонатальных осложнений на
основании регрессионного анализа клинико-анамнестических данных с учетом
результатов молекулярно-генетических методов исследования.
6. Оптимизировать алгоритм ведения пациенток с недифференцированной
дисплазией соединительной ткани на основании выявленных факторов риска с
использованием математического моделирования акушерских и перинатальных
осложнений.
Научная новизна Оценена эффективность различных классификаций нДСТ для пациенток акушерского профиля. На основании выявленных 26 наиболее значимых клинических признаков создана балльная шкала, прогностическая оценка которой
выше, чем у имеющихся аналогов. Определено пороговое значение степени выраженности нДСТ, для данной группы пациенток.
Впервые выявлено участие генов сосудистого эндотелиального фактора роста VEGFA и провоспалительного цитокина IL6 в генной сети недифференцированной дисплазии соединительной ткани.
Показана эффективность использования математического моделирования в клинической практике. На основании регрессионного анализа разработаны математические модели прогнозирования акушерских и неонатальных осложнений.
Практическая значимость
Для пациенток акушерского профиля разработана модифицированная балльная оценка нДСТ, применение которой позволит прогнозировать акушерские и неонатальные осложнения.
На основании регрессионного анализа создана модель для верификации риска развития угрозы преждевременных родов.
Также разработана модель прогнозирования рождения детей с низкими массо-ростовыми показателями.
На основании полученных моделей, разработан алгоритм диагностики акушерских и неонатальных осложнений у пациенток с нДСТ. Применение данного алгоритма позволит улучшить акушерские и неонатальные исходы при минимизации диагностических и лечебных мероприятий.
Положения, выносимые на защиту
-
Частота встречаемости признаков нДСТ различной степени выраженности составляет 91% по обращаемости в Центр, основную часть которой составляет легкая степень - 73,7%. Для прогнозирования акушерских и перинатальных осложнений целесообразно использовать модифицированную шкалу с пороговым значением, равным 10 баллам.
-
Течение беременности и родов у пациенток с недифференцированной дисплазией соединительной ткани сопровождается высокой частотой таких осложнений как: угроза прерывания беременности в первом и втором триместрах,
ранний токсикоз, угроза преждевременных родов, многоводие, разрыв шейки матки и слабость родовой деятельности.
Молекулярно-генетическими предикторами нДСТ являются генотип T/T полиморфизма гена MTHFR 677 C>T (Ala222Val), генотип -174C/C гена IL-6, наличие аллеля -634C гена VEGFA и генотип -1171 6A/6A гена MMP3.
3. Комплексный анализ выраженности недифференцированной дисплазии
соединительной ткани и молекулярно-генетических предикторов позволяет прогнозировать развитие акушерских осложнений. Факторами риска угрозы преждевременных родов являются бесплодие, варикозная болезнь, наличие угрозы прерывания беременности в первом и втором триместрах, генотип 855 G/G гена MMP9. Факторами риска рождения детей с низкими массо-ростовыми показателями у пациенток с нДСТ являются обострение хронических заболеваний МВС, угроза прерывания беременности в первом и во втором триместрах, угроза преждевременных родов, ЗРП, полиморфизм гена VEGFA: -634 G>C и 936 C>T.
Личный вклад автора
Автор принимал непосредственное участие в выборе направления исследования, постановке задач, клиническом обследовании и лечении пациенток, в сборе биологического материала. Диссертантом проведен анализ медицинской документации, статистическая обработка и научное обобщение полученных результатов.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности
Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.01 – «акушерство и гинекология». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 1, 2 и 4 паспорта акушерства и гинекологии.
Апробация работы
Обсуждение диссертации состоялось на конференции сотрудников акушерского обсервационного отделения (17 октября 2013 года), заседании апробационной комиссии ФГБУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (08 ноября 2013 года, протокол №12).
Внедрение результатов работы
Результаты проведенного исследования внедрены в практическую деятельность акушерского обсервационного отделения ФГБУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России.
По результатам исследования опубликовано 7 научных работ в ведущих рецензируемых научных журналах, определенных ВАК. Создана компьютерная программа для расчета риска преждевременных родов.
