Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Современные представления о гиперпластических процессах эндометрия 12
ГЛАВА п. Материалы и методы исследования 53
2.1 Общая характеристика обследованных пациенток 53
2.2. Клиническая характеристика обследованных больных 55
2.3 Клинико-лабораторное обследование 65
2.4 Математические методы анализа данных 76
ГЛАВА Ш. Результаты собственных исследований 80
3.1. Ультразвуковая диагностика, гистероскопия и гистологическое исследование 80
3.2. Результаты исследования гормонального профиля 86
3.2.1. Концентрации лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в исследуемых группах 86
3.2.2. Концентрации эстрадиола, прогестерона и стероидсвязывающего глобулина в исследуемых группах 88
3.3. Концентрации сосудисто-эндотелиального фактора роста и рецептора сосудисто-эндотелиального фактора роста в исследуемых группах 96
3.4. Концентрации лиганда, индуцирующего пролиферацию, (APRIL) в исследуемых группах 99
3.5. Анализ частоты аллельного распределения и частоты генотипов гена CYP19 104
3.6. Корреляционный анализ данных исследования. Анализ Roc-кривых 105
Заключение 111
Выводы 126
Практические рекомендации 128
Список литературы 129
Приложения 153
- Клиническая характеристика обследованных больных
- Ультразвуковая диагностика, гистероскопия и гистологическое исследование
- Концентрации лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в исследуемых группах
- Концентрации лиганда, индуцирующего пролиферацию, (APRIL) в исследуемых группах
Введение к работе
Актуальность проблемы. Доброкачественные гиперпластические процессы эндометрия (ГПЭ) относятся к одной из основных форм пролиферативных заболеваний эндометрия и считаются наиболее распространенной патологией слизистой тела матки. Это заболевание представляет собой гетерогенную группу патологических процессов, включающих в себя изменения, распределяющиеся от доброкачественных эстрогензависимых пролифераций желез до моноклональных разрастаний генетически измененной ткани (Чепик О.Ф., 2004).
Истинную распространенность гиперпластических процессов эндометрия оценить очень сложно, в лучшем случае статистика касается тех женщин, которые обратились по различным поводам в гинекологический стационар и, следовательно, в большинстве своем имели нарушения репродуктивного здоровья. Например, по данным И.В. Кузнецовой (2007), железистая гиперплазия эндометрия среди женщин в возрасте до 45 лет с различными нарушениями репродуктивной функции выявляется у 6,5%, а в менопаузальный период этот показатель возрастает до 17%.
Актуальность проблемы гиперпластических процессов эндометрия у больных репродуктивного возраста не теряет своего значения как с позиций профилактики рака эндометрия, так и с позиций восстановления и сохранения репродуктивной функции.
Различные классификации ГПЭ основаны на морфологическом принципе. В Международном классификаторе болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) представлены следующие нозологии гиперпластических процессов эндометрия:
N84.0 Полип тела матки
N85.0 Железистая гиперплазия эндометрия
N85.1 Аденоматозная гиперплазия эндометрия
Однако данная классификация не отражает многообразия гистотипов ГПЭ.
В настоящее время в мире наиболее широко используется классификация, предложенная ВОЗ в 1994 году (Silverberg S.G. et al., 1994). Согласно этой классификации выделяют простую и сложную гиперплазии в зависимости от степени структурного изменения слизистой оболочки тела матки, а также учитывают наличие или отсутствие клеточной атипии. Полипы эндометрия выносятся за рамки данной классификации и рассматриваются как опухолевидные образования слизистой тела матки, не имеющие признаков истинного пролиферативного процесса. Исключение составляет аденоматозный полип, который представляет собой, по сути, очаговую форму сложной гиперплазии с наличием или отсутствием атипии.
