Содержание к диссертации
ВедениеГлава 1. Обзор литературы
1 Л.Терминология и классификация
1.2.Этиология и патогенез врожденной патологии
2.Пренатальная диагностика врожденной патологии
2.1 Ассоциированный с беременностью плазмопротеин А
2.2.Хорионический гонадотропин человека. .^
2.3 Комплексное использование РАРР-А и ХГ в пренатальной диагностике врожденной патологии
2.4. сывороточные маркеры и сопутствующая патология беременности
3. Организация профилактических мероприятий рождения детей с врожденной патологией в г. Москве
Глава 2. Материалы и методы
Глава 3. Характер пренатальных повреждений плода в г. Москве (в период с
1999 по 2002 гг.)
Глава 4. Роль скрининговых методов обследования- в профилактике врожденной патологии плода .-
Глава 5. Обсужденрм результатов исследования
Выводы.., НО
Введение к работе
Актуальность исследования Проблема пренатальной диагностики врожденных пороков развития, в том числе и врожденной патологии плода является одной из актуальных проблем современной практической медицины. Пороки развития в большинстве случаев приводят к инвалидизации (Демикова Н.С. Рахимова К.В., 2005г.). Обитая частота пороков плода невелика: ВПР встречается у
8,5-28 пациенток на 1000 родов (Бочков Н.П., 1997г.), синдром Дауна - в
1,6%О (Золотухина, 2003г.). Вместе с тем, содержание и лечение этих детей требует значительных материальных затрат (Айламазян Э.К., Баранов B.C.
2006г.). Так в 1989 году годовое содержание ребенка-инвалида в специализированном интернате составляло около 1 млн. рублей (Хасанов А.А., 1992), в 2007 году по данным Департамента социальной защиты населения затраты только на метериальное содержание с учетом ежегодной индексации, составило 150 тыс. рублей.
Проблема пренатальной диагностики врожденных пороков развития, в том числе и^ наследственной патологии плода является-одной из актуальных проблем современной практической медицины. Методы пренатальной диагностики в сочетании с молекулярно-цитогенетическими создают реальные возможности эффективного выявления хромосомной и генной патологии на всех стадиях антенатального развития, снижения врожденных пороков развития плода, детской смертности и инвалидности.
Исследования фетальных продуктов позволяют рассматривать проблемы материнского организма, плода и взаимоотношения между ними.
Некоторые метаболиты представляют возможности их раннего выявления, диагностики нарушений, формирующихся у плода (Carrera and Di.Renzo, 1993г.). Одними из таких фетальных продуктов являются белки семейства макроглобулинов: РАРР-А и р- ХГ, содержание которых зависит не только от экспрессии генов, ответственных за их выработку, но и от формирующейся фетоплацентарной системы.
Определение РАРР-А и Р- ХГ в сыворотке крови беременных в настоящее время рассматривается как базовая основа скринингующих программ для раннего (до 14 недель) выявления врожденной патологии плода. По данным зарубежных публикаций исследование РАРР-А и р-ХГ в I триместре позволяет выявить более-80% плодов с СД .
Во многих европейских странах для выявления синдрома Дауна, наиболее сложного для пренатальной диагностики из всех хромосомных аномалий, проводят комбинированный тест (РАРР-А, Р- ХГ, толщину воротникового пространства, возраст пациентки) в 10-14 недель. Ранняя диагностика этого синдрома при этом достигается более чем в 90%, при 5% частоте ложно положительные результатов (К. Nicolaides, 2005г.). В Финляндии, к примеру, за два года (2001-2003г.г.) проведения данного скрининга, частоту рождения детей с синдромом Дауна удалось снизить с
1,8%одо0,9%о.
