Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы
1.1. Терминология и классификация врожденной патологии 13
1.2. Эпидемиология врожденной патологии. Наследственные синдромы в структуре врожденных аномалий развития. Мониторинг ВПР 16
1.3. Принципы диагностики наследственных синдромов 23
1.4. Современные возможности пренатальной эхографии для фенотипической идентификации синдромов иассоциаций 31
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 50
2.1. Материалы исследования 50
2.2. Методы исследования 54
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований и их обсуждение 60
3.1. Структура и популяционная частота МВПР в Московской области за 2009 - 2011г.г 60
3.2. Пренатальная ультразвуковая диагностика различных видов МВПР в Московской области за 2009 - 2011 г.г 67
3.3. Пренатальная ультразвуковая диагностика генетических синдромов и ассоциаций в Московской области с применением клинико-синдромального подхода (2010 - 2011 г.г.)
3.3.1. Преаналитический этап диагностики 74
3.3.2. Аналитический этап диагностики 76
3.3.3. Заключительный этап диагностики
3.3.3.1. Верификация пренатально диагностированного синдрома 89
3.3.3.2. Окончательное медико-генетическое консультирование семьи по уточненному диагнозу 101
3.3.4. Меры профилактики наследственной патологии в зависимости от нозологии выявленного синдрома 113
3.4. Диагностический алгоритм пренатальной идентификации генетических синдромов и ассоциаций при клинико-синдромальном подходе 120
ГЛАВА 4. Заключение 127
Выводы 133
Практические рекомендации 134
Список литературы
- Принципы диагностики наследственных синдромов
- Современные возможности пренатальной эхографии для фенотипической идентификации синдромов иассоциаций
- Пренатальная ультразвуковая диагностика различных видов МВПР в Московской области за 2009 - 2011 г.г
- Верификация пренатально диагностированного синдрома
Введение к работе
Актуальность проблемы
В государственной политике здравоохранения приоритетное место занимает проблема охраны здоровья матери и ребенка. В структуре причин детской и младенческой смертности ведущее место занимают врожденные дефекты (Лазюк Г.И., 1991; Бочков Н.П., 2001; Жученко Л.А., 2009).
В структуре ВПР множественные пороки развития различной этиологии встречаются в 20% случаев с установленной частотой 1:250 новорожденных (Winter R. et al., 1980). Множественные пороки развития – сложная проблема для установления причинно-следственных связей в силу их огромной этиопатогенетической гетерогенности, что зачастую делает невозможным как определение повторного генетического риска в семье, имеющей случай рождения больного ребенка, так и формирование правильной акушерской тактики.
В 60% всех случаев МВПР встречаются хромосомные синдромы, достаточно широко изученные и хорошо диагностируемые, МВПР нехромосомного генеза встречаются в 40% случаев. Часть из них представлена моногенными болезнями – синдромами, связанными с мутациями в одном или обоих аллельных генах гомологичных хромосом, получаемых от обоих родителей. Показатель отягощенности моногенными заболеваниями по обобщенным данным колеблется в пределах 2,2–3,5 на 1000 населения (Лазюк Г.И., 1983). Данные обстоятельства послужили основанием выделения синдромологии в отдельный и особый раздел медицины со своей терминологией и методологией ( ).
При аутосомно-доминантном типе наследования заболевание возникает либо в результате спорадической мутации, либо при передаче мутантного гена от одного из родителей, страдающего данным заболеванием, своим детям. Патологический ген передается 50% потомства субъекта с доминантно наследуемым синдромом. Аутосомно-рецессивный тип наследования, как правило, характеризуется тем, что оба родителя являются носителями патологического гена, несмотря на то, что болезнь у них не проявляется и соматически они здоровы. Риск для дальнейшего потомства супругов-носителей составляет 25%. Численно по распространению в популяции доминантно и рецессивно наследуемые синдромы почти равны.
Пренатальная диагностика нехромосомных синдромов МВПР – актуальная проблема современной пренатальной медицины, так как пренатальный диагноз синдрома кардинальным образом влияет как на определение адекватной пренатальной акушерской тактики при данной беременности, так и на формирование репродуктивного поведения семьи в дальнейшем, поскольку именно тип наследования синдрома, обусловленный его этиологией, будет основным фактором, определяющим методы профилактики наследственной патологии в семье.