В настоящее время существует несколько теорий развития ГПЭ и рака эндометрия. Концепция, выдвинутая А. Ferenczy и М. Gelfand (2002), подразумевает наличие «двух путей» для эндометрия: путь гиперплазии или неоплазии. Эта концепция не признает постепенного нарастания гиперпластических изменений, а постулирует, что единственным морфологическим дискретным фактором, отличающим доброкачественные повреждения эндометрия от потенциально злокачественных, является цитологическая атипия.
Другая же теория определяет постадийное развитие злокачественной трансформации эндометрия от простой гиперплазии без атипии до сложной атипической гиперплазии и аденокарциномы эндометрия через различные варианты гиперплазии эндометрия. Согласно этой концепции, степень выраженности пролиферации всех структурных компонентов эндометрия, которая развивается в ответ на гормональный дисбаланс, и определяет морфологический тип гиперпластического процесса, а развитие процесса идет по пути «утяжеления» (Ожиганова И.Н., 2007).
Вопросы микроскопической диагностики гиперпластических процессов эндометрия остаются дискуссионными из-за нередких случаев гипер- и гиподиагностики вследствие значительной вариабельности изменений в пределах препарата, частой скудности и фрагментации полученного материала, неполного удаления функционального слоя эндометрия при выскабливании слизистой полости матки «вслепую» (Zaino R.J., Kauderer J., Trimble C.L., Silverberg S. et al., 2006). Поэтому многие клиницисты и патоморфологи указывают на необходимость поиска дополнительных (биомолекулярных) критериев каждого морфологического варианта гиперплазии эндометрия (Карселадзе А.И., 2006; Станоевич И.В., 2007).
В связи с этим, существует необходимость усовершенствования имеющегося «золотого стандарта» исследования пациенток при гиперпластических процессах эндометрия (трансвагинальная эхография + гистероскопия, раздельное диагностическое выскабливание + морфологическое исследование тотальных соскобов) добавлением маркеров пролиферативной активности эндометрия.
На современном этапе гиперпластические процессы эндометрия необходимо рассматривать как сложный биологический процесс, включая генетические факторы. На основании такого подхода следует разрабатывать единые рекомендации по тактике ведения, выбору лечения и профилактике различных вариантов данной патологии.
Одним из главных ангиогенных факторов является сосудисто-эндотелиальный фактор роста (СЭФР), который обеспечивает непрерывное ремоделирование эндометрия (Risau V., 1997). По мере нарастания тканевой и клеточной атипии в эндометрии усиливается неоангиогенез с вовлечением в процесс качественно новых механизмов стимуляции образования сосудов (Станоевич И.В. и др., 2008). Поэтому, на наш взгляд, важно исследовать активность ангиогенеза при различных вариантах гиперпластических процессов эндометрия путем изучения роли СЭФР в этом процессе.
Еще одним маркером, отражающим активность пролиферативных процессов, является лиганд, индуцирующий пролиферацию, (APRIL). Он способен стимулировать пролиферацию опухолевых клеток in vitro и может принимать участие в регуляции опухолевого роста in vivo (Hanhe et al., 1998). Изучена роль APRIL в патогенезе различных заболеваний (He B. еt al., 2004; Moreaux J. еt al., 2004; Seyler T.M. et al, 2005; Schwaller J. еt al., 2007; Thangarajh M. еt al., 2007), нам же представляется актуальным изучение его влияния на развитие ГПЭ.
Исследования последних лет показывают, что в основе злокачественного перерождения клеток и развития опухолей лежат мутационные повреждения генов, контролирующих рост, пролиферацию, дифференцировку и апоптоз соматических клеток (Копнин Б.П., 2003). Одной из задач современной онкологии является поиск генетических маркеров рака эндометрия, позволяющих не только распознавать опухолевый процесс, но и выявлять пациентов, предрасположенных к возникновению злокачественной трансформации эндометрия.