Структура и объем диссертации
Акушерские осложнения
Проблема нДСТ по-прежнему является актуальной в акушерстве и гинекологии, так как частота встречаемости данного синдрома в популяции составляет 70-83% , в основном у женщин репродуктивного возраста [8,74]. Учитывая комплексное поражение органов и систем, нДСТ может неблагоприятно влиять на течение беременности, родов, послеродового периода, перинатальную заболеваемость и смертность. Во время беременности, начиная с первого триместра, достаточно часто отмечается повышение выраженности симптомов нДСТ по направлению к третьему триместру.
Одним из распространенных осложнений первого триместра у женщин с нДСТ является ранний токсикоз. Частота встречаемости данного осложнения составляет 49%[41]. Рядом авторов [37] выявлена прямая корреляционная зависимость между степенью тяжести токсикоза и клинической картины. По данным различных авторов [41], наличие угрозы прерывания беременности в первых двух триместрах, угрозы преждевременных родов у пациенток с нДСТ наблюдаются чаще, чем у здоровых пациенток. Одной из причин формирования привычного невынашивания у беременных женщин с данной патологией является ИЦН [17,28,77]. Нарушение состоятельности шейки матки возможно изучить через призму ДСТ, так как основным структурным компонентом шейки матки является соединительная ткань с высоким содержанием коллагена. От активности клеток соединительной ткани зависит функционирование шейки матки во время беременности и родов. Основной интерес представляет изучение ионов магния, который входит в состав вещества соединительной ткани и участвует в регуляции локального метаболизма. У пациенток с нДСТ наблюдаются нарушения синтеза коллагена в фибробластах, которые обусловлены уменьшением количества ионов магния в крови.
Одним из наиболее опасных осложнений второго и третьего триместров беременности у женщин с нДСТ являлась преэклампсия [4,23]. Данная патология течения беременности остается основной причиной, приводящей к преждевременным родам и перинатальной гибели плода [42]. Отклонения у детей в физическом и психоэмоциональном развитии достаточно часто связывают с наличием осложнения во время беременности матери, такого как преэклампсия.
Еще одним частым осложнением течения беременности при нДСТ является ПН. При этом происходит нарушение в гемодинамике системы мать-плацента-плод: нарушение трофической, транспортной, эндокринной, метаболической функции плаценты, которые могут приводить к порокам развития плода [42,46]. Основным клиническим проявлением ПН у беременных женщин с нДСТ является хроническая гипоксия плода. При нарастании тяжести ПН происходит прогрессирование вегетативной дисфункции [41]. Анализ показателей допплерометрии в маточных, плацентарных сосудах установил нарушения гемодинамики, которые наиболее часто проявляются увеличением периферического сопротивления в сосудах [41]. По данным ряда авторов [71] у беременных с пролапсом митрального клапана может наблюдаться внутриутробная задержка развития плода. Также, ряд других авторов [102], описывают возможность развития самопроизвольных выкидышей на различных сроках гестации, преждевременных родов и антенатальную гибель плода. Причины преждевременных родов разнообразны, однако в большинстве случаев основной причиной является преждевременный разрыв плодных оболочек [77]. У пациенток с ПМК достоверно выявлена положительная, сильная корреляционная зависимость между фенотипическими проявлениями ДСТ и частотой встречаемости преждевременных родов (r=0,76; p 0,05).