Отсутствие организационных и методологических алгоритмов пренатальной диагностики генетических синдромов нехромосомного генеза при их огромной клинической и социальной значимости, обусловленной тяжестью проявлений на уровне фенотипа больного и высоким риском повтора патологии в семье, диктует необходимость их пренатальной верификации для выбора адекватной акушерской тактики и специфических мер профилактики, определенных достоверным прогнозом.
Цель исследования: повышение достоверности репродуктивного прогноза путем разработки и внедрения диагностического алгоритма пренатальной идентификации нехромосомных синдромов в комплексе ультразвуковых признаков нарушений развития плода.
Задачи исследования:
1. Изучить структуру МВПР у новорожденных и плодов Московской области за 2009 – 2011 гг. по данным регионального регистра ВПР.
2. Определить популяционные частоты различных групп МВПР за 2009 – 2011г.г.
3. Провести сравнительный анализ структуры нехромосомных генетических синдромов и ассоциаций, выявленных пренатально в различные сроки беременности за 2009 – 2011 г.г.
4. Разработать и внедрить в работу МГО МОНИИАГ клинико-синдромальный подход к постановке пренатального диагноза нехромосомных генетических синдромов и ассоциаций.
5. Оценить информативность ультразвукового метода при клинико-синдромальном подходе для диагностики нехромосомных синдромов и адекватной оценки репродуктивного прогноза.
Положения, выносимые на защиту:
1. Высокая популяционная частота МВПР у детей и плодов по данным эпидемиологического регистра Московской области (частота МВПР различной этиологии 1:206, среди них частота МВПР хромосомной этиологии 1:369, нехромосомной этиологии 1: 468), их клиническая значимость, как для здоровья ребенка, так и для ретроспективного репродуктивного прогноза в семье, определяет необходимость этиологической верификации комплексов МВПР.
2. Клинико-синдромальный подход к пренатальной диагностике МВПР позволяет диагностировать нехромосомные синдромы и ассоциации, что формирует оптимальную пренатальную и постнатальную тактику с учетом известного клинического прогноза и степени повторного генетического риска, в зависимости от типа наследования выявленного заболевания.
3. Ультразвуковой метод исследования является основным, информативным, высокоразрешающим методом пренатальной диагностики нехромосомных синдромов и ассоциаций при применении клинико-синдромального подхода в случае диагностирования МВПР нехромосомной этиологии у плода, а архив ультразвуковых изображений является основой для ретроспективной верификации диагноза.
Научная новизна
Впервые определена структура МВПР и получены популяционные и базовые частоты различных групп множественных пороков развития, регистрируемых у плодов и новорожденных в крупном регионе Российской Федерации.
Впервые разработан принципиально новый диагностический алгоритм пренатальной идентификации нехромосомных наследственных синдромов и ассоциаций для врачей ультразвуковой диагностики, что необходимо для определения дальнейшей клинической тактики ведения беременности и формирования репродуктивного прогноза семьи.
Впервые использована диагностическая поисковая система OMIM для пренатальной диагностики нехромосомных синдромов на популяционном уровне.
Практическая значимость
Разработан и внедрен алгоритм клинико-синдромального подхода в пренатальную ультразвуковую диагностику, что позволило оптимизировать работу врачей ультразвуковой диагностики при выявлении нехромосомных МВПР.
Пренатальная ультразвуковая диагностика генетических синдромов в группе недифференцированных МВПР позволила правильно сформировать акушерскую тактику, обоснованную достоверным генетическим прогнозом при данной беременности.
Адекватная оценка повторного риска рождения больного ребенка, обусловленная этиологией синдрома, обеспечила повышение уровня достоверности медико-генетического консультирования и дала возможность формирования оптимальной тактики репродуктивного поведения семьи в дальнейшем для рождения здорового ребенка.
