Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Современное представление о патогенетических механизмах развития миомы матки (обзор литературы) 11
ГЛАВА II. Клиническая характеристика и методы исследования больных 37
2.1. Общая клиническая характеристика больных 37
2.2 Методы исследования 53
ГЛАВА III. Клинико-морфологические особенности миомы матки у больных молодого возраста 61
3.1 Клиническое течение миомы матки у молодых женщин 61
3.2. Данные ультразвукового исследования и цветового допплеровского картирования . 71
3.3. Морфологические и молекулярно-биологические механизмы в патогенезе развивающейся миомы матки 76
ГЛАВА IV. Обсуждение полученных результатов 91
Выводы 118
Практические рекомендации 119
Список литературы 120
- Общая клиническая характеристика больных
- Клиническое течение миомы матки у молодых женщин
- Данные ультразвукового исследования и цветового допплеровского картирования
- Морфологические и молекулярно-биологические механизмы в патогенезе развивающейся миомы матки
Введение к работе
Актуальность:
К числу наиболее частых гинекологических заболеваний, кроме воспалительных, относят миому матки. Ее частота составляет 25-30% (Вихляева Е.М. 1991, 2004, Савицкий Г.А., Савицкий А.Г. 2000г., Сидорова И.С., Леваков С.А. 2001г.)
Миома матки встречается в любом возрасте, но чаще в позднем репродуктивном и пременопаузальном периоде (Вихляева Е.М.,2004,). У 3,3-7,8% молодых женщин (до 30 лет), также диагностируют миомы матки (В. Vollenhofen, 1998 г., Schwartz S. М.200ІГ.) При этом не выделены особенности преморбидного фона в развитии этой доброкачественной опухоли матки, особенности ее клинического течения, а главное не разработана тактика ведения пациенток молодого возраста, у которых рано появилась миома матки. Следует ли удалять диагностированные миоматозные узлы небольших размеров с помощью миомэктомии, или осуществлять консервативное наблюдение, рекомендовать ли беременность, которая по данным ряда авторов стабилизирует размеры опухоли и даже способствует ее регрессии. (Сидорова И.С., 2003г. Горбунова Т.Н., 2003г.)
Среди показаний к плановым операциям эта нозологическая форма заболевания занимает первое место.
Несмотря на длительную историю изучения миомы матки, до настоящего времени недостаточно выявлены механизмы развития, особенно на ранних этапах возникновения и роста.
Известно, что миома матки имеет дисгормональную природу и чаще возникает у женщин с нарушением менструального цикла, дисфункциией системы гипоталямус- гипофиз- яичники- матка. У каждой второй-третьей пациентки миома матки сочетается с гиперплазией эндометрия. (Бохман М.В., Сидорова И.С. и соавторы 1987г.)
Миома матки - неоднородная опухоль, которая отличается многообразием клинических вариантов развития (симптоми ая, бессимптомная), различной потенцией роста миоматозных узлов (медленный, быстрый). В развитии миомы матки много загадок. Они наблюдаются и у юных девушек и у молодых женщин с «чистым» анамнезом. Нередко миома матки развивается у женщин с нормальным двухфазным овуляторным циклом. ( Сидорова И.С., 1999,2000г.)
Не всегда выявляется прямая корреляционная связь между ростом миоматозных узлов и концентрацией стероидных и гонадотропных гормонов в крови и их рецепторов в матке. По-видимому, в этиологии и патогенезе миомы матки играют роль и другие факторы, ранее мало изученные (Сидорова И.С., Коган Е.А., Гридасова В.Е., 2000г, Баракова-Безуглая М.Е,2002г.)