Представляется актуальным изучение полиморфизма гена, катализирующего превращение эстрогенов из андрогенов, CYP19 (ароматаза) суперсемейства цитохромов Р450, поскольку влияние повышенных концентраций эстрогенов на развитие гиперпластических процессов эндометрия подтверждено во многих исследованиях (Бохман Я.В., 1989; Бреусенко В.Г. и др., 2003; Arends M.J., 1999).
Таким образом, для определения интенсивности пролиферативных процессов эндометрия и усовершенствования тактики ведения больных не только на основании гистологического анализа, а также для прогнозирования течения заболевания, показано исследование маркеров ангиогенеза, пролиферации и проведение генетического скрининга.
Разработать критерии дифференциальной диагностики гиперпластических процессов эндометрия без атипии на основании изучения маркеров активности пролиферации и ангиогенеза.
1. Сравнить уровни гипофизарных (лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов), стероидных гормонов (эстрадиол, прогестерон) и глобулина, связывающего половые стероиды, в сыворотке крови больных с гиперпластическими процессами эндометрия без атипии и женщин группы контроля.
2. Определить концентрации сосудисто-эндотелиального фактора роста (СЭФР) и рецептора СЭФР (СЭФР-Р1) в сыворотке крови больных с гиперпластическими процессами эндометрия без атипии с целью изучения активности ангиогенеза.
3. Изучить активность пролиферации при гиперпластических процессах эндометрия без атипии путем исследования и сравнения уровней лиганда, индуцирующего пролиферацию, (APRIL) в сыворотке крови женщин с гиперпластическими процессами без атипии и группы контроля.
4. Определить значимость генотипов гена CYP19 в развитии различных вариантов гиперпластических процессов эндометрия без атипии.
5. Разработать новые критерии диагностики сложной гиперплазии эндометрия без атипии на основании изучения роли лиганда, индуцирующего пролиферацию, и факторов ангиогенеза в патогенезе формирования гиперпластических процессов эндометрия.
Впервые изучена связь лиганда, индуцирующего пролиферацию, (APRIL) с гиперпластическими процессами эндометрия. Доказано, что степень повышение APRIL коррелирует с тяжестью гиперпластического процесса без атипии.
Впервые на основании изучения сосудисто-эндотелиального фактора роста и лиганда, индуцирующего пролиферацию, подтверждена последовательность развития стадий гиперпластических процессов эндометрия.
Впервые изучена роль генотипов гена CYP19 в развитии различных вариантов гиперпластических процессов эндометрия.
Впервые разработаны дополнительные критерии диагностики сложной гиперплазии эндометрия без атипии на основании оценки активности процессов пролиферации и ангиогенеза (СЭФР и APRIL).
На основании изучения сосудисто-эндотелиального фактора роста и лиганда, индуцирующего пролиферацию, как маркеров пролиферации и ангиогенеза, разработаны критерии дифференциальной диагностики гиперпластических процессов эндометрия без атипии. При уровне APRIL > 18,9 нг/мл, СЭФР > 2226 пг/мл, соотношения СЭФР/APRIL 106,7 и гистологическом заключении «простая гиперплазия эндометрия без атипии» необходимо выбрать тактику ведения как при сложной гиперплазии эндометрия без атипии в связи с высокой активностью процессов пролиферации и ангиогенеза.
Развитие гиперпластических процессов эндометрия без атипии происходит на фоне относительной гиперэстрогении при снижении концентрации глобулина, связывающего половые стероиды.
Формирование полипов эндометрия связано с абсолютной гипоэстрогенемией и гипопрогестеронемией при стимулирующем влиянии СЭФР в ответ на локальную ишемию в эндометрии.
APRIL и СЭФР являются маркерами, позволяющими оценить степень активности пролиферативных процессов в эндометрии. Гиперпластические процессы эндометрия без атипии развиваются постадийно на фоне постепенного возрастания концентрации СЭФР и APRIL.
Для больных с гиперпластическими процессами эндометрия без атипии нехарактерно изменение гена ароматазы (CYP19).