Личное участие автора в проведенном исследовании
Все использованные в работе данные получены при непосредственном участии автора, как на этапе постановки цели и задач, разработки методологических подходов и их выполнения, так и при сборе первичных данных, проведении исследований, обработке, анализе и обобщении полученных результатов для написания и оформления рукописи настоящего диссертационного исследования.
Внедрение результатов работы в практику
Разработанный диагностический алгоритм пренатальной идентификации нехромосомных наследственных синдромов и ассоциаций в рамках клинико-синдромального подхода к диагностике МВПР внедрен в деятельность медико-генетического отделения МОНИИАГ.
Апробация работы
Основные положения и результаты настоящей работы доложены и обсуждены на международных и Российских научных и практических форумах: 10-th World Congress in Fetal Medicine, Malta 2011; 11-th World Congress in Fetal Medicine, Kos 2012; на 6 Съезде Российской ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине, Москва 2011; на научно-практической конференции «Современные высокоразрешающие технологии в медицинской генетике: технологии массового обследования», Москва 2012. Материалы диссертационной работы использованы автором в докладах на региональных целевых научно-практических конференциях: в Краснодаре (2010, 2011), в Самаре (2011), в Саратове (2011), в Уфе (2011), в Челябинске (2012), в Минске (2012), в Казани (2013), в Воронеже (2013).
Диссертационная работа апробирована и рекомендована к защите в ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» 9 апреля 2013 года.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 42 печатные работы – статьи в отечественной (21 публикация) и зарубежной печати (21 публикация), из них 3 статьи в журналах, рекомендуемых ВАК РФ.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста и включает введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований с обсуждением, заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы.
Работа иллюстрирована 43 рисунками и 16 таблицами. Библиография включает 139 литературных источников, из них 55 отечественной и 84 источника зарубежной литературы.
Принципы диагностики наследственных синдромов
Генетическая эпидемиология дает основные представления о генетическом грузе популяций и разнообразии форм наследственной патологии. Груз наследственных болезней является частью общего генетического груза популяций человека. Моногенная наследственная патология характеризуется большим разнообразием нозологических форм, а синдромология с 50-х годов XX столетия переживает период интенсивного накопления фактов, то есть описания новых синдромов.
К настоящему времени, согласно международной классификации В. МакКыосика [100, 138], выделено 21253 описаний различных фенотипов и изменений генов, из которых 19958 характеризуется аутосомным типом наследования (доминантный или рецессивный), а 1230 описанных фенотипов характеризуется типом наследования, сцепленным с полом (X, У-сцепленный тип наследования). Из такого разнообразия описаний примерно 6000 относятся к синдромам. На рисунке №1 представлена главная статистическая страница ежедневно обновляемого международного классификатора OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man), где представлены все известные на сегодняшний день фенотипы и генотипы менделирующих (наследуемых) болезней человека. Эта база была создана в начале 1960-х годов В. МакКыосиком. За период между 1966 и 1998 годами было опубликовано 12 книжных изданий классификатора. Онлайн версия OMIM (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim) была создана в 1985 году, став доступной для всех пользователей Интернета с 1987 года (рис.1).
Оценка груза наследственных болезней в популяции является одним из этапов генетико-эпидемиологических исследований, проводимых в разное время в разных странах большим числом исследователей. К настоящему времени существует три основных метода получения количественной оценки груза моногенных наследственных болезней: 1. Составление генетических регистров [127, 130]. 2. Изучение отдельных болезней или групп заболеваний [103, 118]. 3. Обзорный метод, представляющий наиболее полное одноразовое обследование популяций с целью выявления достаточно широкого спектра наследственных болезней.
Преимущества последнего метода заключаются в том, что наряду с решением ряда практических задач, таких как установление величины груза наследственной патологии и его качественной характеристики, помощь больным с наследственными заболеваниями, он дает возможность подойти к проблеме мониторинга, изучению мутационного процесса в популяциях человека, а также к проблемам адаптации через генетическое разнообразие, поддерживаемое в популяциях [14, 16,23]. Одной из форм накопления и систематизации данных о распространении большого числа наследственных болезней (НБ), встречающихся в популяции, является составление регистров НБ. При создании регистров обычно предусматривается список фиксируемой патологии, основывающийся на нозологической классификации заболеваний и врожденных пороков.