За последние несколько десятилетий достигнут значительный прогресс в понимании молекулярной биологии клеток опухоли. Стали известны многие механизмы контроля клеточного деления, роль образования новых микрососудов (неоангиогенез) и стормообразования; поддержание генетической стабильности, путем передачи сигнала от рецепторов в ядро. Оказалось, что структурные и функциональные изменения некоторых белков, участвующих в этих процессах, могут приводить к опухолевой трансформации клеток. Такие нарушения, определяемые в опухолевой ткани, получили название молекулярно-биологических маркеров опухоли. Все они участвуют в регуляции клеточного цикла, дифференцировке, морфогенетических реакциях клетки (Сидорова И.С., и соавт 2002г.).
Результаты научных исследований, проведенных в последние годы, выявили тесную связь между процессами неоангиогенеза, апоптоза, пролиферации и активностью факторов роста при нормальных и патологических состояниях организма.
Неоангиогенез представляет собой образование новых микрососудов из существующих для питания и поддержания роста новообразований.
Факторы роста - это группа гепаринсвязывающих белков, первоначально экстрагированных из головного мозга и гипофиза, обладающих митогенным действием на большое число типов клеток, по сущности являющиеся стимулятором опухолевой прогрессии. К ним относят эпидермальный фактор роста (ЭФР), фактор роста фибробластов (ФРФ), (Баракова-Безуглая М.Е., 2003г.)
Имеются лишь немногочисленные работы по выявлению роли особенностей апоптоза, пролиферации, неоангиогенеза в патогенезе миомы матки (Леваков С.А., Унанян А.Л.,2003г.).
Апоптоз - это вид запрограмированной гибели клетки, несущих поврежденную или дефектную ДНК, соматические мутации, внутриклеточный вирус или его гены, позволяющий устранить из организма ненужные, лишние клетки. Процесс апоптоза происходит в ядре, при сохраненной мембране клеток, поэтому запрограммированная смерть клеток не сопровождается воспалительной или другой видимой реакцией. Нарушение механизмов апоптоза лежит в основе многих заболеваний и опухолевых процессов.
При подавлении апоптоза возникают опухоли, развиваются пролиферативные процессы. Чрезмерная активность апоптоза сопровождает иммунодефицитные состояния.
Выявление сущности процессов неоангиогенеза, стромообразования, запрограммированной смерти клеток (апоптоза), нарушение их регуляции и соотношения открывает принципиально новое направление в изучении и лечении многих заболеваний, в том числе неопластического характера.
Изучение генов пролиферации и супрессии открывает новые возможности в регуляции многих процецессов и функциональной оценки структурных изменений (Пальцев М.А., 2002).
До настоящего времени недостаточно изучены клинические и молекулярно- биологические процессы ранних этапов развития миомы матки, роль и значение процесса неоангиогенеза, факторов роста в патогенезе возникновении доброкачественной матки. Вышеперечисленные аспекты настоящего исследования.
Целью исследования является:
Выявление преморбидного фона, клинических и молекулярно-биологических особенностей в патогенезе миомы матки у женщин молодого возраста.
В соответствии с целью были поставлены следующие задачи:
1. Изучить преморбидный фон и клиническое течение впервые диагностированной миомы матки у молодых женщин (до 30 лет).
2. Выявить морфологические особенности миомы матки у женщин молодого возраста.
3. Оценить роль и значение процессов неоангиогенеза и стормообразования (маркер неоангиогенеза CD -34) в развитии опухоли.
4. Определить соотношение процессов пролиферации (маркер пролиферации Ki-67) и апоптоза (проапоптотический фактор CD-95) в механизмах роста развивающейся миомы матки.
5. Выявить роль компонентов экстрацеллюлярного матрикса (фибронектин, ламинин), в патогенезе миомы матки.
6. Оценить роль факторов роста (фактор роста фибробластов- FGF (ФРФ), эпидермальный фактор роста - EGF (ЭФР) и рецепторов к нему EGFR в генезе развивающейся миомы матки.
7. Выявить значение молекулярно-биологических показателей в механизме патологических маточных кровотечений у больных с миомой матки.