У пациенток с нДСТ чаще выявляется преждевременный разрыв плодных оболочек [18,41]. Основной причиной, приводящей к ПРПО является инфекционный фактор. По данным Т.Ю. Смольновой, частота встречаемости ПРПО у беременных с различными проявлениями нДСТ составляет 38%. В рамках последних работ [62] также выявлено, что у пациенток с данной патологией частота ПРПО значительно выше. При микроскопическом изучении плодных оболочек, полученных от пациенток с дисплазией соединительной ткани, определялось утолщение компактного слоя амниона различной степени выраженности, за счет разрастания коллагеновых волокон [41]. При изучении особенности течения родов, связанных с нДСТ, отмечается менее продолжительная длительность родов, причем у первородящих с тяжелой формой нДСТ, встречаемость быстрых и стремительных родов составляет около 50%. При легких формах нДСТ данный показатель значительно меньше и составляет около 12%. Также имеется исследование, в котором показано, что такие аномалии I периода родов, как слабость родовой деятельности с последующим родовозбуждением или родостимуляцией, у женщин с нДСТ наблюдались в 85%. Родоусиление во втором периоде проводилось у 78% пациенток, а использование вакуум-экстракции и акушерских щипцов наблюдалось в 3,3 % случаев. Осложнения третьего периода родов в виде ипотонического кровотечения и геморрагического шока I-II степени выявлялось у 7% родильниц. Разрывы шейки матки и промежности различной степени у пациенток с нДСТ были диагностированы в 90% случаев. Такой высокий процент осложнений может быть связан с дефектом СТ. Угроза разрыва промежности с последующей эпизиотомией и перинеотомией выявлялась в 36% случаев, расхождение лонного сочленения в родах диагностировалось у 7% женщин с изучаемой патологией СТ. У пациенток с нДСТ частота встречаемости родового травматизма (разрывы влагалища и промежности, выворот матки) выше, чем в популяционной. По данным ряда авторов, женщины с тяжелыми формами нДСТ имеют более высокий риск развития выворота матки и гипотонических кровотечений в послеродовом периоде. Данные осложнения имеют корреляционную зависимость со степенью выраженности нДСТ и, при тяжелых формах, достигают 38% [64]. В дальнейшем пролапс гениталий и выпадения шейки матки были диагностированы у 41% женщин с нДСТ. Данные осложнения были подтверждены клинической картиной (повышенная подвижность матки, опущение шейки матки ниже межостистой линии) и ультразвуковым методом обследования [12].
Осложнения послеродового периода у родильниц с нДСТ достаточно часто осложняется субинволюцией матки и эндометритом [18,70]. Родовой травматизм новорожденных встречается в 34% случаев.
Стоит отметить, что особенности течения беременности, родов и раннего неонатального периода у пациенток с нДСТ достаточно противоречивы. При изучении пре-перинатальных исходов у женщин с одним из наиболее часто встречаемых проявлением ДСТ - пролапсом митрального клапана, группой авторов были отмечены значительные увеличения частот осложнения течения родов и послеродового периода по сравнению со здоровыми женщинами [18,90,91]. Ряд других авторов данные особенности не выявляют [96,113,116,126]. Они подтверждают, что пациентки с изолированным ПМК не имеют отличия в частоте встречаемости осложнения течения беременности, роды проходят при доношенном сроке беременности, а новорожденные имеют нормальные массо-ростовые показатели [96]. В то же время, И.В. Елисеева и соав. (2003) указывают на высокую частоту осложнений родов и послеродового периода у пациенток с ПМК, которая в несколько раз больше, чем у соматически не отягощенных женщин [18].
Использование методов системного анализа
Предсказание вероятности наступления и прогнозирование акушерских осложнений у пациенток с нДСТ возможно на основе методов различного системного анализа, предусматривающих получение наибольшего объема информации, установления взаимосвязей между различными клинико-анамнестическими и молекулярно-генетическими признаками, на основе соотнесения с моделируемыми показателями [1-3,15]. Данный метод требует использования математических и статистических методов обработки физиологической информации. Прогнозирование акушерских осложнений у пациенток с нДСТ позволяет на основании предсказания наиболее вероятного развития событий находить оптимальные решения для улучшения акушерских и перинатальных исходов.
Существуют различные принципы создания прогностических моделей. Возможно использование как прогнозирования динамики изменения влияющих факторов на развитие заболевания, так и создание экспериментальных моделей с целью проигрывания различных ситуаций, для выбора оптимального контролирующего воздействия.
Существуют различные методы системного анализа. В зависимости от цели и задач исследования, могут быть использованы различные методы анализа, варианты которого представлены ниже: регрессионный анализ; корреляционный анализ; кластерный анализ; анализ временных рядов; нейросетевое моделирование; дискриминантный анализ; «деревья решений». Корреляционный анализ определяет степень зависимости между двумя различными показателями (относительно данного исследования -это количественные и бинарные показатели). Применение данного анализа способствует выявлению направления зависимости (прямая или обратная) и тесноты взаимосвязи различных признаков между собой. Данный метод применяется для выявления связи между двумя признаками. Корреляция определяет взаимосвязь между изменением средней величины одного показателя в зависимости от значения другого.