Первыми работами, посвященными изучению груза наследственных и врожденных заболеваний среди новорожденных, были регистры, созданные в Северной Ирландии [127]. Использовался обзорный метод получения данных: одномоментно от всех практикующих врачей были получены сведения о больных с предположительной наследственной патологией в популяции Северной Ирландии. В данном случае рассматривалась распространенность, а не частота наследственных болезней. Тем не менее, значения распространенности аутосомно-доминантной и аутосомно-рецессивной патологии по Стивенсону были достаточно высокими. В то же время анализ этой работы показал ряд недостатков: были пропущены наиболее частые наследственные заболевания, встречающиеся у взрослого населения, а также занижены частоты некоторых АР заболеваний при завышенном уровне отягощешюсти АД патологией. Кроме того, значительная часть той патологии, которую Стивенсон относил к АД заболеваниям, такими в настоящее время не считаются, а многие состояния, включенные в перечень для регистрации, лишь условно можно считать патологическими.
Следующее большое исследование по созданию регистра НБ было начато в Британской Колумбии (Канада) [130]. Данный Регистр функционирует так, что в него стекаются все данные о больных с диагностированной наследственной патологией из клиник, от частнопрактикующих врачей, учреждений социального обеспечения и т.д. (всего используется 60 источников регистрации), а также статистические данные о численности населения, его рождаемости, смертности, движении населения. В результате объединения всех этих данных появляется возможность оценить как частоту отдельных НБ, так и групп заболеваний, а также всех НБ в целом. Регистр включает в себя данные об отягощеипости населения АД, АР, Х-сцепленными заболеваниями, а также данные о врожденных пороках развития, хромосомных заболеваниях и заболеваниях неизвестной этиологии, что имеет прогностическое значение для планирования мероприятий по улучшению генетического здоровья популяции.
В настоящее время успешно работают с регистрами в Великобритании, США, Франции, Швеции и во многих других странах. В зависимости от целевого направления различают несколько типов регистров: клинические регистры (основной задачей является оказание лечебной помощи больным, контроль за эффективностью лечения, быстрое внедрение новых методов лечения или пренаталыюй диагностики); цитогенетические регистры (фиксируют хромосомную патологию и повышают качество диагностики); эпидемиологические регистры (посвящены оценке груза менделирующих НБ параллельно с выявлением генетической структуры популяции); катамнестические регистры (способствуют оценке эффективности медико-генетического консультирования и пренатальной диагностики); профилактические регистры (на основе активного подхода к генетическому консультированию позволяют снизить частоту наследственной патологии в популяции).
О различии методологических подходов отечественных и зарубежных исследователей к оценке груза менделирующей наследственной патологии отчетливо свидетельствуют полученные результаты, представленные на рисунке 2, где показаны оценки частоты менделирующих НБ в популяциях человека, полученные разными авторами или коллективами авторов. В большинстве случаев эти оценки
Современные возможности пренатальной эхографии для фенотипической идентификации синдромов иассоциаций
Случаи рождения детей или элиминации плодов с МВПР в родовспомогательных учреждениях региона у женщин Московской области за 3 года (2009 - 2011г.г.) регистрировались: 1) по поступившим извещениям о новорожденных с ВПР, среди которых МВПР зарегистрированы в 516 случаях (п=516); 2) по данным журнала учета пренатально выявленных ВПР в МГО МОНИИАГ: всего пренатально в различные сроки беременности было выявлено 563 случая МВПР (п=563), среди которых 469 случаев закончились прерыванием беременности по медицинским показаниям, а 94 случая МВПР закончились родами.