Научная новизна темы:
Преморбидным фоном рано развивающихся миоматозных узлов у молодых женщин (до 30 лет) являются:
-наследственная отягощенность (наличие миомы матки у матери и кровных родственниц)
-хронические воспалительные процессы половых органов (матки, придатков, влагалища) с обострениями.
-аборты и самопроизвольные выкидыши.
Клиническое течение миомы матки даже небольших размеров нередко сопровождается гиперполименореей и частым сочетанием с гиперплазией эндометрия.
На основании данных анамнеза, комплексного клинического, морфологического и иммуногистохимического исследования подтверждено наличие двух крайних вариантов развития миоматозных узлов в молодом возрасте (простая и пролиферирующая).
Впервые в работе доказана важная роль неоангиогенеза, повышенная экспрессия эпидермального фактора роста (EGF), (EGFR) рецепторов к нему, а также фактора роста фибробластов (FGF) в генезе образования миоматозных узлов.
Установлено, что патогенез растущих миом матки неразрывно связан с процессом образования новых микрососудов (неоангеогенез), что особенно характерно для пролиферирующего варианта миоматозных узлов.
Выявлена роль ЭЦМ в развитии «простого» варианта миомы матки. С изменением баланса в системе факторов роста, миоматозные узлы могут «активизироваться» и стать основой для формирования новых активных зон роста.
Полученные нами данные с новых позиций объясняют причину гиперполименореи при миомах матки небольших размеров, которая обусловлена активизацией процессов неоангиогенеза, повышением экспрессии факторов роста с учетом их гепаринсвязывающей способностью.
Практическая значимость:
Молодым женщинам, с так называемий «наследственной» миомой, матки необходимо рекомендовать реализацию репродуктивной функции и сохранение наступившей беременности, поскольку рано возникшие миоматозные узлы носят активный характер.
Перспективным направлением в предупреждении развития и лечения миоматозных узлов, является поиск препаратов воздействующих на процесс неоангиогенеза, который играет существенную роль в увеличении размеров и быстром росте миоматозных узлов. В настоящее время основным методом лечения миомы у женщин молодого возраста остается - консервативная миомэктомия.
Положения выносимые на защиту:
1) Миомы матки у женщин молодого возраста развиваются чаще всего на фоне наличия хронических воспалительных процессов матки и придатков, наследственной предрасположенности (наличие миомы матки у матери и кровных родственниц).
Клиническими проявлениями миомы матки у женщин молодого возраста нередко являются:
- Гиперполименорея
- Частое сочетание миомы матки с гиперплазией эндометрия даже при небольших размерах опухоли.
2) Миомы матки возникают из прогенераторных мышечных клеток сосудистой стенки и отличаются повышенной экспрессией Ki-67, факторов роста (ФР), образованием новых микрососудов (CD-34), что обуславливает дальнейший рост и развитие.
3) В миоматозных узлах, которые прекратили свой дальнейший рост «простой вариант опухоли», имеет место повышенная продукция компонентов ЭЦМ, ограничивающих процесс неоангиогенеза.
Структура и объем диссертации:
Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста и состоит:
- Введения
- 4 Глав
- Выводов
- Практических рекомендаций
Список литературы включает в себя 209 источников: 111 отечественных и 98 зарубежных авторов.
Диссертация иллюстрирована 22 таблицамии рисунками и диаграммами.
Общая клиническая характеристика больных
Повреждение структуры матки (травма при выскабливании, воспаление, гипоксия, преждевременное постарение ГМК, нарушение соотношения малых и средних миоцитов при аномалиях развития матки, разобщение клеточно -межклеточной кооперации, соматическая мутация клеток) вызывают экспрессию факторов роста, искажающих нормальную реакцию миометрия и (или) эндометрия на гормональную и другие взаимодействия, что наиболее часто способствует миоматозному изменению матки и гиперпластическим процессам в эндометрии.