Полученные результаты внедрены в работу отделения гинекологического клиники ГОУ ВПО «Ростовского Государственного Медицинского Университета Росздрава», гинекологического отделения ФГУ «Ростовского НИИ акушерства и педиатрии Росмедтехнологий», отделения гинекологии НУЗ «Дорожная клиническая больница» на станции «Ростов – главный» ОАО РЖД.
Материалы диссертации используются в соответствующих разделах лекционного курса для врачей Южного федерального округа, на студенческих семинарах, конференциях.
Основные положения доложены и обсуждены:
- на III Международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы биологии, нанотехнологий и медицины» (г. Ростов-на-Дону, 2009);
- на семинарах акушеров – гинекологов Южного федерального округа (г. Ростов - на - Дону, 2009).
Материалы диссертации изложены автором в 6 печатных работах, из них в изданиях, рекомендуемых перечнем ВАК МО и науки РФ, – 2.
СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ
Клиническая характеристика обследованных больных
Для изучения анамнеза были собраны жалобы, данные о перенесенных заболеваниях, существующей патологии на момент обследования, наличии наследственных заболеваний, аллергии, выполненных лечебно-диагностических манипуляция. Особое внимание уделялось сопутствующим соматическим заболеваниям.
У пациенток подробно изучалась менструальная функция (возраст наступления менархе, период становления менструальной функции, регулярность менструации, их длительность, болезненность, нарушения менструального цикла и методы коррекции). Выяснялась информация о ранее проводимой гормональной терапии. Половая жизнь оценивалась по времени её наступления, регулярности, количеству половых партнеров, браков.
Репродуктивная и детородная функции обследуемых изучались на основании данных о количестве и исходах предыдущих беременностей, наличии и характере осложнений, длительности бесплодия. При указании на роды уточнялся их характер (срочные, преждевременные, оперативное родоразрешение).
Возрастной состав
Возраст женщин всех групп находился в пределах от 18 до 46 лет. Распределение обследованных пациенток по возрасту представлено в таблице 2. количество теряемой крови, наличие жалоб. Полученные данные приведены в таблице 4.
Таким образом, наступление менархе во всех исследуемых группах приходилось на возраст до 14 лет у 82 пациенток из 93. Позднее менархе чаще встречается у пациенток второй и третьей групп (14,3% и 16,1%, соответственно) по сравнению с группой контроля (7,1%).
Средний возраст наступления первой менструации у женщин с полипами эндометрия составил 13,20±0,23, в группе с простой гиперплазией эндометрия (2-я группа) 13,19±0,11, в группе со сложной гиперплазией эндометрия (3-я группа) 14,05±0,16, в группе контроля (0-я группа) -13,24±1,46 (таблица 5).
Регулярный менструальный цикл (продолжительностью 28-30 дней) отмечен в группе женщин без патологии эндометрия у 14 женщин (100%), в группе с полипами эндометрия - у 25 женщин (93%), в группе с простой гиперплазией эндометрия - только у 3 женщин (14%) и в группе со сложной гиперплазией - у 5 женщин (16%). Варианты продолжительности менструального цикла у женщин исследуемых групп представлены в таблице 6.
По данным приведенной таблицы, можно сделать вывод, что у большинства пациенток с полипами эндометрия отмечался регулярный менструальный цикл со средней продолжительностью 28,1±1,3 дня. Короткий менструальный цикл (менее 25 дней), по типу ациклических маточных кровотечений у женщин со сложной гиперплазией эндометрия отмечен в 54,9% случаев, в то время как у женщин с простой гиперплазией эндометрия преобладал менструальный цикл длительностью более 35 дней (52,4%).
Нарушения менструального цикла по типу меноррагии наблюдались у больных с полипами эндометрия в 92,6% случаев (25 женщин), у больных с простой гиперплазией эндометрия в 57,1% случаев (12 женщин) и у больных со сложной гиперплазией эндометрия - в 83,9% (26 женщин).
