Введение к работе
Актуальность проблемы.
Проблема женского здоровья является основной в программе развития Российского здравоохранения. Она включает широкий спектр изучения самых разных сторон жизни женщины - психологического и эндокринного статуса, состояние гениталий, молочных желез и пр.
В настоящее время отмечается повышенный интерес к изучению различных аспектов развития патологии молочных желез, обусловленный ростом частоты доброкачественных и злокачественных заболеваний данной локализации. Доброкачественные дисплазии молочных желез (ДДМЖ) являются лидерами по частоте возникновения и наблюдаются у 20-80% женщин репродуктивного возраста (Давыдов М. И., 2004; Радзинский В.Е., 2005; Тагиева Т.Т., 2008). Статистические данные свидетельствуют о неуклонном росте заболеваемости раком молочной железы. В России в структуре злокачественных новообразований у женщин частота опухолей молочных желёз (19,8%) превышает таковую опухолей тела (6,8%), шейки матки (5,2%) и яичников (4,9%) (Е.М.Аксель 2006; В.М. Мирабишвили, 2007).
Проблема связи ДДМЖ с раком молочной железы - одна из главных и, в то же время, спорных в профилактике злокачественных новообразований. Несмотря на то, что ДДМЖ не являются облигатным предраком, клинические наблюдения свидетельствуют, что у больных с доброкачественными дисплазиями молочных желез рак данной локализации развивается в 3-5 раз чаще, чем у здоровых женщин, а при дисплазии с явлениями пролиферации - в 30 раз чаще (Хасханова Л.Х., 2006).
Изучение механизмов развития, своевременная диагностика и лечение ДДМЖ важны в силу двух обстоятельств: во-первых, у части пациенток развитие заболевания сопровождается выраженной клинической симптоматикой, снижающей качество их жизни; во-вторых, пролиферативные формы ДДМЖ являются факторами риска развития рака молочных желёз (J. CElmore, 2005).
Несмотря на то, что дисгормональная природа заболеваний молочных желез не вызывает сомнений, данные мировой литературы о патогенезе различны, в частности, существуют альтернативные мнения о факторах, способствующих развитию мастопатии: нарушения процессов апоптоза, дисбаланс иммунной системы, состояние рецепторного аппарата (Беспалов В. Г., 2007; Guray М., Sahin А.А., 2006). Учитывая неоднозначность факторов, ведущих к развитию заболеваний молочных желез, необходимы более глубокие исследования, раскрывающие причину их возникновения.
В последние годы было проведено много работ в области молекулярной биологии и генетики, направленных на изучение механизмов, регулирующих пролиферацию, дифференцировку, трансформацию клеток.
Одной из групп белков, регулирующих межклеточные взаимодействия, являются интегрины. Интегрины - это семейство трансмембранных гликопротеинов - рецепторов, состоящих из альфа- и бета-субъединиц, которые могут нековалентно связываться между собой в разных сочетаниях. Интегрины, являясь поверхностными рецепторами клеток, участвуют во многих клеточных процессах, включая имплантацию и эмбриональное развитие, рост и метастазирование опухолевых клеток, апоптоз, свёртывание крови и перемещение клеток в зоны воспаления (Радзинский В.Е. и др., 2002; Woods D.,Cherwinski Н., Venetsanacos Е., et al. 2001). Обладая способностью связываться со специфическими белками экстрацеллюлярного матрикса, интегрины являются компонентом каскада передачи сигнала, запрещающего апоптоз. Разрыв межклеточных контактов, наоборот, индуциирует апоптоз (Frish S.M., Screaton R.A.,2001).
Изучение генов, кодирующих различные семейства интегриновых рецепторов, и их взаимосвязь с развитием заболеваний органов репродуктивной системы представляются нам особенно перспективными для выявления инициальных механизмов возникновения диспластических процессов молочных желёз.
В результате экспериментально-клинических исследований, проведённых в 1987-199бгт. А.Б. Полетаевым, С.Г. Морозовым, разработан новый метод оценки состояния иммунной системы. Этот метод основан на определении содержания эмбриотропных аутоантител (э-АТ) в сыворотке крови. Концентрация аутоантител у клинически здоровых женщин поддерживается в узких концентрационных рамках. Вредные факторы среды, неконтролируемый приём фармпрепаратов могут стойко изменять уровень продукции эмбриотропных аутоантител.
Нарушение межклеточных, гормонально - рецепторних взаимодействий, иммунные и внутриклеточные изменения представляют собой комплекс взаимообусловленных нарушений, ведущих к иммуносупрессии, изменению метаболизма клетки, которые, в свою очередь, потенцируют возникновение гиперпластических процессов в организме.