Имеются различные методы определения корреляции в зависимости от типа данных и нормальности распределения признака в изучаемой когорте: параметрические методы (Пирсона) и непараметрические (Спирмена, Кендаля). В ходе анализа тесноту связи между признаками определяет коэффициент корреляции. Вид коэффициента корреляции зависит от формы зависимости и от типа данных, в которых производится анализ изучаемых показателей. Коэффициент корреляции располагается в диапазоне от 0 до 1. Коэффициент корреляции может быть положительным или отрицательным. В случае отрицательного значения перед ним стоит знак минус. Знак «+» или «-» перед коэффициентом корреляции определяет вид взаимосвязи: минус говорит об обратной зависимости между признаками, плюс - о прямой зависимости. Значение данного коэффициента показывает силу взаимосвязи. Чем ближе его значение к 1, тем сильнее связь. Если коэффициент равен нулю, то связь отсутствует. Регрессионный анализ – метод статистического выявления зависимости между изучаемым признаком и одной или несколькими независимыми переменными.
Целями данного анализа являются:
- определение наличия и характера связи между переменными при помощи выявления коэффициента зависимости и его направленности;
- определение степени детерминированности вариации;
- определение одного или нескольких независимых признаков на влияние изучаемого.
Регрессионный анализ может дать ответ о сочетанном влиянии множества признаков на основании создания математической модели, чего корреляционный анализ дать не может, так как отвечает на вопрос, существует ли связь между двумя анализируемыми признаками. Помимо этого, регрессионный анализ показывает, каким образом изменение факторных признаков влияет на изучаемый признак.
Для применения данного метода, необходимо выполнение следующих условий:
- все опыты необходимо производить независимо друг от друга, в том смысле, чтобы возможные ошибки, приводящие к изменению конечного результата от закономерности в определенном опыте, не оказывали влияния на аналогичные изменения в других опытах;
- статистическая взаимосвязь признаков оставалась неизменной во всех опытах. Отсутствие объективности оценки изучаемых признаков, трудность перевода количественной оценки из качественных показателей и ошибки при формировании базы данных, являются основными проявлениями факта недостоверности медицинских информаций.
- признаки, формирующие уравнение регрессионного анализа в качестве независимых переменных, не должны быть связаны между собой.
Для построения уравнений множественной регрессии применяется методика, так называемого шагового или многошагового анализа. В процессе данного построения определяются модели, с помощью которых, при помощи математических критериев завершается отбор факторов, участвующих в данном анализе, а также уточняется вид связи каждого фактора с изучаемым признаком.
Методы исследования
В работе нами использованы современные методы исследования.
В комплексное обследование были включены все доступные методы клинического и лабораторного обследования В объективное обследование входили данные общего осмотра, при котором оценивалось телосложение, развитие опорно-двигательного аппарата, развитие костно-мышечной системы, дыхательная, сердечнососудистая, нервная, мочевыделительная и пищеварительная системы. При наружном акушерском исследовании оценивалась форма и тонус матки, наличие возбуждения её стенок, соответствие размеров окружности живота и высоты дна матки сроку гестации, подвижность и болезненность рубца при его наличие на передней брюшной стенке, , а также предлежание, положение, позиция плода, характер его двигательной активности и частота его сердечных сокращений. Вычисляли предполагаемую массу плода по различным формулам (Жорданиа, Якубова, Джонсона, Рудакова). При гинекологическом осмотре оценивалось развитие половых органов, в том числе состояние шейки матки и характер выделений. Также, учитывались данные стандартных клинико-лабораторных методов исследования: клинические и биохимические показатели крови, определение группы крови, резус-фактора и фенотипирование системы резус, гемостазиограмма, общий анализ мочи и мазок на флору. При наличии различных воспалительных заболеваний органов мочевыделительной системы, в план обследования включали ультразвуковое исследование почек, анализ мочи по Нечипоренко, бактериальный посев мочи и содержимого влагалища. Диагностику заболеваний передающихся половым путем (ВПГ, ЦМВ, хламидиоз, уреаплазмоз и микоплазмоз) проводили методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). Для выполнения данного исследования проводился забор соскоба эпителия влагалища и отделяемого цервикального канала.