Нарушения менструального цикла по типу ациклических маточных кровотечений (метроррагии) наблюдались у больных с полипами эндометрия у 2 женщин (7,4%), у больных с простой гиперплазией эндометрия - у 18 женщин (85,7%), в группе со сложной гиперплазией эндометрия - у 20 женщин (64,5%), в группе контроля нарушения отсутствовали (таблица 7).
Ультразвуковая диагностика, гистероскопия и гистологическое исследование
В нашей работе за основу ультразвуковых критериев оценки гиперплазии эндометрия мы взяли изобретение, разработанное сотрудниками ГОУ ВПО Красноярской государственной медицинской академии Министерства здравоохранения РФ (2006). Диагностику гиперпластических процессов эндометрия осуществляют следующим образом. Женщине проводят трансвагинальное ультразвуковое исследование, при котором измеряют длину тела матки (ДТМ мм), толщину тела матки (ТТМ мм), ширину тела матки (ШТМ мм), длину полости матки или иначе длину эндометрия (ДПТМ мм), толщину эндометрия, иначе срединное маточное эхо (М-эхо мм), ширину эндометрия (ШЭ мм). Измерения биометрических параметров проводят согласно стандартной общепринятой методике ультразвукового обследования в гинекологии. При ультразвуковом исследовании тело матки и эндометрий имеют при продольном и поперечном сканировании форму эллипса. В норме эндометрий сохраняет форму уменьшенной "копии" тела матки, занимая срединное положение параллельно внешнему контуру матки. Из анатомо-функциональной взаимосвязи тела матки и эндометрия, а также из схемы ультразвукового сканирования следует, что объем эндометрия ОЭ (см3) и объем тела матки ОМ (см) находятся в пропорциональной зависимости, которую в дальнейшем будем обозначать как индекс отношения объема эндометрия к объему тела матки ОЭ/ОМ (%): Гиперпластические процессы эндометрия обусловливают значительное диффузное увеличение биометрических параметров эндометрия, следовательно, способствуют увеличению объема эндометрия. При неизменном объеме тела матки пропорция ОЭ/ОМ с увеличением объема эндометрия будет изменяться. На достоверных различиях индекса ОЭ/ОМ основывается диагностика гиперпластических процессов эндометрия. У женщин репродуктивного возраста в ранней стадии пролиферации индекс отношении ОЭ/ОМ, равный 8,0±2,43%, считают нормой. При показателях от 10 до 19% женщины составляют группу риска, им рекомендуют УЗ-контроль в течение 1 года, от 19 до 40% - гиперплазия эндометрия, данной группе пациенток показано диагностическое выскабливание полости матки с гистологическим исследованием. При показателе свыше 40% женщин направляют для лечения в онкоцентр (Лыспак Е. В., 2006).
В нашем исследовании во всех трех группах получены данные, свидетельствующие о необходимости диагностического выскабливания стенок полости матки. В первой группе (женщины с полипами эндометрия) отношение объема эндометрия к объему матки составило 24,8±1,2%, во второй группе (женщины с простой гиперплазией эндометрия) это отношение равнялось 26,3±1,89%, а в третьей группе (женщины со сложной гиперплазией эндометрия) отношение составило 29,34±1,6%. В то время как данный показатель у женщин контрольной группы равнялся 8,2±1,9% (таблица 18). При проведении гистероскопического исследования в первой группе нами обнаружены признаки гиперпластического процесса эндометрия в виде полиповидных разрастаний бледно-розового цвета, с гладкой поверхностью и тонким основанием («ножка»). Преимущественная локализация подобных разрастаний - дно матки и трубные углы.
У женщин второй группы гиперплазия эндометрия характеризовалась неровной поверхностью слизистой оболочки, многочисленными складками, бледно-розовым, реже - ярко-красным цветом. Высота эндометрия достигала 10-15 мм, сосудистый рисунок был хорошо выражен, устья маточных труб в 85% случаев свободны.