При обращении в МГО МОНИИАГ всем пациенткам с пренатально выявленной патологией плода оформлялись амбулаторные карты. Проведен анализ 563 амбулаторных карт беременных с пренатально диагностированными МВПР у плода, где были собраны сведения об анамнезе, катамнезе об исходах предыдущих беременностей и родов. В амбулаторных картах были отображены все данные о течении данной Проведен анализ протоколов ультразвукового исследования всех плодов с пренатально выявленными МВПР (п=563). Протокол пренатального эхографического исследования в I триместре беременности включал в себя оценку анатомии плода, фетометрических параметров -измерение копчико-теменного размера плода, измерение величины воротникового пространства, носовых костей у плода, проводилась оценка кровотока в венозном протоке и на трикуспидальном клапане. При проведении ультразвукового исследования во II и III триместрах беременности производилась простая и расширенная фетометрия с измерением бипариетального, фронтоокципитального диаметра и окружности головы плода, диаметра грудной клетки, брюшной полости, размеров длинных трубчатых костей, поперечного размера мозжечка. Производилась детальная оценка доступных визуализации анатомических структур плода. Во всех случаях оценивалась локализация и особенности строения плаценты, количество сосудов в пуповине, а также количество околоплодных вод. В ряде случаев дополнительно использовалась допплерометрия, а также трансвагинальная эхография. Итогом каждого эхографического исследования являлся протокол, утвержденный Министерством здравоохранения Московской области, а также архив цифровых изображений: снимков и видеоклипов исследования плода, отражающих патологические изменения плода и парафетальных структур.
Анализировались протоколы лабораторного генетического исследования, содержащие информацию о цитогенетическом исследовании (кариотипе) плодов и новорожденных и молекулярно-генетическом исследовании ДНК (КФ-ПЦР на 13, 18, 21, X, У хромосомы). Из 563 пренатально выявленных МВПР в 256 случаях была выявлена хромосомная аномалия, в 307 случаях комплексы МВПР имели нехромосомную этиологию.
После применения клинико-синдромального подхода из 307 случаев нехромосомных МВПР у 146 установлен диагноз известных генетических После применения клинико-синдромального подхода из 307 случаев нехромосомных МВПР у 146 установлен диагноз известных генетических синдромов и ассоциаций, а 161 случай МВПР был представлен неклассифицированными комплексами. На все случаи генетических синдромов и ассоциаций, выявленных пренатально, была разработана анкета (п=146).
В анкету были включены данные по верификации диагноза. Из 146 случаев нехромосомных синдромов и ассоциаций при МВПР, выявленных пренатально за 2009 - 2011 годы, прерыванием беременности по медицинским показаниям закончилось 112 случаев, рождением детей - 34 случая синдромов МВПР, из которых 15 детей было мертворожденными или умерло в раннем неонатальном периоде. При прерывании беременности по медико-генетическим показаниям во 2 триместре беременности или при гибели новорожденного с пренатально диагностированным нехромосомным МВПР проводилось патологоанатомическое исследование с заполнением стандартного патологоанатомического протокола (п=67). Плодам патологоанатомическое исследование проводилось в 52 случаях (п=52), мертворожденным и умершим в раннем неонатальном периоде патологоанатомическое исследование проводилось в 15 случаях (п=15). В 47 случаях диагностики нехромосомных синдромов беременность была прервана по медицинским (генетическим) показаниям в 1 триместре беременности (п=47), при котором патологоанатомическое исследование в рамках практического здравоохранения не проводится, а методом верификации в этом случае были архивированные УЗ-сшімкії и видео клипы.
В некоторых случаях прерывания беременности изучение фенотипа плода проводилось при изучении фотографии абортусов (п=13). Дополнительно проводился анализ рентгенограмм новорожденных и абортусов (п=5). Рождением детей (живо- или мертворожденных) с синдромами МВПР закончилось 34 случая пренатально диагностированных нехромосомных синдрома. Всем живорожденным (п=19) проводилось послеродовое консультирование неонатологом, врачом-генетиком с оформлением протокола подробного описання карты фенотипа новорожденного и/или его фотографированием.
Во всех случаях пренатальной диагностики МВПР, входящих в данное исследование, проводилась сравнительная оценка данных пренатальной ультразвуковой диагностики при помощи архивированных снимков и видеоклипов с данными постнатальной верификации.
Данные 2009 года были включены в настоящее исследование как группа сравнения стандартного (старого) и клинико-синдромалыюго (нового) подхода к пренатальной ультразвуковой диагностике нехромосомных синдромов, разработанного и внедренного в работу МГО МОНИИАГ с 2010 года.