Данные, указывающие на влияние изменения иммунореактивности организма в возникновении доброкачественных дисплазий молочных желёз, отсутствуют. В связи с этим исследование иммунного статуса методом определения уровня эмбриотропных аутоантител, а также возможность влияния нарушений иммунного статуса на возникновение ДДМЖ, обусловливают актуальность работы.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: определение генетических и иммунных детерминант доброкачественных дисплазий молочных желёз.
-
Установить частоту носительства аллелей PL-AI и PL-All гена GP-Ша у женщин с доброкачественными дисплазиями молочных желёз.
-
Выявить связь генотипа по гену GP-Ша с развитием доброкачественных дисплазий молочных желез.
-
Оценить иммунореактивность организма, определяемую по содержанию эмбриотропных аутоантител, у женщин с доброкачественными заболеваниями молочных желёз.
-
Определить возможность прогнозирования возникновения доброкачественных дисплазий молочных желез в зависимости от аллельной принадлежности гена GP-Ша.
-
Определить роль изменений содержания эмбриотропных аутоантител в возникновении доброкачественных дисплазий молочных желез.
В результате проведённого исследования впервые получены новые данные о роли генетических факторов и иммунных нарушений в развитии доброкачественных дисплазий молочных желёз.
Впервые выявлена частота аллельного полиморфизма гена GP-Ша, контролирующего синтез Ь-3 субъединицы интегриновых рецепторов, у женщин с доброкачественными дисплазиями молочных желёз. Установлено, что носительство аллеля PL-АП гена GP-IIIa исключает вероятность возникновения ДДМЖ.
Впервые выявлена роль иммунореактивности организма, определяемая уровнем естественных эмбриотропных аутоантител, в возникновении ДДМЖ. В результате проведённого исследования установлено, что при доброкачественных дисплазиях молочных желез имеются выраженные нарушения продукции эмбриотропных аутоантител.
На основании комплекса научных исследований дано научное обоснование возможности прогнозирования возникновения и развития доброкачественных дисплазий молочных желёз.
НАУЧНО - ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ
Проведенный комплекс общеклинических, генетических и иммунологических исследований позволил разработать и внедрить научно-обоснованные рекомендации по прогнозированию возникновения и развития ДДМЖ путём определения носительства аллеля PL-АП гена GP-Ша и уровня естественных эмбриотропных аутоантител.
Данная работа проведена в рамках основного направления научной деятельности кафедры акушерства и гинекологии Российского университета дружбы народов «Репродуктивное здоровье населения Московского мегаполиса и пути его улучшения в современных экологических и социально-экономических условиях», № гос. регистрации 01.9.70007346, шифр темы 317712.
Результаты исследования и разработанные на их основе рекомендации внедрены в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии Российского университета дружбы народов.
Клинические исследования, анализ и интерпретация данных проведены автором самостоятельно. Все научные результаты, представленные в работе, автором получены лично.
Апробация диссертации состоялась на заседании кафедры акушерства и гинекологии Российского университета дружбы народов 4 июня 2008 г. По теме диссертации опубликованы 4 печатных работы, отражающие её основные положения, в том числе, 2 работы - в изданиях, рецензируемых ВАК РФ.
Основные положения диссертации доложены: на заседании кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии РУДН (2008).
СТРУКТУРА И ОБЪЁМ ДИССЕРТАЦИИ
Диссертация состоит из введения, четырёх глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 104 источника на русском и 58-на иностранных языках. Работа изложена на 122 страницах машинописного текста, содержит 25 таблиц и 8 рисунков.
1. К группе риска по развитию ДЦМЖ относятся женщины с нарушением
функции гипоталамо-гипфизарной системы, миомой матки, аденомиозом,
гиперпластическими процессами эндометрия.
2. Носительство аллеля РЬАП исключает вероятность возникновения ДЦМЖ.
Пациентки, гомозиготные по аллелю PLAI гена GPIIIa, относятся к группе
риска по развитию ДЦМЖ. Частота встречаемости различных генотипов по гену GPIIIa у пациенток не различается в зависимости от гистологического типа ДЦМЖ.
3. Аномальная продукция эмбриотропных аутоантител увеличивает риск
возникновения доброкачественных дисплазий молочных желёз у женщин с
генотипом PLAIAI гена GPIIIa.
4. Разработанный алгоритм прогнозирования ДЦМЖ может быть использован
для доклинической диагностики и выработки тактики лечения.