В третьей группе гистероскопическое исследование выявило неровную поверхность слизистой оболочки, ее выраженную складчатость, а также резко выраженную сосудистую сеть. Протоки желез хорошо визуализировались, а в проекции поверхностных сосудов слизистой оболочки имелись множественные кистозные полости (феномен «ловушки»). Высота эндометрия была в пределах 13-16 мм.
У женщин четвертой группы, выбранной как группа контроля, патологии эндометрия по клиническим проявлениям и данным ультразвукового исследования не было. С целью верификации отсутствия гистологической патологии у этих больных был взят цуг эндометрия.
В соскобах из полости матки у 79 женщин были обнаружены изменения, характерные для гиперпластических процессов эндометрия. У 14 пациенток соскоб соответствовал нормальному эндометрию без каких-либо патологических состояний. В зависимости от полученного гистологического заключения все женщины были разделены на четыре группы.
В первую группу вошли женщины, при гистологическом исследовании у которых были обнаружены полипы эндометрия.
Приводимые в литературе данные о частоте обнаружения полипов эндометрия разноречивы и для гинекологических больных составляют от 0,5 до 5,3%. Столь широкий диапазон обусловлен различиями в критериях отбора контингентов гинекологических больных для исследования, в том числе и по возрастным категориям.
В литературе встречаются различные схемы классификации полипов в зависимости от их морфоструктуры. В нашей работе использовалась классификация, разделяющая полипы на железистые, фиброзные, железисто-фиброзные и аденоматозные (Вихляева В.М., 2000).
Концентрации лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в исследуемых группах
В нашем исследовании статистически значимых различий уровня ЛГ и ФСГ в сыворотке крови пациенток исследуемых групп в сравнении с группой контроля выявлено не было (р 0,05).
Уровень ЛГ в сыворотке крови женщин группы контроля составил 5,25 мМЕ/мл, у женщин первой группы - 6,2 мМЕ/мл, у женщин второй группы -3,1 мМЕ/мл, у женщин третьей группы - 6,2 мМЕ/мл.
Уровень ФСГ в сыворотке крови женщин контрольной группы был выявлен на уровне 5,85 мМЕ/мл, у женщин первой группы - 7,6 мМЕ/мл, у женщин второй группы - 7,60 мМЕ/мл, у женщин третьей группы - 6,4 мМЕ/мл.
Полученные в нашем исследовании показатели ЛГ и ФСГ приведены в таблице 19, выявленные различия между группами по уровню содержания ЛГ и ФСГ в таблице 20 и в приложении 1.
Значения медиан уровня ЛГ и ФСГ иллюстрированы на рисунках 6 и 7.
Таким образом, можно сделать вывод о том, что содержание лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, по нашим данным, статистически значимо не меняется при развитии различных гиперпластических процессов эндометрия.
Эстрадиол играет ведущую роль в метаболизме клеток эндометрия, стимулирует их рост и митотическую активность. Прогестерон подавляет синтез рецепторов, связываясь с ними, а также стимулирует образование ферментов, превращающих эстрадиол в менее активный эстрон (Сметник В.П., Тумилович Л.Г., 2000).
Гиперэстрогения является необходимым условием для развития гиперпластических процессов и рака эндометрия. Абсолютная или относительная гиперэстрогения — это основной фактор, вызывающий пролиферацию эндометрия, которая при отсутствии антиэстрогенного влияния прогестерона может служить фоном для развития гиперпластических процессов. Причем основную роль играет не абсолютный уровень гиперэстрогении, а монотонное и длительное воздействие эстрогенов на эндометрий (Раджабова З.Г., Манухин И.Б. и др., 2008).