Пренатальная ультразвуковая диагностика различных видов МВПР в Московской области за 2009 - 2011 г.г
Как видно из представленного рисунка, сроки выявления патологии существенно менялись в зависимости от этиологии нехромосомного синдрома. Так, в 1 триместре диагностировано лишь 7% синдромов с АД типом наследования, однако, диагностика синдромов с АР типом наследования до 14 недели беременности была возможной в 29% случаев, при выявлении спорадических синдромов и ассоциаций диагноз в 1 триместре был выставлен в 50% случаев. Это связано с тем, что в изучаемой группе спорадических синдромов и ассоциаций, весомую долю составляли ассоциации с грубыми, хорошо эхо-визуализируемыми в ранние сроки беременности пороками: например, экстрофия клоаки и омфалоцеле с расщелиной позвоночника при OEIS-ассоциации, полупозвонки и аномалии кишечника, почек и конечностей при VATER(AL) - ассоциации, редукционные синдромы конечностей и пороки развития головного мозга и лица при синдроме амниотических тяжей, эктопия сердца с омфалоцеле и дефектом грудины при пентаде Кантрелла.
Завершением преаналитического и аналитического этапов пренатальнои диагностики синдромов МВПР являлось медико-генетическое консультирование семьи по итогам пренатальнои диагностики комплекса МВПР и установленного диагноза для выработки оптимальной тактики ведения и решения вопроса о целесообразности пролонгирования данной беременности плодом с МВПР.
Пренатальная диагностика нехромосомного синдрома на данном этапе определяет клинический прогноз при данной беременности в зависимости от тяжести и возможного лечения найденной патологии.
Своевременная точная диагностика нозологической формы синдрома имеет чрезвычайно важную медицинскую и социальную значимость, так как не всегда анатомические дефекты сопряжены с серьезным нарушением жизнедеятельности и с умственной отсталостью, и, наоборот, при синдромах с малыми анатомическими нарушениями ведущим симптомом может являться нарушенный интеллект и данные обстоятельства должны быть хорошо известны специалисту пренатальнои ультразвуковой диагностики и генетику, проводящему пренатальное медико-генетическое консультирование.
Заключительный этап диагностики при клиннко-синдромалыюм подходе к выявлению синдромов и ассоциаций нехромосомного геиеза Заключительный этап диагностики (постнатальный) включает в себя постнатальную верификацию пренатально диагностированного синдрома (после родов или после прерывания беременности) и, как итог, заключительное медико-генетическое консультирование семьи по уточненному диагнозу, целью которого является определение адекватной тактики репродуктивного поведения семьи в дальнейшем, зависящее от нозологии выявленного синдрома.
Верификация пренатально диагностированного синдрома Во всех случаях пренатальной диагностики синдромов МВПР проводилась возможная верификация диагноза. Из 123 случаев пренатально выявленных нехромосомных синдромов и ассоциаций прерыванием беременности в связи с тяжестью выявленной патологии закончилось 89 случаев (72%), родами - 34 случая (28%). Из 34 новорожденных 15 были мертворожденными, либо умерли в раннем неонатальном периоде, всем из них было проведено стандартное патологоанатомическое исследование (п=15). В случаях прерывания беременности по медико-генетическим показаниям во 2 триместре беременности верификация проводилась при помощи стандартного патологоанатомического исследования (п=38) с описанием фенотипа и фотографированием его, либо в случае маловесности плода изучение плодового фенотипа проводилось при помощи фотографирования абортуса (п=13). В случаях прерывания беременности по медико-генетическим показаниям в 1 триместре беременности, когда патологоанатомическое исследование в рамках практического здравоохранения в Российской Федерации не проводится, верификация проводилась по ультразвуковым архивированным снимкам и видеоклипам (п=38). Всем живым новорожденным с синдромами МВПР проводилось послеродовое консультирование неонатологом, врачом-генетиком с подробным описанием фенотипа новорожденного и фотографированием его (п=19).