Именно многофакторность в генезе миомы матки объясняет столь частое ее распространение с повышением возраста, при наличии осложненного гинекологического и соматического анамнеза, различных гормональных отклонений или без них, сочетание с патологией других гормонально-зависимых органов. Разнообразие факторов, участвующих в возникновении и развитии миомы матки объясняет и неоднородность миоматозных узлов по локализации, распространенности, темпу и характеру роста, морфо-гистохимическим особенностям и клиническому проявлению. Различные факторы роста оказывают свое действие на фазы митотического клеточного цикла, а также на две важнейшие точки его регуляции: ограничительную точку, в которой клетка нацеливается (обязана) вступить в S-фазу и точку, расположенную в начале перехода от покоя Go к активности G1. Повышенная экспрессия некоторых факторов роста, генов пролиферации и апоптоза нарушают нормальный митотический цикл клетки, искажают его, растягивают, прекращают в одной из фаз, что и происходит при миоме матки, где митотическая активность низкая или отсутствует. В последние годы, выявлено нарушение соотношения процессов пролиферации и апоптоза в развитии миомы матки, аденомиоза, эндометриоза, которые столь часто сопутствуют друг другу. Роль апоптоза в развитии миомы матки в настоящее время изучена недостаточно. Апоптоз, как известно, запрограммированная гибель неполноценных клеток, которые заражены вирусом, имеют генетические нарушения -повреждения ДНК или просто постаревших, утративших свою функциональную активность, а так же ненужных, лишних клеток, что имеет место в онтогенезе. При развитии опухолевого процесса снижается регуляция апоптоза, связанная с повышенной экспрессией белков семейства ФНО (Ьах, с-тус, Всі-2). Белку Всі-2 отводится ключевая роль в регуляции апоптоза, Ьах - определяет скорость процесса апоптоза. Повышение процесса апоптоза и соответственно уменьшение размеров опухоли связывают с лекарственными препаратами цитохрома и агонистами гонадотропина. В индукции апоптоза важная роль принадлежит белку р53, который способствует задержки клетки в фазе клеточного цикла G1. При повреждении ДНК под действием ионизирующего излучения или УФ-лучей происходит активация экспрессии гена р53, который защищает организм от мутантных клеток, способных к злокачественной трансформации. Мутация гена р53 позволяет клеткам с поврежденной ДНК сохранять жизнеспособность в митозе, что приводит к опухолевой трансформации. Подавляют апоптоз аденовирусы, цитомегаловирус, вирус герпеса человека, поэтому заболевания, связанные с перенесенной вирусной инфекцией часто являются преморбидным фоном миомы матки. На основании знаний регуляции апоптоза используется ряд препаратов, воздействующих на этот процесс (антиоксидантные препараты, препараты, регулирующие концентрацию кальция). Наиболее эффективным для коррекции апоптоза является регуляция апоптозоспецифических генов. Именно генная терапия считается наиболее перспективным направлением в лечении ряда гормонально-обусловленных опухолей органов репродуктивной системы. Геннотерапевтические подходы позволяют либо усиливать действие отдельных генов, например, гена Всі -2 или ослаблять их экспрессию (р53). Для селективного подавления экспрессии генов в настоящее время используют технику антисмысловых олигонуклеотидов (антисенсов), которые снижают синтез определенных белков, что влияет на регуляцию апоптоза. Подавление гена Всі-2 в экспериментах с культурой клеток, позволяет клиницистам надеяться на эффективность терапии антисенсов для лечения доброкачественных и злокачественных опухолей человека. Антисенсы вызывают ингибирование процессов пролиферации и дедифференцировки клеток. В заключение анализа опубликованных в литературе данных, следует отметить, что несмотря на значительные исследования механизмов развития миомы, вопросы патогенеза все еще недостаточно выяснены. На основе анализа литературы складывается впечатление, что миомы матки является в большей степени гормонозависимыми, чем гормонально обусловленными заболеваниями, по-видимому, в генезе этих заболеваний и их частом сочетании играют роль другие негормональные факторы, способствующие нарушению клеточного баланса.