В результате наших исследований получены следующие данные: уровень эстрадиола в сыворотке женщин контрольной группы составил 78,5 пг/мл, у женщин первой группы - 34,0 пг/мл, у женщин второй группы -66,0 пг/мл, у женщин третьей группы -51,0 пг/мл.
Уровень прогестерона в сыворотке женщин контрольной группы определялся на уровне 10,2 нмоль/л, у женщин первой группы - 8,4 нмоль/л, у женщин второй группы - 6,0 нмоль/л, в третьей группе - 4,8 нмоль/л.
Уровень глобулина, связывающего половые стероиды, в группе женщин, составивших контрольную группу, в ходе исследования был выявлен на уровне 100,5 нмоль/л, у женщин первой группы - 56,0 нмоль/л, во второй группе - 91,0 нмоль/л, в третьей группе - 38,0 нмоль/л. Уровни содержания эстрадиола, прогестерона и стероид связывающего глобулина представлены в таблице 21.
Статистически значимых различий между показателями уровня эстрадиола и прогестерона у женщин исследуемых групп и женщин группы контроля выявлено не было (р 0,05).
При сравнении уровня содержания ПССГ статистически значимые различия выявлены между показателями в контрольной группе и группе женщин со сложной гиперплазией эндометрия (р 0,05), а также между показателями уровня ПССГ между первой и третьей группами и второй и третьей группами (р 0,05). При сравнении остальных групп статистически значимых различий между показателями уровня ПССГ выявлено не было (р 0,05).
Сравнение уровней прогестерона, эстрадиола и ПССГ между группами представлены в таблице 22 и в приложении 1.
Медианы полученных значений эстрадиола, прогестерона и стероидсвязывающего глобулина представлены на рисунках 8, 9, 10.
Концентрации лиганда, индуцирующего пролиферацию, (APRIL) в исследуемых группах
В ходе нашей работы было выявлено статистически значимое повышение уровня APRIL во второй и третьей группах по сравнению с группой контроля, а также статистически значимые различия уровней APRIL между первой и второй, первой и третьей, а также между второй и третьей группами, р 0,01 (таблица 28 и приложение 1).
В группе контроля значение APRIL составило 3,54 нг/мл, в первой группе - 4,26 нг/мл, во второй группе - 13,95 нг/мл, а в третьей 32,06 нг/мл (таблица 27).
Медианы полученных значений APRIL представлены на рисунке 14.
Исходя из полученных в ходе наших исследований данных, можно сделать вывод о важности APRIL как маркера активности пролиферации в эндометрии.
У женщин, сформировавших первую группу в нашей работе, изменения в эндометрии характеризовались наличием железисто-фиброзных полипов на фоне фазы секреции эндометрия. Поскольку полипы являются локальным «поражением» эндометрия, следовательно, степень активности пролиферации при данном процессе находится на низком уровне. Тем более не приходится ожидать появления каких-либо маркеров пролиферации в сыворотке крови. А мнение о том, что полипы являются «доброкачественными образованиями» и крайне редко подвергаются озлокачествлению, напрямую коррелирует с полученными нами данными, так как уровень APRIL в первой группе максимально приближен к показателям этого маркера пролиферации у женщин группы контроля.
При проведении корреляционного анализа между исследуемыми параметрами было выявлено следующее: у женщин с полипами эндометрия выявлена обратная связь эстрадиола и СЭФР и прямая связь эстрадиола и APRIL (таблица 29).
Это доказывает то, что полипы развиваются на фоне увеличения концентрации СЭФР в ответ на ишемию тканей. А прямая корреляционная зависимость между APRIL и низким уровнем эстрадиола говорит о неактивности процессов пролиферации. Следовательно, при ведении больных с полипами эндометрия необходимо рекомендовать динамическое наблюдение и применение комбинированных оральных контрацептивов с целью восстановления нормального функционирования яичников.