После получения данных постнатальной верификации диагноза (патологоанатомическое заключение, рентгенография, лабораторная диагностика, фото новорожденного с возможной синдромальной патологией и описание фенотипа врачом-генетиком или неонатологом) во всех случаях проводилась сравнительная оценка данных методов верификации с данными, полученными при пренатальном ультразвуковом исследовании. Данный анализ был необходим для определения относительной чувствительности и специфичности метода пренатальной ультразвуковой эхографии в верификации диагноза нехромосомного синдрома. Далее в данном материале представлены отдельные примеры проводимого анализа.
Верификация пренатально диагностированного синдрома
Целью настоящего исследования была разработка диагностического алгоритма пренатальной идентификации нехромосомных синдромов в комплексе ультразвуковых признаков нарушений развития плода для определения клинического прогноза и формирования тактики репродуктивного поведения семьи. Для достижения поставленной цели был разработан и с 2010 года внедрен в работу МГО МОНИИАГ алгоритм клинико-синдромальныго подхода к пренатальной идентификации нехромосомных синдромов и ассоциаций.
Организованная региональная система мониторинга и регистра ВПР у детей и плодов Московской области позволила оценить вклад различных по этиологии МВПР в структуру всех ВПР и рассчитать их популяционные частоты. За период, вошедший в исследование, их популяционная частота остается стабильной и в среднем составляет 1: 206 (4,8%о), что соответствует литературным данным [38], причем популяционная частота МВПР хромосомной этиологии составила 1:369 (2,7%о), а МВПР нехромосомной этиологии встречались в среднем с популяционной частотой 1: 468 (2,1 %о).
В структуре всех ВПР у рожденных детей МВПР различной этиологии встречаются в 12,8%, в структуре показаний к прерыванию беременности в связи с выявленной летальной и инвалидизирующей патологией МВПР встречаются больше чем в половине случаев - в 51,8% случаев.
В медико-генетическом отделении МОНИИАГ до 2010 года применялся стандартный подход к пренатальной ультразвуковой диагностике МВПР, заключающийся в описании спектра выявленных пороков, перечислении патологических признаков без аналитического сопоставления найденной патологии с известными НС. С 2010 года пренатальная ультразвуковая диагностика МВПР осуществлялась с применением нового диагностического алгоритма: клинико- синдромального подхода к выявленной при УЗИ патологии.
При сравнительном анализе динамики рожденных детей и выявленных пренатально летальных и инвалидизирующих МВПР в Московской области с 2009 года по 2010 - 2011 годы установлено, что частота рождения детей с МВПР хромосомной этиологии снизилась в 1,4 раза, частота рождений детей с МВПР нехромосомной этиологии снизилась в 2,9 раза, тогда как в 4,7 раза увеличилось количество пренатально выявленных хромосомных синдромов, при увеличении числа выявленных МВПР нехромосомного генеза в 1,45 раза, что продемонстрировано на рисунке 42.
Выраженная положительная динамика пренатального выявления МВПР в МГО МОНИИАГ с 2009 по 2011 годы, связана с новым клиническим подходом к диагностике МВПР различного генеза, заключающегося в том, что во всех случаях пренатально диагностированных МВПР предлагалось проведение кариотипирования плода для подтверждения, либо исключения хромосомной этиологии комплекса МВПР. Увеличение количества диагностированных синдромов нехромосомной этиологии обусловлено внедрением в 2010 году в МГО МОНИИАГ клинико-синдромального подхода к пренатальной диагностике МВПР. МВПР, что абсолютно необходимо для проведения адекватного медико-генетического консультирования семьи в вопросах пренатальной и постнатальной тактики и ретроспективного репродуктивного прогноза для семьи в целом. Диагностика неклассифицированного комплекса МВПР не позволяет оценить этиопатогенетическую природу возникновения аномалии и, как следствие, не позволяет адекватно оценить риск повторения данного заболевания в семье в дальнейшем и сформировать правильную тактику репродуктивного поведения семьи.
