Введение к работе
Актуальность темы. На сегодняшний день гестоз продолжает оставаться сложной медико-социальной проблемой современного акушерства, которая во многом определяет структуру материнской и перинатальной заболеваемости и смертности (Айламазян Э.К., Мозговая Е.В., 2008; Вихляева Е.М., 2009; Алиева Д.Н., 2011; Cudihy D., Lee R.V., 2009; Brichant G. et al, 2010; Deruelle P. et al, 2010; Diemunsch P. et al., 2010; Pierre F., 2010). Результаты лечения этого грозного осложнения беременности вызывают неудовлетворенность врачей практического здравоохранения. Это связано с отсутствием единой теории этиологии и патогенеза гестоза (Сидорова И.С., 2006; Нурутдинова Р.А. и др., 2006; Ша-лина Р.И., 2007; Михно И.В., 2010; Тардов М.В., Перевышина О.Р., 2011; Sargent I.L. et al, 2006; Lopez-Jaramillo P. et al, 2008; Tsatsaris V. et al, 2008; Hutchinson E.S. et al., 2009). Указанное, в значительной степени, затрудняет своевременную диагностику, оценку степени тяжести и проведение профилактических мероприятий, являясь основой развития и прогрессирования этого осложнения течения беременности.
Большинство исследователей считают целесообразным использовать доп-плерометрическое исследование кровотока беременной для оценки нарушений кровотока и его количественной характеристики в сосудах матки и внутриутробного состояния плода при беременности. Обоснованием служит то, что ультразвуковое исследование является безвредным, высокоинформативным и его можно многократно применять при беременности. Однако обсуждается и невысокая информативность метода для прогноза развития гестоза, что делает значимыми дальнейшие исследования в этой области (Стрижаков А.Н., 2007; Chanthasenanont A. et al, 2009; Zahumensky J., 2009; Dar P. et al, 2010; Jurisic A. et al, 2010; Meier E. et al, 2010; Morel O. et al, 2010). Вот почему можно констатировать, что гестоз это полиэтиологический процесс, срывающий адаптационные механизмы материнского организма адекватно обеспечивать потребности развивающегося плода.
По мнению академика В.Н.Серова (2002), в основе развития гестоза лежит, в первую очередь, активация иммуновоспалительных процессов и развитие аутоиммунных реакций, механизмы развития гестоза укладываются в синдром
системного воспалительного ответа. При этом установлена роль нарушений ци-токиновой регуляции процессов гестации при гестозе беременных (Сухих Г.Т., Ванько Л.В., 2003; Чистякова Г.Н. и др., 2006; Сотникова Н.Ю. и др., 2008; Во-rekci В. et al, 2007; Sharma A. et al, 2007; Suzuki S., Ouchi N., 2007; Brewster J.A. et al, 2008; Lockwood C.J. et al, 2008; Mazouni С et al, 2008; Lewis D.F. et al, 2009). Однако, взаимосвязь иммунных нарушений, включая дисбаланс в цито-киновой сети, до настоящего времени остается не до конца изученной.
Известна значимость деструктивно-воспалительного процесса в патогенезе гестоза и роль окислительного стресса как важного фактора развития воспалительных и аутоиммунных процессов, в том числе при патологически развивающейся беременности (Меньшикова Е.Б. и др., 2006; Tsukimori К. et al., 2008). В то же время, недостаточно изучена взаимосвязь активности процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и угнетения антиоксидантной защиты с активацией синтеза цитокинов, обладающих провоспалительным потенциалом. При этом поражение эндотелия сосудистого русла и генерализованный арте-риолоспазм при гестозе являются одними из ведущих механизмов, приводящих к системным расстройствам в организме беременных, и имеют различные клинические проявления (Сидорова И.С., Галинова И.Л., 2006; Вихляева Е.М., 2009). В патогенезе гестоза дискутируется значимость высокого уровня экспрессии молекул межклеточной адгезии (VCAM), отражающих степень повреждения эндотелиальных клеток (Сидорова И.С. и др., 2008; Алиева Д.Н., 2011; Перевышина О.Р. 2011; Sankaralingam S. et al, 2006; Bouchlariotou S. et al, 2008; Chavarria M.E. et al., 2008). Вышеизложенное позволило сформулировать цель и задачи настоящего исследования.
Цель исследования. Изучить клинико-патогенетические особенности различных степеней тяжести гестоза в III триместре беременности для формирования дополнительных диагностических и прогностических критериев.
Задачи исследования
Изучить современные особенности клинических проявлений гестоза средней и тяжелой степени течения патологического процесса у женщин в III триместре беременности.
Провести допплерометрическое исследование кривых скоростей крово-
тока в артерии пуповины, средней мозговой артерии у плода и маточных артериях у женщин в III триместре при физиологической беременности и гестозе средней и тяжелой степени течения патологического процесса.
Изучить содержание ИЛ-ір, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, гранулоцитар-ного фактора роста (G-GSF), аутоантител к антигенам нативной ДНК, растворимых молекул адгезии сосудистого эндотелия 1 типа (sVCAM-І), трансформирующего фактора роста -Р2 (TGF-P2), МДА, а-токоферола, SH-групп, лактоферрина и ЦИК в сыворотке крови у беременных из обследуемых групп.