Следует также отметить, что молекулярные механизмы изучения гомеостаза находятся на начальном этапе развития.
Вышеизложенные аспекты диктуют необходимость продолжения высокоинформативных, современных научных исследований в данных направлениях, с детальным изучением процессов гомеостаза. Выполнение намеченных задач, по-видимому, позволит определить новые аспекты патогенетических механизмов развития у больных с миомой матки, что в свою очередь позволит с новых позиций обосновать терапию и наметить дальнейшие перспективные направления в лечении больных.
Клиническое течение миомы матки у молодых женщин
Обследования всех больных начиналось с подробного сбора анамнеза по специальным картам с учетом факторов риска развития заболевания. В процессе обследования применялся комплекс диагностических методик таких как: анамнестические данные, клинико-гинекологическое обследование, гистологическое исследование соскобов эндометрия, аспират из полости матки, кольпоскопия, эхография (УЗИ), эндоскопия (гистероскопия), лапароскопия, иммуногистохимия и морфологическое исследование макропрепаратов, удаленных при миомэктомии. Учитывались биохимические, гемостазиологические и другие лабораторные показатели.
Изучение анамнестических данных включало: уточнение семейной предрасположенности к опухолевым, обменно-эндокринным, гинекологическим заболеваниям, а также особенностей преморбидного фона и клиники заболевания. При оценке преморбидного фона особое внимание уделялось изучению перенесенных в различные периоды жизни заболеваний, жалоб больных, состояние эмоциональной сферы, а также оценке выраженности сопутствующих экстрагенитальных нарушений. Оценивались проведенные оперативные вмешательства по отношению к возрастным периодам жизни. Детально изучалась менструальная функция женщин: возраст менархе, характер менструального цикла в период полового созревания, его изменение с началом половой жизни, после родов и абортов, при смене климатогеографических условий, психоэмоциональном стрессе, после проведения различных лечебно-диагностических мероприятий.
При гинекологическом осмотре обращали внимания на тип и характер оволосения в области наружных половых органов, состояние слизистой влагалища, состояние шейки матки, положение и размеры матки, состояние ее поверхности, наличие изменений в придатках матки.
Гистероскопия применялась для выявления внутриматочной патологии, а также для целенаправленной биопсии при диагностическом выскабливании слизистой тела матки у больных. Состояние полости матки и эндометрия оценивалось при жидкостной гистероскопии с помощью гистероскопа фирмы "Karl Storz" (Германия).
Эндоскопическое исследование органов малого таза проводилось с использованием лапароскопа фирмы "Karl Storz" (Германия) с направлением 180 градусов, диаметр корпуса 11 мм, полезная длина лапароскопа 220 мм, с помощью световолоконной оптики.
Больных к лапароскопии готовили также как и лапаротомии. Операцию проводили в большой операционной с применением общего обезболивания (эндотрахиальный наркоз).
Наложение пневмоперитонеума иглой Вереша, введение трех троакаров в брюшную полость для лапароскопа и хирургических инструментов выполняли традиционно, (наложение пневмоперитонеума в точке Калька слева, введение троакара лапароскопа осуществляется на 3 см ниже пупка, а троакара манипулятора в точке Кальке справа). При осмотре органов малого таза придерживались следующей последовательности: пузырно-маточное пространство, матка, правые придатки, правая подвздошная область (включая аппендикс), маточно-прямокишечное углубление, крестцово-маточные связки, дистальный конец толстой кишки, левая подвздошная область, левые придатки. Диагностическая лапароскопия позволяла уточнить диагноз и условия выполнения операции. Кольпоскопия шейки матки проводилась всем женщинам по стандартной методике с помощью 3% раствора уксусной кислоты и 3% раствора Люголя на аппарате «Olympus» (Япония).