Ультразвуковое исследование
Всем беременным проводили ультразвуковое исследование при поступлении, в основном на доношенных сроках. Полученные результаты измерения плода сравнивали с нормативными значениями фетометрии, предложенными В. Н. Демидовым и соавт. (1995), а затем рассчитывалась предполагаемая масса тела и длину плода. Степень зрелости плаценты оценивалась по критериям Р. А. Grannum (1983), от 0-ой степени до III-ей. Также определялась ее толщина. Проводилась оценка нижнего сегмента матки, наличие дефектов, варикозного расширения вен малого таза. При наличии рубца на матке оценивалась его толщина, состоятельность и наличие врастание плаценты.
При выявлении патологии почек проводилось ультразвуковое исследование, где оценивали структуру, размеры, состояние почечно-лоханочной системы, наличие конкрементов.
Допплерометрическое исследование кровотока в системе мать-плод
При помощи ультразвукового оборудования производилась оценка кровотока в артерии пуповины. При поперечном сканировании матки в области нижнего маточного сегмента определялась кривая скоростей кровотока. При горизонтальном сканировании головки плода в области перекреста зрительных путей и ножек мозга определялся кровоток в средней мозговой артерии плода. При оценке КСК вычислялось соотношение систолического и диастолического давления (С/Д). При выявлении отрицательных и нулевых показателей диастолического компонента кровотока высчитывался индекс резистентности. Для одновременного определения кровотока в плодово-плацентарном и маточных сосудах высчитывался плацентарный коэффициент. В качестве нормативных показателей кривой скорости кровотока в маточной и пуповинной артериях применялись данные А.Н. Стрижакова (1996). За отклонение от нормальных значений принимались параметры, превышающие нормативы СДО для маточной артерии и артерии пуповины более чем на два стандартных отклонения для соответствующего гестационного возраста. Параметры СДО оценивались нормальными в средней мозговой артерии у плода при получении результата выше 4,4. Антенатальная кардиотокография Для наблюдения за состоянием плода в III триместре гестации с 34 по 40 неделю, а также в первом периоде родов проводилась антенатальная кардиотокография при помощи абдоминального расположения ультразвукового датчика, основанного на эффекте Допплера. При отсутствии родовой деятельности запись осуществлялась в течение как минимум 40 минут в положении беременной на боку, при необходимости время продлевалось на 30-60 мин. При анализе кардиотокограмм оценивалась вариабельность базального ритма сердечных сокращений плода, количество и амплитуда акцелераций, количество, глубина и тип децелераций, а также вычисляли интегрированный показатель состояния плода (ПСП) по формуле, предложенной В. Н. Демидовым (1991). ПСП= 155 10 - 4(Еtcp)+87 10-7 (Ehma) – 2-64 10 4 (Ehma)+0.33/Maxhma/cp+0.05, гдеЕtcp- общая продолжительность ритма; Ehma- общая амплитуда акцелераций; Maxhma/cp- отношение амплитуды максимальных акцелераций к максимальному времени ритма. При расшифровке показателя ПСП величина менее 1,0 свидетельствует об отсутствии нарушения состояния плода; величина в интервале от 1,0 до 2,0 свидетельствует о начальных проявлениях внутриутробной гипоксии плода; величина от 2,0 до 3,0 – о выраженных нарушениях и более 3,0 – о тяжелой гипоксии плода.