Провести корреляционный анализ значений изучаемых показателей у женщин в III триместре при физиологической беременности и гестозе средней и тяжелой степени течения патологического процесса.
Научная новизна. В ходе проведенных обследований было выявлено, что в современных условиях наиболее характерными клиническими проявлениями гестоза средней и тяжелой степени течения патологического процесса в III триместре беременности является его малосимптомность и высокая частота встречаемости экстрагенитальных заболеваний у женщин.
При допплерометрической оценке плодово-плацентарного кровотока впервые было показано, что гестоз средней степени тяжести в III триместре беременности сопровождается изменениями КСК (достоверное снижение SD, PI, IR) в средней мозговой артерии. Это свидетельствуют о нарушении кровообращения и развитии гипоксии при гестозе, что является негативным фактором, влияющим на течение и исход беременности.
Впервые показано, что патогенетической особенностью гестоза в III триместре беременности является синергичный путь развития иммуновоспалительно-го процесса и эндотелиальной дисфункции, что проявляется активацией ПОЛ и снижением антиоксидантного потенциала, происходящих на фоне повышенного уровня соединений с провоспалительной активностью и усиленной экспрессии молекул межклеточной адгезии в организме. При гестозе средней степени тяжести отмечается достоверно высокое содержание МДА, ИЛ-ір, ИЛ-6, ИЛ-8, лактоферрина, TGF-P2, sVCAM-І, ААТ к АГ нДНК, ЦИК и низкий уровень ИЛ-4, а-токоферола и SH-групп в крови относительно результатов при физиологической беременности. Для тяжелой степени гестоза характерно достовер-
ное повышение уровней МДА, ИЛ-ір, ИЛ-8, лактоферрина, ЦИК, ААТ к АГ нДНК, и sVCAM-1 на фоне снижения ИЛ-10, TGF-P2, а-токоферола и SH-групп в крови относительно параметров при гестозе средней степени тяжести.
Наличие прямых достоверных коррелятивных связей (ИЛ-8 и МДА, ААТ к АГ нДНК и МДА, ИЛ-8 и sVCAM-1, sVCAM-1 и МДА) при средней и тяжелой степени течения гестоза подтверждает тесный характер взаимоотношений им-муновоспалительного процесса, окислительного стресса и эндотелиальной дисфункции и их роль в патогенезе этого грозного осложнения III триместра беременности.
Практическая значимость. Полученные в работе данные расширяют современные представления о роли и взаимосвязи в механизмах развития гестоза активности воспалительного процесса, окислительного стресса, дисбаланса содержания молекул межклеточных взаимоотношений - цитокинов, развитием эндотелиальной дисфункции, нарастающих к тяжелой форме гестоза и являющихся патогенетической основой осложненного течения III триместра беременности.
Установлено, что использование допплерометрической оценки КОС по величине SD, PI и IR как диагностического критерия выявления нарушений плодово-плацентарного кровотока при гестозе в III триместре беременности наиболее показано при средней степени тяжести патологического процесса.
Показано, что снижение концентраций TGF-P2 и ИЛ-10 при тяжелой форме гестоза в III триместре беременности, относительно их, не отличающихся от нормы, концентраций при гестозе средней степени тяжести, является дополнительным диагностическим критерием для прогноза и оценки степени тяжести патологического процесса.
Положения, выносимые на защиту
Клинико-диагностической особенностью современного течения гестоза различной степени тяжести у женщин в III триместре беременности является малосимптомность клинических проявлений и высокая степень отягощенности экстрагенитальными заболеваниями.
Изучение состояния плодово-плацентарного кровотока у беременных с гестозом методом допплерометрии свидетельствует о том, что при среднетяже-
лом течении гестоза в III триместре беременности имеют место значительные изменения количественных показателей кривых скоростей кровотока (по величине SD, РІ и IR), отражающих нарушение гемодинамики.
3. В механизмах развития гестоза в III триместре беременности значимую роль играет рост активности иммуновоспалительного процесса, дисбаланса медиаторов межклеточных взаимоотношений - цитокинов, и эндотелиальной дисфункции в их взаимосвязи, увеличивающийся при более тяжелой форме гестоза.
Апробация материалов диссертации. Основные положения диссертации доложены на региональном научном форуме «Мать и Дитя» (Казань, 2007), на I Сибирском съезде акушеров-гинекологов, дерматовенерологов и урологов (Новосибирск,2007), на научно-практической конференции, посвященной 70-летию кафедры акушерства и гинекологии НГМУ (Новосибирск, 2008), на IV Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 2009), на II Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Вопросы патогенеза типовых патологических процессов» (Новосибирск, 2010), на XV Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Дубай, 2010).
Внедрение результатов исследования. Теоретические и практические положения, разработанные в диссертационном исследовании, внедрены в научно-педагогическую деятельность кафедр акушерства и гинекологии (по теме «Гестоз»), патологической физиологии и клинической патофизиологии (по теме «Воспаление») Новосибирского государственного медицинского университета, в научную деятельность лаборатории иммунологии репродукции Научного центра клинической и экспериментальной медицины СО РАМН (г. Новосибирск) и в практическую деятельность Новосибирского городского перинатального центра.
Публикации. Всего по теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе 6 - в рецензируемых научных журналах, рекомендуемых для публикаций основных результатов исследований.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 159 страни-