Наиболее простым и доступным и относительно недорогим методом визуализации органов гениталий является УЗИ. Ультразвуковое исследование органов малого таза производили с помощью аппаратов сложного сканирования, работающих по принципу «серой шкалы». Ультразвуковое исследование проводили в первую фазу при сохраненном менструальном цикле трансабдоминальным доступом конвексным датчиком с частотой 3,5 МГц в условиях наполненного мочевого пузыря, и трансвагинальным доступом конвексным датчиком с частотой 6,5 и 7 МГц. при пустом мочевом пузыре. Эхографическое исследование трансвагинальным УЗИ позволяет получать изображение матки и придатков с заметно улучшенным разрешением; этот метод играет важнейшую роль при исследовании тех объемных образований матки и придатков, природа которых остается невыясненной после проведения трансабдоминального УЗИ, поэтому всем пациенткам производилось трансвагинальное ультразвуковое сканирование. При оценке эхограмм определялись размеры матки, наличие миоматозных узлов, эхо-структура миометрия, эндометрия, а также размеры яичников и их структура. Эхографию осуществляли на аппарате «Dornier-AI 5200» фирмы Dimler Bens Aerospeis и "Acuson 128 ХР 10" фирмы Acuson.
Цветовое допплеровское картирование производили в области сосудистых пучков матки с обеих сторон, а также исследовали состояние миометрия и эндометрия. При использовании данного метода исследования патологических образований оценивались наличие, локализация (центральная или периферическая) и количество цветовых сигналов от внутриопухолевых кровеносных сосудов.
Данные ультразвукового исследования и цветового допплеровского картирования
Для определения объема миоматозно-измененной матки, количества миоматозных узлов и их локализации мы использовали эхографические методы исследования. Характерными эхографическими признаками миомы являются увеличение размеров матки (особенно ее толщины), деформация контуров и появление в структуре миометрия гипоэхогенных очагов с достаточно четкими контурами. Данные ультразвукового исследования, касающиеся объема миоматозно измененной матки, локализации, количества и размеров узлов представлены в таблице. Данные таблицы свидетельствуют о том, что женщины первой группы имели в основном небольшие размеры матки: 62,0% пациенток - до 8-недель, и 38% больных - имели миомы размерами свыше 8 недель беременности. С пролиферирующей миомой матки 39,0% пациенток имело размеры матки соответствующие 8-Ю неделям беременности и в 21,9% размеры опухоли превышали 10 и более недель беременности. Результаты анализа таблицы 21-22 свидетельствуют о том, что подавляющее большинство 76,1% пациенток с простой миомой матки имели 1-2 миоматозных узла небольших размеров, в то время как у 70,8% больных с пролиферирующей миомой матки обнаружены множественные миоматозные узлы из них 60,9% больших размеров. ЦДК в диагностике различных форм миомы матки. У больных первой группы с простой миомой матки (n = 21) размеры новообразования соответствовали в большинстве наблюдений 5-7 неделям беременности, миомы до 8 нед и более встречались в 9,5%) случаев, за счет большого количества мелких узлов или крупных единичных образованиях. При эхографии простого типа миомы матки визуализируется гиперэхогенное образование с периферическим уплотнением в виде капсулы и эффектом дистального поглощения звука. Данные эхографические признаки характерны для процессов фиброза и склероза, которые соответствуют миоме матки. При ЦДК регистрировался "бедный" внутриопухолевый кровоток миоматозного узла с единичными цветовыми сигналами по периферии, по ходу огибающих сосудов, при отсутствии центральных, со средним уровнем сосудистого сопротивления. Показатели ИР составили в миометрии, в аркуатных сосудах - 0,66+0,06, в узле - 0,59+0,07. Максимальная систолическая скорость артериального кровотока составила - 25,4 см/сек, максимальная скорость венозного - 9 см/сек. Максимальная скорость артериального кровотока в узлах составила -18,7 см/сек.