В РФ в повседневной практике генетических консультаций при раннем сывороточном скрининге используются 2 сывороточных маркера (СМ), это РАРР-А и р-ХГ. В дальнейшем выделяется группа риска беременных, у которых на втором этапе обследования выявляются пороки развития или хромосомная патология плода. После определения пренатальных повреждений плода пациенткам предлагается редуцирование по показаниям поврежденной беременности, что позволяет уменьшить частоту рождения детей с ВП и, соответственно снизить пренатальную заболеваемость и смертность (Гнетецкая В.А., Мальберг 2003г.).
С целью профилактики врожденной и наследственной патологии новорожденных Департаментом здравоохранения издан приказ от
04.04.2005 № 144 «О совершенствовании организации пренатальной диагностики», согласно которому все беременные, наблюдающиеся в женских консультациях проходят специальное обследование. В 2006 году в медико-генетическом центре неонатального скрининга на базе ДПБ № о проведено 127 610 исследований материнских сывороточных факторов (АФП, ХГЧ, РАРР-А, свободный эстриол), выявлено 4 947отклонений.
Всего в 2005 г, пренатальный скрининг прошли 33 051 беременная (42% от общего числа наблюдавшихся в женских консультациях), в 2006 году - 59 319 беременных (70,3%). При^ выявлении отклонений в анализах, беременные женщины направлялись на консультацию генетика и дополнительное обследование в Центр планирования семьи и репродукции или в отделение пренатальной диагностики родильного дома № 27 УЗ САО. При выявлении» пороков развития, врожденной или наследственной патологии плода определялся прогноз для семьи.
В 2006 году в Центре планирования семьи и репродукции и в отделении пренатальной диагностики родильного дома № 27 УЗ САО было обследовано 12 366 беременных. Проведено 1 836 инвазивных диагностических процедур. Выявлено 546 врожденных пороков развития, 638 хромосомных аномалий. Прервано беременностей по данным нозологиям: ПО - по врожденным порокам развития, 58 - по хромосомным аномалиям.
Однако, несмотря на предпринимаемые меры, врожденные пороки развития по-прежнему занимают второе место среди причин мертворождений (2002 г. - 17%, 2006 г. - 16,3%) и ранней неонатальной смерти новорожденных (2002 г. - 26,7%, 2006 г. - 25,8%), а структура пренатальных повреждений, в том числе и частота рождения детей с генетической патологией в городе Москве, существенно не изменяется.
Существенная доля выявленной в большинстве слз^аев постнатально врожденной патологии приходится на иногородних жителей России и иностранных граждан, которые составляют до 30% женщин, рожающих в Москве (2002г.- 18%, 2006г.-30%). Другой не менее значимой причиной неблагополучных исходов родов является высокая вариабельность концентраций РАРР-А и р-ХГ, причины которой изучены недостаточно.
Проблемы вариабельности уровней сывороточных маркеров у беременных: представляет собой важную задачу и практического здравоохранения, потому как, дополнительное, недостаточное обоснованное обследование значительного количества беременных несет за собой большие материальные затраты.
В научной литературе однозначно не решены вопросы влияния на вариабельность концентраций сывороточных маркеров, используемый при раннем пренатальном скрининге (РАРР-А и Р-ХГ) различной патологии, сопровождающей беременность.
Имеющиеся данные по этому вопросу неоднозначны, а порой и противоречивы. Изложенное выше определило настоящее исследование.
Цель работы Целью работы явилось повышение качества пренатальной диагностики врожденной патологии.
Задачи исследования
1. Выявление динамики и частоты ВП по данным ретроспективного анализа.
2. Установление значимости различных факторов риска в возникновении ВП.
3. Оптимизация групп риска беременнык в отношении ВП за счет включения дополнительных факторов.
4. Оценка эффективности пренатальной диагностики ВП методом скринингового обследования беременных на РАРР-А и Р- ХГ.
5. Изучение факторов, влияющих на вариабельность значений сывороточных маркеров: РАРР-А и р- ХГ, используемых для скрининговой диагностики врожденньЕХ пороков развития в первом триместре беременности.
6. Изучение влияния герпес-вирусной инфекции на гормонсинтезируюшую функцию формирующейся плаценты.