С 2009 по 2011 годы в 2,6 раза увеличилось количество диагностированных МВПР как за счет увеличения частоты обнаружения МВПР хромосомной этиологии (в 5 раз), так и за счет увеличения количества диагностируемых МВПР в составе синдромов и ассоциаций (в 3,4 раза). Доля же диагностированных неклассифицированных комплексов, при которых установить тип наследования невозможно, в структуре всех пренатально диагностированных МВПР уменьшилась с 50% в 2009 году до 17% в 2011 году.
При проведении ретроспективного медико-генетического консультирования по установленному диагнозу определяются меры профилактики повторного возникновения генетической патологии при последующих беременностях, обусловленные этиологией наследственного синдрома, определяющей тип его наследования и риск повторения. Из этого следует, что возможность корректного расчета генетического риска зависит от точности поставленного диагноза, что невозможно без применения клинико-синдромального подхода.
Итак, в 2009 году лишь 12% семей имели возможность получить при МГК адекватный генетический прогноз, обусловленный установленной этиологией генетического синдрома, с определенными мерами профилактики, тогда как 88% семей такой возможности не имели. С применением нового клинико-синдромального подхода в 2010 - 2011 годах 53% семей при МГК получили не только уточненный диагноз, но и применением нового клинико-синдромального подхода в 2010 — 2011 годах 53% семей при МГТС получили не только уточненный диагноз, но и достоверный генетический прогноз, когда рекомендуемые меры профилактики при последующих беременностях, были обусловлены типом наследования нехромосомного синдрома (рисунок 43). Таким образом, при применении новой модели диагностики нехромосомных МВПР, заключающейся в клинико-синдромальном подходе, в МГО МОНИИАГ увеличилась эффективность ретроспективного медико-генетического консультирования с 12% в 2009 году до 53% в 2010 — 2011 годах, то есть в 4,4 раза.
Из 231 случая МВПР нехромосомной этиологии, выявленных в 2010 -2011 годах, пренатальный диагноз синдрома или известной ассоциации был выставлен в 123 случаях (53%), при этом каждый установленный нехромосомный синдром имел свой регистрационный номер в OMIM с описанием этиологии и типа наследования. В 108 случаях МВПР (47%) были сочетании не входили ни в один из описанных на сегодняшний день нехромосомных синдромов. Из выявленных 123 нехромосомных синдромов 27 случаев (22%) имели аутосомно-доминантный, 38 (30%) - аутосомно-рецессивный тип наследования, 58 (47%) имели спорадическую природу или входили в состав различных известных ассоциаций.
Сравнительный анализ различных методов постнатальной верификации синдромов с данными, полученными при пренатальном экспертном ультразвуковом исследовании показал, что ультразвуковая эхография в пренатальной синдромологии является не только основным, распространенным и экономичным методом индивидуальной массовой пренатальной диагностики, но и, наряду с этим, высокоинформативным, чувствительным и специфичным, а исходя из этого - верифицирующим методом пренатальной диагностики. В случае пренатальной диагностики патологии в 1 триместре беременности - это единственно возможный диагностический и верифицирующий патологию метод.
Таким образом, в основу пренатальной диагностики нехромосомных синдромов и ассоциаций положен клинико-синдромальный подход, представляющий собой комплексный, методический, этапный процесс, опирающийся на профессионализм специалистов пренатальной диагностики, прежде всего врача УЗД, врача генетика, врача акушера-гинеколога профильных специализированных медико-генетических центров.
Клинико-синдромальный подход к постановке пренатального диагноза позволяет обосновать и сформулировать диагноз уточненного синдрома у будущего ребенка из комплекса неклассифицированных МВПР, что кардинальным образом влияет как на проведение медико-генетического консультирования при данной беременности, так и на определение дальнейшего репродуктивного поведения семьи, так как именно этиологическая форма синдромальной патологии будет основным фактором при планировании последующей беременности в этом браке супругов.
![Комплексная оценка функционального состояния системы мать - плацента - плод у беременных с задержкой внутриутробного развития плода [Электронный ресурс]](/i/i/4483/192709.png "Комплексная оценка функционального состояния системы мать - плацента - плод у беременных с задержкой внутриутробного развития плода [Электронный ресурс] Валид Мухамад Сами Абдуллатиф")