Молекулярно-генетические исследования
5,10-метилентетрагидрофолат-редуктаза является ключевым ферментом фолатного цикла. Главной формой фолата в плазме является 5-метилтетрагидрофолат, который несет на себе метильную группу, участвующую в превращении гомоцистеина в метионин. В свою очередь гомоцистеин влияет на хелатные соединения меди и ингибирование лизилоксидазы, ослабляющей связь между коллагеном и эластином и приводящей к возникновению аномалий в соединительных тканях. Опираясь на эти данные, интерес представляет изучение полиморфизма гена MTGFR. При анализе генотипа MTHFR: 677 C T было выявлено, что генотип Т/Т достоверно чаще встречался в основной группе, частота которого составляет 13,1% (OR=3,08; CI=1,3-7,37). При анализе встречаемости аллелей, достоверных отличий не выявлено. Частоты встречаемости аллеля Т равнялась 33,2% (OR=1,28 Cl 0,9-1,8, p=0,18). Распределение генотипа MTHFR представлено на рис. 5.1. Нами проведен анализ полиморфизмов генов цитокинов, контролирующих воспалительный процесс, таких как IL1B (-31 T C), IL6 (174 C G), IL8: (251 A T), IL10 (592 A/C). При анализе генотипа IL6 было выявлено, что генотип C/C достоверно чаще встречался в основной группе, частота которого составляет 40,2% . (OR=1,67; CI=1,1-2,73). Частота генотипа G/G была ниже и составил 15,9% (OR=0,6; CI=0,3-1,2). Также был проведен анализ встречаемости аллеля С. Выявлено достоверное отличие частоты встречаемости данного аллеля, которая равнялась 62,6% (OR=1,5 Cl 1,1-2,8, p=0,02). Распределение генотипа IL6 представлено на рис. 5.1.2
Распределение генотипов интерлейкина IL6 в изучаемых группах.
При анализе генотипа IL10 было выявлено, что генотип А/А достоверно реже встречался в основной группе, частота которого составляет 18,2% (OR=0,25; CI=0,2-0,9). Также был проведен анализ встречаемости аллеля А. Выявлено достоверное отличие частоты встречаемости данного аллеля - 18,4% (OR=0,64 Cl 0,4-0,98, p=0,04). Распределение генотипа IL10 представлено на рис. 5.1.3 Основная группа Группа сравнения
При изучении генотипов IL1B и IL8 достоверных отличий выявлено не было. Частота генотипа T/T гена IL1B в основной группе составила 43,0% (OR=1,1; Cl 0,8-1,6; p=0,18), а генотипа С/С 16,6% (OR=0,91 Cl 0,89-1,83; p=0,18). Частоты аллелей Т и С в изучаемой группе также не имели статистического отличия и составили 63% и 37% соответственно. Частота генотипа А/А гена IL8 в основной группе составила 21,2% (OR=1,05; Cl 0,6-1,79; p=0,98), а генотипа Т/Т 26,9% (OR=1,18; Cl 0,65-2,14; p=0,86). Частоты аллелей А и Т в основной группе составили 47 % и 53 % соответственно. Частотные показатели генов IL1B и IL8 представлены в таб. 5.1.1
Также нами были проанализированы полиморфизмы генов VEGFA 634 G C, 2578 A C, 936 C T. Распределение генотипа VEGFA 634 G C имели достоверные различия. Установлено, что генотип A/A достоверно чаще встречался в группе контроля, частота которого составляет 62,7% (OR=1,76; CI=1,1-2,8). Так как генотип С/С не встречался в обеих группах – решено проанализировать распределение аллелей. Была выявлена высокая частота аллеля С в основной группе, которая составила 25,7% (OR=1,51; Cl 1,1-2,8; p=0,04). Распределение генотипа VEGFA 634 G C представлено на рис. 5.1.4
При изучении генотипов VEGFA 2578 A C и VEGFA 936 C T достоверных отличий выявлено не было. Частота генотипа А/А гена VEGFA 2578 A C в основной группе составила 24,6% (OR=1,02; Cl 0,3-3,6; p=0,88), а генотипа С/С 25,4% (OR=0,93; Cl 0,59-2,83; p=0,76). Частоты аллелей А и С в изучаемой группе также не имели статистического отличия и составили 47,9% и 52,1% соответственно. Частота генотипа С/С гена VEGFA (936 C T) в основной группе составила 70,1% (OR=1,08; Cl 0,5-2,37; p=0,89), а генотипа Т/Т 2,8% (OR=0,91; Cl 0,35-2,54; p=0,76). Частоты аллелей С и Т в основной группе составили 82,9 % и 17,1 % соответственно. Частотные показатели генов VEGFA (2578 A C) и VEGFA (936 C T) представлены в таб. 5.1.2