Большое количество мелких сосудов как по периферии, так и в центре узла (интенсивная неоваскуляризация) свойственна пролиферирующей миоме матки. Для эхографической картины характерна неоднородная «пятнистая» структура миоматозных узлов. При ЦДК миомы матки с "истинным" ростом регистрировался рассыпной тип кровоснабжения, с низким сосудистым сопративлением, интенсивный, высокоскоростной центральный и периферический кровоток в миометрии и миоматозных узлах по ходу сосудистого пучка матки. Изображение внутриопухолевого кровотока характеризуется множеством сигналов от сосудов по периферии и в центе миоматозного узла, высокой плотностью цветовых сигналов (20-40) от капиллярного русла и хаотичным направлением сосудов. Выраженная яркость цветового сигнала и наличие "мозаичной" формы картирования свидетельствовало о высокой скорости и неоднородности внутриопухолевого кровотока, появлении капилляров и синусоид, артериовенозных анастомозов, лишенных гладкой мускулатуры.
Мозаичная форма картирования свидетельствует о появлении сосудов, утративших свою мышечную оболочку.
Показатель резистентности в миоматозных узлах составил 0,34±0,06, в аркуатных сосудах 0,53±0,09. Максимальная систолическая скорость артериального кровотока 28,9 см/сек, а венозного 12,6 см/сек., Внутриопухолевый кровоток характеризуется высокой скоростью и низкой резистентностью сосудов.
Увеличение ангиогенной активности, диффузно высокая капиллярная плотность, "мозаичная" форма картирования в пролиферирующих миоматозных узлах соответствовали очагам клеточной пролиферации.
Таким образом, при обследовании больных с миомй матки эхографическое исследование должно проводиться с данными ЦДК. С помощью этой дополнительной методике, возможно регистрировать расположение и количество сосудов в миоматозном узле, определять скорость и интенсивность внутриопухолевого кровотока и характеризовать морфологические формы миомы матки. Проведение именно ТВ-УЗИ имеет огромное диагностическое значение в распознавании небольших, особенно субмукозных узлов. Оно показывает, что достоверная визуализация опухоли матки, независимо от способа подведения и УЗ- датчика, требует обязательного соблюдения принципа полипозиционной эхолокации, осуществляемой путем дополнительных введений ТВ- датчика под разными углами, наклонов его и поворотов, индивидуальных для каждой обследуемой женщины.
Морфологические и молекулярно-биологические механизмы в патогенезе развивающейся миомы матки
В настоящее время миома матки является одной из ведущих медико-социальных проблем, она составляет 30% от всей гинекологической патологии. Указанное обстоятельство обусловлено рядом факторов, среди которых необходимо вьщелить возрастание частоты миомы матки, течение болезни, нередко приводящее к угнетению репродуктивной функции и снижению трудоспособности женщины. (17,31, 68).
На протяжении многих десятилетий не угасает интерес к изучению, казалось бы, решенной данной проблеы. Это обусловлено значительной распространенностью миомы матки, высокой частотой оперативных вмешательств на матке (в том числе радикальных), появлением новых данных о роли молекулярно-генетических механизмов в ее развитии.
Изучение нарушений в содержании гонадотропных и стероидных гормонов в периферической крови, а также в маточных и яичниковых сосудах показало весьма разнообразные, а подчас и противоположные результаты. Долгое время этиопатогенез миомы матки связывали с гиперэстрогенией, гипергонадотропной стимуляцией. Известна концепция о локальной гипергормонемии, и, так называемой, стимуляции потреблением.