7. Определение возможной связи вариабельности содержания РАРР-А и р- ХГ в зависимости от типа и формы течения герпетической инфекции.
8. Разработка способа повышения эффективности результатов скрининга и использование их для прогноза исходов родов.
Научная новизна Впервые изучены данные о пренатальных повреждениях плода по городу Москве за 4 года. На основе статистического анализа получены достоверные результаты об отсутствии четкой корреляционной связи пренатальных повреждений плода с различными факторами риска.
Впервые проведен корреляционный анализ вариабельности значений сывороточных маркеров ранней пренатальной патологии плода РАРР-А и РХГ от сопутствующей патологии беременности - герпетической инфекции.
Выявлено, что при активизации герпетической инфекции в организме матери изменяется гормон-синтетическая функция плаценты.
Впервые осуществлялось обследование беременных, на 8 типов патогенных для человека герпес-вирусов, в том числе и открытых в последнем десятилетии вирус герпеса человека 6 и 7 типов, методом полимеразной цепной реакции.
Показано, что сывороточные маркеры в зависимости от типа герпетической инфекции, локализации проявления и клинического течения могут приводить к росту ложно положительных результатов пренатального скрининга.
Доказано, что у пациенток с сочетанной герпетической инфекцией, преимущественно с ВГЧ 1 и ЦМВ, риск рождения детей с пренатальной патологией значительно выше, чем с однородным инфицированием.
Впервые произведен расчет медико-экономической эффективности ранней пренатальной диагностики с учетом комплексного обследования беременных.
Практическая значимость Полученные данные позволяют рекомендовать проведение всем беременным вне зависимости от наличия каких-либо факторов риска раннее комплексное скрининговое обследование на врожденную патологию, а также использовать определение сывороточных маркеров РАРР-А и р- ХГ не только для обнаружения врожденной патологии плода, но и для выявления нарушения формирования плаценты.
При скринингоБОм проведении пренатальной диагностики рекомендовано учитывать сопутствующую патологию матери наряду с объективно полученными данными о состоянии плода. При проведении ранней пренатальной диагностики должен приниматься во внимание тот факт, что перенесенная острая герпетическая инфекция во время беременности, вне зависимости от локализации и типа вируса, оказывает влияние на концентрацию РАРР-А и р- ХГ. Однократное исследование сывороточных маркеров при выявлении герпетической инфекции^ является недостаточно информативным, поэтому наиболее ценным является динамический контроль. При появлении достоверного изменения-концентрации на фоне предыдущего их уровня при нормальном кариотипе плода требуется полное обследование беременных.
Научные положения, выносимые на защиту:
1. Ранняя пренатальная диагностика врожденной патологии плода является эффективным методом снижения перинатальной заболеваемости и смертности.
2. Все беременные, вне зависимости от • факторов риска развития врожденной патологии должны направляться на раннюю пренатальную диагностику.
3. Комплексная пренатальная диагностика, включающая в себя исследование причин, влияющих на нарушение гормон-синтезирующей функции формирующейся плаценты, является более достоверным прогностическим критерием исхода родов при изменении уровней гормоновмаркеров РАРР-А и Э-ХГ, т.к. позволяет выявить не только врожденную патологию плода, но и первичную плацентарную недостаточность.
Апробация работы Основные положения диссертации отражены на 36-м ежегодном конгрессе международного общества по изучению патофизиологии беременности и организации гестоза (Москва, 2004г.) и на ежегодном конгрессе «Мать и дитя» (Москва, 2006г.) Материалы исследований по теме диссертации опубликованы в 2 научных работах в центральной печати.
Объём и структура работы Диссертация изложена на 142 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, общей характеристики материалов и методов исследования, изложения и обсуждения полученных материалов, практических рекомендаций и выводов. Диссертация иллюстрирована 23 таблицами и 8 рисунками. Указатель литературы включает 78 источников, из них 24 - на русском и 41 - на иностранных языках.