Во второй группе, гистологической характеристикой которой является развитие простой гиперплазии эндометрия, ситуация меняется. Уровень APRIL у этих женщин увеличивается по сравнению с группой контроля практически в 4 раза. Эти данные можно расценить как активность пролиферативных процессов, развивающихся в эндометрии под действием эстрогенов и на фоне отсутствия уравновешивающего влияния прогестерона.
В третьей группе женщин со сложной гиперплазией эндометрия уровень APRIL превышает уровень в контрольной группе уже в 9 раз, что отражает «тяжесть» исследуемого процесса.
При проведении корреляционного анализа у женщин со сложной гиперплазией эндометрия получена прямая связь APRIL и СЭФР (таблица 30). Это доказывает то, что активность пролиферативных процессов наиболее выражена у женщин именно этой группы.
На гормональный дисбаланс эндометрий отвечает диффузной пролиферацией всех структурных компонентов, степень выраженности которой может быть весьма различной. Согласно одной из теорий канцерогенеза, различные формы эндометриальной гиперплазии рассматриваются как стадии одного процесса: простая гиперплазия без атипии— сложная гиперплазия без атипии— простая атипическая гиперплазия— -сложная атипическая гиперплазия— эндометриальная карцинома (Ожиганова И.Н., 2007). Полученные нами данные подтверждают эту теорию, поскольку отмечено статистически достоверное постепенное увеличение APRIL и СЭФР в третьей группе по сравнению со второй, что позволяет нам действительно рассматривать эти виды гиперплазии как стадии развития гиперпластических процессов эндометрия.
На основании изучения различных вариантов гиперплазии эндометрия мы вправе сделать вывод об участии СЭФР и APRIL в развитии патологии эндометрия. Увеличение концентраций СЭФР и APRIL в группах женщин с простой и сложной гиперплазией эндометрия подтверждает последовательность развития стадий гиперплазии без атипии. Тем не менее, для того, чтобы сделать окончательные выводы в этом направлении, необходимо исследование указанных параметров у больных с атипическими вариантами гиперплазии эндометрия, а также раком эндометрия.
Встречаемость аллелей С и Т полиморфизма Arg264Cys гена CYP19 у японского населения: С - 70 % и Т - 30 %, у кавказского населения С - 96 % и Т - 4 % (Hefler L.A. et al., 2004).
Данные первичного анализа частот генотипов гена CYP19 у пациенток, в группе контроля и в группе больных гиперпластическими процессами эндометрия приведены ниже в таблице 31. В таблице 32 представлены результаты изучения частот встречаемости генотипов и частот аллелей гена CYP19 у женщин русской национальности в процентном соотношении.
В результате проведенного исследования для гена ароматазы (CYP19) нами не было найдено достоверных различий в распределении генотипов между группой контроля и группой больных с гиперпластическими процессами эндометрия, а также не было обнаружено различий по частоте встречаемости мутантного аллеля Т. Исследования по влиянию полиморфизма Arg264Cys гена CYP19 на гиперпластические процессы эндометрия в литературе не приведены. Нуклеотидная замена С — Т в 264 кодоне гена ароматазы влияет на стабильность фермента, однако данных о влиянии этого полиморфизма на активность белка на сегодняшний день нет, поэтому остается неясным, влияет ли этот полиморфизм на развитие гиперпластических процессов эндометрия.
Идеальная модель должна обладать 100% чувствительностью и специфичностью. Однако на практике добиться этого невозможно, более того, невозможно одновременно повысить и чувствительность, и специфичность модели. Компромисс находится с помощью порога отсечения или точки баланса (Паклин Н.Б., BaseGroup Labs, 2006). Наименьшим значением точки отсечения является минимальное значение тестовой переменной минус 1, максимальным значением отсечения является максимальное значение тестовой переменной плюс 1. Результаты анализа ROC-кривых концентраций СЭФР и APRIL (таблица 33) позволяют, в определенном смысле, оценить их в качестве маркеров активности пролиферативных процессов при ГПЭ.