В последние годы было доказано, что не только эстрогены, но и прогестерон играет важную роль в патобиологии миомы матки. Одними из первых авторов, указывающих на возможность развития миомы матки в рамках двухфазного менструального цикла с полноценной секрецией прогестерона, были отечественные ученые - Вихляева Е.М., Паллади Г.А. (1982). В последующие годы при изучении гормональных рецепторов в миоматозных узлах и неизмененном миометрии, было выявлено, что в миоме содержится большое количество рецепторов прогестерона (РП+), нежели рецепторов эстрогенов (30, 149, 182, 184)
Таким образом, не только эстрогены, в частности эстрадиол (Эг), но в большей степени прогестерон играют ключевую роль в числе ведущих факторов, обуславливающих возникновение, рост и развитие миоматозных узлов. (Вихляева Е.М., Уварова Е.В., 1990г. Козаченко В.П., Ландеховский Ю.Д.1995г. Anderseh J., 1998 VollenhovenB.,1998 Rein M.2000.)
В последние годы внимание исследователей привлечено к другим факторам, которые играют важную роль в пато- и морфогенезе миомы матки. Казалось бы, что значение гормональных изменений у больных с миомой матки изучено досконально. Однако основополагающее значение приобретает прогестероновая гипотеза, в которой прогестерон играет ключевую роль в инициировании каскада молекулярно-генетических нарушений. Именно прогестерон или содружественное действие эстрогенов и прогестерона стимулируют пролиферативный потенциал миоцитов, фибробластов и перицитов, а также транслокацию хромосом.
Казалось бы, что исследование роли гормонов и их рецепторов в патогенезе миомы матки исчерпаны. Доказано наличие самых разнообразных вариантов дисгормональных нарушений, а также отсутствие каких-либо изменений у больных с миомой матки. При этом создается впечатление о том, что изменения гормонального статуса обусловлено различным возрастом больных и сопутствующей патологии яичников, эндометрия, а такк же наличием нейроэндокринных заболеваний.
Однако, новые знания о воздействии гормонов на молекулярно-генетические механизмы развития опухолей и расширение возможностей терапевтического воздействия, вновь привлекли внимание исследователей к изучению патогенеза миомы матки.
Прогестерон и эстрогены совместно стимулируют пролеферативный потенциал клеток лейомиомы путем индуцирования ряда ростовых факторов. Среди них выделяют эпидермальный фактор роста (ЭФР) и его рецепторы, антиген Ki-67, индуцирующий пролиферативную активность клеток лейомиомы, а так же фактор роста фибробластов (ФРФ) и многие другие факторы. Некоторыми авторами выявлено, что в растущих миоматозных узлах повышено содержание антигена Ki-67, действие которого ассоциировано с повышенной пролиферативной активностью.
Несмотря на актуальность и привлекательность выявления роли и генов пролиферации, а также неоангиогенеза и стромообразования в патогенезе миомы матки в начальном этапе ее развития в молодом возрасте, исследований, посвященных этому вопросу в современной литературе очень мало. (Владимирская Е.Б., Масчан А.А., Румянцев А.Г., 1997г. Дементьева М.М., 1999г. Унанян А.Л.2002г.).
Рост миомы изначально может зависеть от повышения экспрессии факторов роста, гормональных нарушений. Дополнительные мутации (болезни, аборты) создают отдельные субклоны клеток и способствуют росту и пролиферативной активности отдельных миоматозных узлов.
Таким образом, высокая частота заболевания миомой матки, преимущественно хирургические методы лечения (удаление матки), детальное выявление общих и локальных гормональных изменений, происходящих у больных с миомой матки и разноречивые данные, диктуют необходимость дальнейшего изучения этой проблемы в молодом возрасте, на начальных этапах развития и с других нетрадиционных позиций.
Известно, что наличие миомы матки в молодом возрасте сопровождается целым комплексом разнообразных расстройств (нарушение менструальной функции, патологические маточные кровотечения, дисфункция тазовых органов, болевой синдром). Однако их характер и выраженность в большей степени зависят от состояния репродуктивной системы, функциональной активности яичников и коррелятивных связей гонадотропных и стероидных гормонов.
